Адцетрис®(Adcetris®)

POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

50 MG

VÍA INTRAVENOSA

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности4 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2025.Фармакологическая группаПротивоопухолевые средства — моноклональные антителаХарактеристикаБрентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат тропного к CD30 антитела с ЛС (Antibody-Drug Conjugate, ADC), состоящий из трех компонентов: 1) специфичного к антигену CD30 человека химерного IgG1антитела cAC10, 2) монометилауристатина E (Monomethyl Auristatin E, MMAE) — ЛС, разрушающего микротрубочки, и 3) расщепляемого протеазой линкера, который ковалентно присоединяетMMAEк cAC10.К каждой молекуле антитела присоединено примерно 4 молекулыMMAE.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Брентуксимаб ведотин получают путем химической конъюгации антитела с низкомолекулярными/синтетическими соединениями. Антитела вырабатываются в клетках млекопитающих (клетках яичников китайского хомячка), а низкомолекулярные соединения производятся путем химического синтеза.Молекулярная масса брентуксимаба ведотина: ≈153 кДа.ФармакологияМеханизм действияCD30 является членом семейства рецепторов фактора некроза опухоли и экспрессируется на поверхности клеток системной анапластической крупноклеточной лимфомы и клеток Ходжкина-Рид-Штернберга (Hodgkin Reed-Sternberg, HRS) при классической лимфоме Ходжкина. CD30 вариабельно экспрессируется в других Т-клеточных лимфомах. Экспрессия CD30 на здоровых тканях и клетках ограничена. Данныеin vitroсвидетельствуют о том, что передача сигнала через CD30–CD30L может влиять на выживаемость и пролиферацию клеток.Брентуксимаб ведотин представляет собой конъюгат антитела с ЛС (Antibody-Drug Conjugate, ADC). Антитело представляет собой химерный IgG1, направленный против CD30. Низкомолекулярное соединение, монометилауристатин E(MMAE),является ЛС, разрушающим микротрубочки.MMAEковалентно присоединен к антителу посредством линкера. Согласно результатам доклинических исследований, противоопухолевая активность брентуксимаба ведотина обусловлена связываниемADCс клетками, экспрессирующими CD30, последующим поглощением клеткой комплексаADC–CD30 и высвобождениемMMAEпосле протеолитического расщепления. СвязываниеMMAEс тубулином разрушает сеть микротрубочек внутри клетки, что впоследствии вызывает остановку клеточного цикла и приводит к апоптозу опухолевых клеток. Кроме того, данныеin vitroсвидетельствуют о наличии антителозависимого клеточного фагоцитоза (Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP).ФармакодинамикаЭлектрофизиология сердца. При применении в рекомендуемой дозе 1,8 мг/кг брентуксимаб ведотин не вызывал значимого удлинения интервала QTc (>10 мс).ФармакокинетикаФармакокинетический профиль брентуксимаба ведотина оценивали в условиях монотерапии и комбинированной химиотерапии у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Фармакокинетический профиль брентуксимаба ведотина в условиях комбинированной терапии был сходен с таковым, наблюдаемым в условиях монотерапии. Общее антитело и конъюгат антитела с ЛС(ADC)имели сходные фармакокинетические профили. Ниже приведены данные фармакокинетических профилейADCиMMAE.Конъюгат антитело–ЛС (ADC)ПоказателиCmaxADCнаблюдались ближе к концу инфузии. Показатели экспозиции были приблизительно пропорциональны дозе в диапазоне от 1,2 до 2,7 мг/кг (в 1,5 раза превышающей максимальную рекомендуемую дозу).При дозе 1,8 мг/кг 1 раз/3 нед: равновесное состояние достигалось в течение 21 дня, и наблюдалось минимальное накопление или отсутствие накопленияADC.При дозе 1,2 мг/кг 1 раз/2 нед: равновесное состояние достигалось в течение 56 дней, наблюдалось 1,27-кратное накопление (по показателямAUCна 14-й день).MMAEПоказателиCmaxMMAEнаблюдались примерно через 1–3 дня после окончания инфузии. При дальнейшем введении брентуксимаба ведотина показатели экспозиции снижались и при введении последующих доз составляли приблизительно 50–80% от показателей экспозиции первой дозы.При дозе 1,8 мг/кг 1 раз/3 нед: равновесное состояние достигалось в течение 21 дня.При дозе 1,2 мг/кг 1 раз/2 нед: равновесное состояние достигалось в течение 56 дней.РаспределениеУ человека показательVssв равновесном состоянии составлял приблизительно 6–10 л дляADC.In vitroсвязываниеMMAEс белками плазмы крови человека составляло 68–82%. Маловероятно, чтоMMAEвытеснит или будет вытеснен ЛС с высокой степенью связывания с белками плазмы крови.ЭлиминацияПри элиминацииADCнаблюдалось мультиэкспоненциальное снижение сT1/2приблизительно от 4 до 6 дней.При элиминацииMMAEнаблюдалось моноэкспоненциальное снижение сT1/2приблизительно 3–4 дня. ЭлиминацияMMAE, по-видимому, ограничивается скоростью его высвобождения изADC.Метаболизм.Небольшая часть высвобождающегося из брентуксимаба ведотинаMMAEподвергается метаболизму. Данныеin vitroуказывают на то, что метаболизмMMAEпроисходит преимущественно путем окисления при участии изоферментов CYP3A4/5.Выведение.После введения пациентам однократной дозы 1,8 мг/кг брентуксимаба ведотина приблизительно 24% от общего количества введенногоMMAEвыводилось с мочой и калом в течение 1 нед, приблизительно 72% из них выводилось с калом, а бóльшая часть выводилась в неизмененном виде.Особые группы пациентовПол и расовая принадлежность не оказывают значимого влияния на фармакокинетический профиль брентуксимаба ведотина.Дети.Фармакокинетические профили брентуксимаба ведотина иMMAEоценивали в общей сложности у 65 детей: в возрасте от 3 до <6 лет (N=3), от 6 до <12 лет (N=30) и от 12 до <17 лет (N=32). После введения брентуксимаба ведотина в рекомендуемой дозе 1,8 мг/кг 1 раз/3 нед, нормализованные по дозе показатели Cavg(average concentration) брентуксимаба ведотина в равновесном состоянии у пациентов в возрасте от 12 до <17 лет в целом соответствовали таковым у взрослых пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином в дозе 1,2 мг/кг 1 раз/2 нед. Медиана показателейAUCдляADCбыла на 22% ниже у пациентов в возрасте от 6 до <12 лет (медиана (диапазон, кг) массы тела =28,8 кг (16,2; 80,8) и на 37% ниже у пациентов в возрасте от 3 до <6 лет (медиана (диапазон, кг) массы тела =17,0 кг (10,7; 31,1) по сравнению с таковой у пациентов в возрасте от 12 до <17 лет (медиана (диапазон, кг) массы тела =52,7 кг (28,5; 123,9). ПоказателиAUCдляMMAEбыли на 25% ниже у пациентов в возрасте от 6 до <12 лет и на 41% ниже у пациентов в возрасте от 3 до <6 лет по сравнению с таковыми у пациентов в возрасте от 12 до <17 лет. После учета массы тела другие факторы, такие как возраст, пол, расовая принадлежность и показатель альбумина на исходном уровне, не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетические профили ADC иMMAEу детей в возрасте от 3 до <17 лет.Почечная недостаточность.Фармакокинетические профили брентуксимаба ведотина иMMAEоценивали после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина >50–80 мл/мин; n=4), средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин; n=3) и тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин; n=3) степени. ПоказателиAUCдляMMAEбыли приблизительно в 2 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек, и значимо не отличались от таковых у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.Печеночная недостаточность.Фармакокинетические профили брентуксимаба ведотина иMMAEоценивали после введения брентуксимаба ведотина в дозе 1,2 мг/кг у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью; n=1), средней (класс B по классификации Чайлд-Пью; n=5) и тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью; n=1) степени. ПоказателиAUCдляMMAEбыли приблизительно в 2,3 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени.Исследования лекарственного взаимодействияВлияние других ЛС на брентуксимаба ведотин.Одновременное применение брентуксимаба ведотина с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A4, приводило к повышению показателей экспозицииMMAEприблизительно на 34%.Одновременное применение брентуксимаба ведотина с рифампином, сильным индуктором изофермента CYP3A4, приводило к снижению показателей экспозицииMMAEприблизительно на 46%.Влияние брентуксимаба ведотина на другие ЛС.Одновременное применение с брентуксимаба ведотином не оказывало влияния на показатели экспозиции мидазолама, субстрата изофермента CYP3A4.Результаты исследованияin vitroс использованием микросом печени человека показали, чтоMMAEингибирует изоферменты CYP3A4/5, но не ингибирует другие изоформы CYP450.MMAEне индуцирует какие-либо основные ферменты CYP450 в гепатоцитах человека.Результаты исследованияin vitroпоказывают, чтоMMAEявляется субстратом, а не ингибитором эффлюксного транспортераP-gp.ИммуногенностьНаблюдаемая частота образования антител к брентуксимаба ведотину в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности применяемого метода анализа. Различия в методах анализа исключают возможность получения значимых результатов при сравнении частоты образования антител к ЛС в описанных ниже исследованиях с частотой образования антител к ЛС в других исследованиях, включая исследования брентуксимаба ведотина или других ЛС, содержащих брентуксимаба ведотин.Среди взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина и рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой, принимавших участие в исследованиях 1 и 2 (см.Клинические исследования), образование потенциально связанных с проводимым лечением антител к брентуксимаба ведотину наблюдалось у 37% (58/156) пациентов, у которых были проведены анализы на выявление антител к брентуксимаба ведотину. Примерно у 7% пациентов в ходе этих исследований наблюдались постоянно-положительные результаты анализа на антитела (положительный результат анализа более, чем в 2 временных точках), а у 30% — транзиторно-положительные результаты анализа на антитела (положительный результат анализа в 1-й или 2 временных точках). У 2 (1%) пациентов с постоянно-положительными результатами анализа на антитела наблюдались побочные эффекты, соответствующие инфузионным реакциям, которые привели к прекращению терапии. В целом у пациентов с постоянно-положительными результатами анализа на антитела наблюдалась более высокая частота возникновения инфузионных реакций. Частота образования потенциально связанных с проводимым лечением нейтрализующих антител к брентуксимаба ведотину составляла 62% (36/58). Влияние образования антител к брентуксимаба ведотину на его эффективность неизвестно.Среди детей с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина высокого риска, принимавших участие в исследовании 7 (см.Клинические исследования), ни один из 26 пациентов, у которых были проведены анализы на выявление антител к ЛС, не имел положительного результата анализа на антитела к брентуксимаба ведотину.Доклиническая токсикологияКанцерогенность, мутагенность, нарушение фертильностиИсследований для оценки канцерогенного потенциала брентуксимаба ведотина или низкомолекулярного соединенияMMAEне проводилось.MMAEпродемонстрировал положительный результат на генотоксичность по анеуплоидному механизму в микроядерном тесте на клетках костного мозга крыс. Данный эффект согласуется с фармакологическим действиемMMAEкак вещества, разрушающего микротрубочки.MMAEне проявлял признаков мутагенного потенциала в бактериальном тесте на выявление обратных мутаций (тест Эймса) или в анализе прямых мутаций клеток лимфомы мышейL5178Y.Исследований фертильности с применением брентуксимаба ведотина илиMMAEне проводилось. Однако результаты исследований токсичности многократных доз указывают на возможность негативного влияния брентуксимаба ведотина на репродуктивную функцию и фертильности самок и самцов. В ходе 4-недельного исследования токсичности многократных доз на крысах при введении брентуксимаба ведотина в дозах 0,5, 5 или 10 мг/кг 1 раз/нед наблюдались дегенерация семенных канальцев, вакуолизация клеток Сертоли, снижение сперматогенеза и аспермия. Эффекты у животных наблюдались главным образом при дозах брентуксимаба ведотина 5 и 10 мг/кг, которые приблизительно в 3 и 6 раз соответственно превышают рекомендуемую дозу для человека 1,8 мг/кг в пересчете на массу тела.Введении половозрелым животным антител к ЛС, содержащихMMAE, ассоциировалось с негативным воздействием на яичники. В ходе исследования продолжительностью 4 нед на яванских макаках при введении антител 1 раз/нед побочные эффекты включали уменьшение количества или отсутствие вторичных и третичных фолликулов в яичниках. Данные эффекты имели тенденцию к восстановлению через 6 нед после окончания дозирования; каких-либо изменений в примордиальных фолликулах не наблюдалось.Клинические исследованияКлассическая лимфома ХоджкинаРандомизированное клиническое исследование среди пациентов с ранее нелеченой классической лимфомой Ходжкина III или IV стадии (исследование 5 ECHELON-1, NCT01712490). Эффективность применения брентуксимаба ведотина в комбинации с химиотерапией для лечения пациентов с ранее нелеченой классической лимфомой Ходжкина III или IV стадии оценивали в ходе рандомизированного открытого многоцентрового сравнительного (2 группы) исследования. Из общего количества (1334) пациентов 664 пациента были рандомизированы в группу терапии брентуксимаба ведотином в комбинации с режимом химиотерапии, содержащим доксорубицин(A),винбластин(V)и дакарбазин(D)(группа терапии брентуксимаба ведотином +AVD), и 670 пациентов — в группу режима химиотерапии, содержащего доксорубицин(A), блеомицин(B),винбластин(V)и дакарбазин(D)(группа терапииABVD). Пациенты в обеих группах получали терапию в виде в/в инфузии в 1-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в течение 6 циклов. Дозирование в каждой группе лечения проводилось по следующим схемам:– группа терапии брентуксимаба ведотином +AVD:брентуксимаб ведотин в дозе 1,2 мг/кг в течение 30 мин, доксорубицин в дозе 25 мг/м2, винбластин в дозе 6 мг/м2и дакарбазин в дозе 375 мг/м2;– группа терапииABVD: доксорубицин в дозе 25 мг/м2, блеомицин в дозе 10 ЕД/м2, винбластин в дозе 6 мг/м2и дакарбазин в дозе 375 мг/м2.Эффективность устанавливалась на основании скорректированного показателя выживаемости без прогрессирования заболевания в соответствии с данными независимой наблюдательной организации (Independent Review Facility, IRF). Скорректированный показатель выживаемости без прогрессирования заболевания определялся как прогрессирование заболевания, наступление смерти или получение дополнительной противоопухолевой терапии у пациентов, не достигших полного ответа после завершения 1-й линии терапии.Пациенты имели III (36%) или IV (64%) стадию заболевания, а 62% пациентов имели экстранодальную форму заболевания на момент постановки диагноза. Большинство (58%) пациентов были мужского пола; 84% пациентов были европеоидами. Медиана возраста пациентов составляла 36 лет (диапазон: от 18 до 83 лет); 186 (14%) пациентов были в возрасте 60 лет и старше.Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 1.Таблица 1Результаты по эффективности у пациентов с ранее нелеченой классической лимфомой Ходжкина III или IV стадии (исследование 5ECHELON-1)Скорректированный показатель выживаемости без прогрессирования заболевания на основании оценкиIRF*Брентуксимаб ведотин +AVD,N=664ABVD,N=670Количество событий, %117 (18%)146 (22%)Медиана, мес (95% ДИ)Не поддается оценкеНе поддается оценкеОтношение рисков (95% ДИ)10,77 (0,60; 0,98)Значение p20,035Причины, которые определяли скорректированный показатель выживаемости без прогрессирования заболеванияПрогрессирование заболевания90 (14)102 (15)Наступление смерти по любой причине18 (3)22 (3)Получение дополнительной противоопухолевой терапии у пациентов, не достигших полного ответа после завершения 1-й линии терапии9 (1)22 (3)*На момент проведения анализа медиана периода последующего наблюдения в обеих группах лечения составляла 24,6 мес.1Отношение рисков (брентуксимаб ведотин +AVD/ABVD) и 95% ДИ основаны на стратифицированной модели регрессии пропорциональных рисков Кокса с факторами стратификации по региону и количеству факторов риска Международного проекта прогностических факторов (International Prognostic Factor Project, IPFP) на исходном уровне, с лечением в качестве поясняющей переменной в модели.2Значение p получено с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия с факторами стратификации Международного проекта прогностических факторов(IPFP)— группе и региону на исходном уровне; альфа (α) =0,05.На момент проведения анализа скорректированных показателей выживаемости без прогрессирования заболевания предварительно проведенный промежуточный анализ показателей общей выживаемости не продемонстрировал значимых различий. Частота достижения полного ответа по даннымIRFв конце рандомизированного периода лечения составляла 73% для группы терапии брентуксимаба ведотином +AVDи 70% — для группы терапииABVD.Второй предварительно заданный промежуточный анализ показал статистически значимое улучшение по показателям общей выживаемости в группе терапии брентуксимаба ведотином +AVD(39 случаев наступления смерти) по сравнению с группой терапииABVD(64 случая наступления смерти). При расчетной медиане периода последующего наблюдения в 6,1 года стратифицированное отношение рисков составляло 0,59 (95% ДИ: 0,396; 0,879, с двусторонним значением p=0,009 (уровень значимости 0,0365). Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп лечения.)Рандомизированное клиническое исследование у пациентов с ранее нелеченой классической лимфомой Ходжкина высокого риска (исследование 7 AHOD1331, NCT02166463). Эффективность применения брентуксимаба ведотина в комбинации с химиотерапией для лечения педиатрических пациентов (в возрасте от 2 до <22 лет) с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина высокого риска оценивали в ходе рандомизированного открытого исследования, контролируемого по действующему веществу. Высокий риск определялся как IIB стадия по классификации Анн-Арбора с основным заболеванием, IIIB, IVA и IVB стадия. Из общего количества (600) рандомизированных пациентов 300 пациентов были рандомизированы в группу терапии брентуксимаба ведотином в комбинации с режимом химиотерапии, содержащим доксорубицин(A), винкристин(V), этопозид(E), преднизон(P)и циклофосфамид(C)(группа терапии брентуксимаба ведотином +AVEPC), и 300 пациентов — в группу режима химиотерапии, содержащего доксорубицин(A),блеомицин(B),винкристин(V), этопозид (E),преднизон(P)и циклофосфамид(C)(группа терапииABVE-PC). Пациенты в каждой группе получили до 5 циклов по следующим схемам дозирования:– группа терапии брентуксимаба ведотином +AVEPC: брентуксимаба ведотин в дозе 1,8 мг/кг в течение 30 минут (в 1-й день), доксорубицин в дозе 25 мг/м2(в 1-й и 2-й день), винкристин в дозе 1,4 мг/м2(в 8-й день), этопозид в дозе 125 мг/м2(в дни с 1-го по 3-й), преднизон в дозе 20 мг/м22 раза/сут (в дни с 1-го по 7-й), циклофосфамид в дозе 600 мг/м2(в 1-й и 2-й день);– группа терапииABVE-PC:доксорубицин в дозе 25 мг/м2(в 1-й и 2-й день), блеомицин в дозе 5 ЕД/м2(в 1-й день) и 10 ЕД/м2(в 8-й день), винкристин в дозе 1,4 мг/м2(в 1-й и 8-й день), этопозид в дозе 125 мг/м2(в 13-й день), преднизон в дозе 20 мг/м22 раза/сут (в дни с 1-го по 7-й), циклофосфамид в дозе 600 мг/м2(в 1-й и 2-й день).Медиана возраста пациентов составляла 15 лет (диапазон: от 3 лет до 21 года); 53% пациентов были мужского пола; 74% пациентов были европеоидами, 11% — негроидами и 3% — монголоидами. 9 пациентов были в возрасте младше 6 лет, 81 пациент — от 6 до <12 лет, 448 пациентов — от 12 до <18 лет и 62 пациента — ≥18 лет. Из 600 включенных в исследование пациентов 20% имели IIB стадию заболевания с основным заболеванием, 19% — IIIB стадию, 29% — IVA стадию и 31% — IVB стадию.Эффективность устанавливалась на основании показателя выживаемости без событий (бессобытийной выживаемости) (Event-Free Survival, EFS), который определялся как период времени с момента рандомизации до начальных проявлений прогрессирования или рецидива заболевания, второго злокачественного новообразования или наступления смерти по любой причине.Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 2.Таблица 2Результаты по эффективности у детей с ранее нелеченой классической лимфомой Ходжкина высокого риска (исследование 7AHOD1331)Выживаемость без событийБрентуксимаб ведотин +AVEPC, N=300ABVE-PC, N=300Количество событий, %23 (8)52 (17)Медина (95% ДИ)Не достигнутоНе достигнутоОтношение рисков1(95% ДИ)0,41 (0,25; 0,67)Значение p2(логарифмический ранговый критерий)0,00021Отношение рисков (брентуксимаб ведотин +AVEPC/ABVE-PC) и 95% ДИ основаны на модели регрессии пропорциональных рисков Кокса, стратифицированной по клиническим характеристикам (IIB стадия с основным заболеванием по сравнению со IIIB стадией  по сравнению со IVA стадией по сравнению со IVB стадией), согласно данным при рандомизации.2Двустороннее значение p по результатам логарифмического рангового критерия, стратифицированного по клиническим характеристикам (стадии заболевания).Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование после консолидации аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с классической лимфомой Ходжкина (исследование 3: AETHERA, NCT01100502). Эффективность применения брентуксимаба ведотина у пациентов с классической лимфомой Ходжкина с высоким риском рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток изучали в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования. 329 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для терапии плацебо или брентуксимаба ведотином в дозе 1,8 мг/кг 1 раз/3 нед в виде в/в инфузий продолжительностью 30 мин в течение 16 циклов, начиная с 30–45-го дня после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Пациенты в группе плацебо с прогрессирующим заболеванием по мнению/решению исследователя могли получать терапию брентуксимаба ведотином в рамках отдельного исследования. Первичной конечной точкой эффективности являлся показатель выживаемости без прогрессирования заболевания, определяемый на основании данныхIRF. Для профилактики инфекций, вызванных вирусом простого герпеса (Herpes simplex virus, HSV) и вирусом ветряной оспы/опоясывающего герпеса (Varicella zoster virus, VZV), и пневмонииPneumocystis jiroveci(Pneumocystis jiroveci pneumonia, PJP) после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, соблюдались стандартные международные рекомендации (см. «Побочные действия»,Данные клинических исследований).Высокий риск рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток определялся в соответствии со статусом заболевания после 1-й линии терапии: рефрактерность, рецидив в течение 12 мес или рецидив через ≥12 мес с экстранодальной формой заболевания. Пациенты должны были достичь полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания на самую последнюю спасательную терапию перед проведением аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.В общей сложности 329 пациентов были включены в исследование и рандомизированы (165 пациентов для терапии брентуксимаба ведотином, 164 пациента — плацебо); 327 пациентов получали лечение в рамках исследования. Демографические характеристики пациентов и исходные характеристики заболевания в целом были сбалансированы между группами лечения. Возраст 329 пациентов варьировал от 18 до 76 лет (медиана: 32 года); большинство (53%) пациентов были мужского пола; 94% пациентов были европеоидами. Медиана количества курсов предшествующей системной терапии, за исключением аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, составляла 2 (диапазон: 2–8 курсов).Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 3. Показатель выживаемости без прогрессирования заболевания рассчитывался от момента рандомизации до даты прогрессирования заболевания или наступления смерти (по любой причине). Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания за период последующего наблюдения с момента рандомизации составляла 22 мес (диапазон: 0–49 мес). Результаты исследования 3(AETHERA)продемонстрировали статистически значимое улучшение по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания на основании данныхIRFи увеличение медианы выживаемости без прогрессирования заболевания в группе терапии брентуксимаба ведотином по сравнению с таковыми в группе плацебо. На момент проведения анализа показателей выживаемости без прогрессирования заболевания промежуточный анализ показателей общей выживаемости не продемонстрировал каких-либо различий.Таблица 3Результаты по эффективности у пациентов с классической лимфомой Ходжкина после консолидирующей терапии после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (исследование 3AETHERA)Выживаемость без прогрессирования заболевания на основании оценкиIRFБрентуксимаб ведотин, N=165Плацебо, N=164Количество событий, %60 (36)75 (46)Медиана, мес (95% ДИ)42,9+ (30,4; 42,9+)24,1 (11,5; NE)Стратифицированное отношение рисков (95% ДИ)0,57 (0,40; 0,81)Стратифицированное значение p (логарифмический ранговый критерий)0,001NE = не поддается оценке.+ Оценки недостоверные (сомнительные).Клиническое исследование у пациентов с рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина (исследование 1, NCT00848926). Эффективность применения брентуксимаба ведотина у пациентов с классической лимфомой Ходжкина, рецидивирующей после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, оценивали в ходе одного открытого несравнительного (с одной группой) многоцентрового исследования. 102 пациента получали терапию брентуксимаба ведотином в дозе 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин по схеме 1 раз/3 нед.IRFпроводила оценку эффективности, которая включала общую частоту ответа (общая частота ответа = полный ответ + частичный ответ) и продолжительность ответа, определяемую по клиническим и радиографическим показателям, включаяКТиПЭТ, на основании определения в пересмотренных критериях ответа на лечение при злокачественной лимфоме (модифицированных) от 2007 г.Возраст 102 пациентов варьировал от 15 до 77 лет (медиана: 31 год); большинство (53%) пациентов были женского пола; 87%пациентов были европеоидами. Медиана количества курсов предшествующей терапии у пациентов, включая аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, составляла 5.Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 4. Продолжительность ответа рассчитывалась от даты первого ответа до даты прогрессирования заболевания или даты прекращения сбора данных.Таблица 4Результаты по эффективности у пациентов с классической лимфомой Ходжкина (исследование 1)ПоказателиN=102% пациентов (95% ДИ)Продолжительность ответа, месМедиана (95% ДИ)ДиапазонПолный ответ32 (23; 42)20,5 (12,0; NE)от 1,4 до 21,9+Частичный ответ40 (32; 49)3,5 (2,2; 4,1)от 1,3 до 18,7Величина общего ответа73 (65; 83)6,7 (4,0; 14,8)от 1,3 до 21,9+NE = не поддается оценке.+ На момент предоставления данных наблюдение продолжалось.Системная анапластическая крупноклеточная лимфома и другие CD30-экспрессирующие периферические Т-клеточные лимфомыРандомизированное клиническое исследование у пациентов с ранее нелеченой системной анапластической крупноклеточной лимфомой или другими CD30-экспрессирующими периферическими Т-клеточными лимфомами (исследование 6 ECHELON-2, NCT01777152). Эффективность применения брентуксимаба ведотина в комбинации с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченными CD30-экспрессирующими периферическими T-клеточными лимфомами оценивали в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого по действующему веществу, исследования с двойной маскировкой. Для участия в исследовании требовалось, чтобы по данным иммуногистохимического исследования уровень экспрессии CD30 составлял ≥10%. Из исследования были исключены пациенты с CD30-положительными первичными Т-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями и лимфомами кожи. Для участия в исследовании требовалось, чтобы активность печеночных трансаминаз была ≤3×ВГН, уровень общего билирубина — ≤1,5×ВГН, а уровень креатинина сыворотки крови — ≤2×ВГН.Из общего количества (452) пациентов 226 пациентов были рандомизированы в группу терапии брентуксимаба ведотином в комбинации с режимом химиотерапии, содержащим циклофосфамид(C),доксорубицин(H)и преднизон(P)(группа терапии брентуксимаба ведотином +CHP), а 226 пациентов — в группу режима химиотерапии, содержащего циклофосфамид(C), доксорубицин(H),винкристин(O)и преднизон(P)(группа терапииCHOP). Пациенты в обеих группах получали терапию в виде в/в инфузии в 1-й день каждого 21-дневного цикла в течение 6–8 циклов; преднизон принимали перорально в дни с 1-го по 5-й. Дозирование в каждой группе лечения проводилось по следующим схемам:– группа терапии брентуксимаба ведотином +CHP: брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг в течение 30 мин, циклофосфамид в дозе 750 мг/м2, доксорубицин в дозе 50 мг/м2и преднизон в дозе 100 мг перорально;– группа терапииCHOP:циклофосфамид в дозе 750 мг/м2, доксорубицин в дозе 50 мг/м2, винкристин в дозе 1,4 мг/м2и преднизон в дозе 100 мг перорально.Медиана возраста пациентов составляла 58 лет (диапазон: от 18 до 85 лет); 63% пациентов были мужского пола; 62% пациентов были европеоидами, 22% — монголоидами; у 78% пациентов показатель общего состояния по шкалеECOG(Eastern Cooperative Oncology Group,Восточная кооперативная онкологическая группа) составлял 0–1. У 452 пациентов, включенных в исследование, подтипы заболевания включали пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой (70%; 48% — киназа анапластической лимфомы (Anaplastic Lymphoma Kinase, ALK-отрицательные и 22% —ALK-положительные), периферической Т-клеточной лимфомой без дополнительных уточнений (16%), ангиоиммунобластной Т-клеточной лимфомой (12%), Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (2%) и Т-клеточной лимфомой, ассоциированной с энтеропатией (<1%). Большинство (81%) пациентов имели III или IV стадию заболевания и 63% пациентов имели на исходном уровне балл 2 или 3 по шкале Международного прогностического индекса (International Prognostic Index, IPI).В ходе периода рандомизированного лечения в группе терапии брентуксимаба ведотином +CHP70% пациентов получили 6 циклов и 18% — 8 циклов. В группе терапииCHOP62% пациентов получили 6 циклов и 19% — 8 циклов.Эффективность устанавливалась на основании показателя выживаемости без прогрессирования заболевания в соответствии с оценкой (данными)IRF, который определялся как период времени с момента рандомизации до прогрессирования заболевания, наступления смерти по любой причине или получения последующей противоопухолевой химиотерапии для лечения остаточного или прогрессирующего заболевания. Другие конечные точки эффективности включали показатель выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой, показатель общей выживаемости, частоту достижения полного ответа и частоту общего ответа.Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 5.Таблица 5Результаты по эффективности у пациентов с ранее нелечеными CD30-экспрессирующими периферическими T-клеточными лимфомами (исследование 6ECHELON-2)Исходы на основании оценкиIRF1Брентуксимаб ведотин +CHP, N=226CHOP, N=226Выживаемость без прогрессирования заболеванияКоличество событий, n (%)95 (42)124 (55)Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания, мес (95% ДИ)48,2 (35,2; NE)20,8 (12,7; 47,6)Отношение рисков2(95% ДИ)0,71 (0,54; 0,93)Значение p30,011Причины, которые определяли показатель выживаемости без прогрессирования заболевания,n (%)Прогрессирование заболевания71 (31)86 (38)Наступление смерти13 (6)17 (8)Получение последующей противоопухолевой химиотерапии для лечения остаточного или прогрессирующего заболевания11 (5)21 (9)Выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомойN163151Количество пациентов с показателем выживаемости без прогрессирования заболевания, n (%)56 (34)73 (48)Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания, мес (95% ДИ)55,7 (48,2; NE)54,2 (13,4; NE)Отношение рисков2(95% ДИ)0,59 (0,42; 0,84)Значение p30,003Общая выживаемость4Количество случаев наступления смерти51 (23)73 (32)Медиана общей выживаемости, мес (95% ДИ)NE (NE; NE)NE (54,2; NE)Отношение рисков2(95% ДИ)0,66 (0,46; 0,95)Значение p30,024Частота полного ответа5% (случаев) (95% ДИ)68 (61; 74)56 (49; 62)Значение p60,007Общая частота ответа5% (случаев) (95% ДИ)83 (78; 88)72 (66; 78)Значение p60,003NE = не поддается оценке.1Конечные точки эффективности были протестированы на двустороннем уровне альфа (α) 0,05 в следующем порядке: выживаемость без прогрессирования заболевания в выборке пациентов «по назначенному лечению», выживаемость без прогрессирования заболевания в подгруппе пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой, частота достижения полной ремиссии, общая выживаемость и частота объективного ответа в выборке пациентов «по назначенному лечению».2Отношение рисков (брентуксимаб ведотин +CHP/CHOP) и 95% ДИ получены с помощью стратифицированной модели регрессии пропорциональных рисков Кокса со следующими факторами стратификации (ALK-положительная системная анапластическая крупноклеточная лимфома и балл по шкале Международного прогностического индекса (IPI) на исходном уровне).3Значение p рассчитывали с использованием стратифицированного логарифмического рангового критерия.4Медиана общей выживаемости в группе терапии брентуксимаба ведотином +CHPсоставляла 41,9 мес; в группе терапииCHOP— 42,2 мес.5Лучший ответ в соответствии с критериями Международной рабочей группы (от 2007 г.) на момент окончания лечения.6Значение p рассчитывали с использованием стратифицированного критерия Кохрана-Мантеля-Хензеля.Системная анапластическая крупноклеточная лимфомаКлиническое исследование у пациентов с рецидивирующей системной анапластической крупноклеточной лимфомой (исследование 2 NCT00866047). Эффективность применения брентуксимаба ведотина у пациентов с рецидивирующей системной анапластической крупноклеточной лимфомой оценивали в ходе одного многоцентрового открытого несравнительного (с одной группой) исследования. В это исследование были включены пациенты с рецидивом системной анапластической крупноклеточной лимфомы после предшествующей терапии. 58 пациентов получали терапию брентуксимаба ведотином в дозе 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин по схеме 1 раз/3 нед.IRFпроводила оценку эффективности, которая включала общую частоту ответа (общая частота ответа = полный ответ + частичный ответ) и продолжительность ответа, определяемую по клиническим и радиографическим показателям, включаяКТиПЭТ, на основании определения в Пересмотренных критериях ответа на лечение при злокачественной лимфоме (модифицированных) от 2007 г.Возраст 58 пациентов варьировал от 14 до 76 лет (медиана: 52 года); большинство (57%) пациентов были мужского пола; 83% пациентов были европеоидами. Медиана количества курсов предшествующий терапии у пациентов составляла 2; 26% пациентов ранее перенесли аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. У 50% пациентов наблюдался рецидив, и 50%пациентов оказались устойчивы к самому последнему курсу предшествующей терапии. 72% пациентов были киназа анапластической лимфомы(ALK)-отрицательными.Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 6. Продолжительность ответа рассчитывалась от даты первого ответа до даты прогрессирования заболевания или даты прекращения сбора данных.Таблица 6Результаты по эффективности у пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой (исследование 2)ПоказателиN=58% пациентов(95% ДИ)Продолжительность ответа, месМедиана (95% ДИ)ДиапазонПолный ответ57 (44; 70)13,2 (10,8; NE)от 0,7 до 15,9+Частичный ответ29 (18; 41)2,1 (1,3; 5,7)от 0,1 до 15,8+Величина общего ответа86 (77; 95)12,6 (5,7; NE)от 0,1 до 15,9+NE = не поддается оценке.+ На момент предоставления данных наблюдение продолжалось.Первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи или CD30-экспрессирующий грибовидный микозРандомизированное клиническое исследование у пациентов с первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи и CD30-экспрессирующим грибовидным микозом (исследование 4 ALCANZA, NCT01578499). Эффективность применения брентуксимаба ведотина у пациентов с первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи или грибовидным микозом, нуждающихся в системной терапии, изучали в ходе исследованияALCANZA— рандомизированного открытого многоцентрового клинического исследования. В исследованииALCANZA131 пациент был рандомизирован в соотношении 1:1 в отношении терапии брентуксимаба ведотином в дозе 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин по схеме 1 раз/3 нед или терапии по выбору врача — метотрексатом (в дозе от 5 до 50 мг перорально 1 раз/нед) или бексаротеном (в дозе 300 мг/м2перорально 1 раз/сут). Рандомизация была стратифицирована по диагнозу заболевания на исходном уровне (грибовидный микоз или первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи). Пациенты в группе терапии брентуксимаба ведотином могли получить максимум 16 циклов (21-дневный цикл) терапии по схеме 1 раз/3 нед, пациенты в контрольной группе — 48 нед терапии.Пациенты с первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи должны были получить предшествующую лучевую или системную терапию и иметь по крайней мере 1 биоптат тканей с уровнем экспрессии CD30 ≥10%. Пациенты с грибовидным микозом должны были получить предшествующую системную терапию и иметь результаты биопсии образцов кожи по крайней мере 2 отдельных очагов поражения с уровнем экспрессии CD30 ≥10% хотя бы в одном из биоптатов.В общей сложности был рандомизирован 131 пациент (66 пациентов в отношении терапии брентуксимаба ведотином, 65 пациентов в отношении терапии по выбору врача). Результаты по эффективности были основаны на данных 128 пациентов (по 64 пациента в каждой группе с уровнем экспрессии CD30 ≥10% хотя бы в одном из биоптатов тканей). Возраст этих 128 пациентов варьировал от 22 до 83 лет (медиана: 60 лет); 55% пациентов были мужского пола; 85% пациентов были европеоидами. Медиана количества курсов предшествующий терапии у пациентов составляла 4 (диапазон: 0–15 курсов), включая медианное значение 1 количества курсов предшествующей терапии, направленной на лечение кожи (диапазон: 0–9 курсов), и медианное значение 2 количества курсов системной терапии (диапазон: 0–11 курсов). На момент включения в исследование у 25% пациентов была диагностирована I стадия, у 38% — II стадия, у 5% — III стадия и у 13% — IV стадия.Эффективность устанавливалась на основании процента пациентов, достигших объективного ответа (полный ответ + частичный ответ) продолжительностью не менее 4 мес(ORR4), который определялсяIRFс помощью шкалы общего ответа (Global Response Score, GRS), которая включает оценку состояния кожи по модифицированному методу выявления тяжести заболевания, результаты центральной и висцеральной радиографии, а также выявление циркулирующих клеток Сезари (только у пациентов с грибовидным микозом). Дополнительные показатели эффективности включали процент пациентов, достигших полного ответа, и выживаемость без прогрессирования заболевания на основании данныхIRF.Обобщенные результаты по эффективности приведены в таблице 7.Таблица 7Результаты по эффективности у пациентов с рецидивирующей первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи и CD30-экспрессирующим грибовидным микозом (исследование 4ALCANZA)ПараметрыБрентуксимаб ведотин, N=64Терапия по выбору врача1, N=64ORR42% пациентов (95% ДИ)56,3 (44,1; 68,4)12,5 (4,4; 20,6)Значение p3<0,001Величина общего ответа67,2 (55,7; 78,7)20,3 (10,5; 30,2)Полный ответ% случаев (95% ДИ)15,6 (7,8; 26,9)1,6 (0; 8,4)Значение p3,40,0066Частичный ответ51,6 (39,3; 63,8)18,8 (9,2; 28,3)Выживаемость без прогрессирования заболеванияКоличество событий, n (%)36 (56,3)50 (78,1)Медиана, мес (95% ДИ)16,7 (14,9; 22,8)3,5 (2,4; 4,6)Отношение рисков (95% ДИ)0,27 (0,17; 0,43)Значение p3,4(логарифмический ранговый критерий)<0,0011Терапия по выбору врача — метотрексатом или бексаротеном.4ORR4определяется как процент пациентов, достигших объективного ответа (полный ответ + частичный ответ) продолжительностью не менее 4 мес.3Оценка разницы в лечении была стратифицирована по диагнозу заболевания на исходном уровне (грибовидный микоз или первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи).4С поправкой на множественность.Дополнительные исследования включали 2 несравнительных (с одной группой) исследования, в которых принимали участие пациенты с грибовидным микозом, получавшие терапию брентуксимаба ведотином в дозе 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин по схеме 1 раз/3 нед. Из 73 пациентов с грибовидным микозом, принимавших участие в 2 объединенных дополнительных исследованиях, 34% (25/73) пациентов достиглиORR4.Среди этих 73 пациентов у 35 пациентов уровень экспрессии CD30 составлял от 1 до 9%, и 31% (11/35) пациентов достигORR4.Показания к применениюРанее нелеченная классическая лимфома Ходжкина III или IV стадии, в комбинации с химиотерапиейБрентуксимаб ведотин показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина III или IV стадии в комбинации с доксорубицином, винбластином и дакарбазином.Ранее нелеченная классическая лимфома Ходжкина высокого риска, в комбинации с химиотерапиейБрентуксимаб ведотин показан для лечения детей в возрасте от 2 лет и старше с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина высокого риска в комбинации с доксорубицином, винкристином, этопозидом, преднизоном и циклофосфамидом.Консолидирующая терапия классической лимфомы ХоджкинаБрентуксимаб ведотин показан для лечения взрослых пациентов с классической лимфомой Ходжкина с высоким риском рецидива или прогрессирования заболевания в качестве консолидирующей терапии после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.Рецидивирующая классическая лимфома ХоджкинаБрентуксимаб ведотин показан для лечения взрослых пациентов с классической лимфомой Ходжкина при отсутствии эффекта аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или при отсутствии эффекта после по крайней мере 2 курсов многокомпонентных режимов предшествующей химиотерапии у пациентов, которым не показана аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.Ранее нелеченная системная анапластическая крупноклеточная лимфома или другие CD30-экспрессирующие периферические Т-клеточные лимфомы, в комбинации с химиотерапиейБрентуксимаб ведотин показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной системной анапластической крупноклеточной лимфомой или другими CD30-экспрессирующими периферическими T-клеточными лимфомами, включая ангиоиммунобластную Т-клеточную лимфому и периферическую Т-клеточную лимфому без дополнительных уточнений, в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном.Рецидивирующая системная анапластическая крупноклеточная лимфомаБрентуксимаб ведотин показан для лечения взрослых пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой при отсутствии эффекта после по крайней мере 1-го курса многокомпонентного режима предшествующей химиотерапии.Рецидивирующая первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи или CD30-экспрессирующий грибовидный микозБрентуксимаб ведотин показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи или CD30-экспрессирующим грибовидным микозом, получавших предшествующую системную терапию.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]C83.3 Крупноклеточная (диффузная)C84.5 Другие и неуточненные T-клеточные лимфомыПротивопоказанияПротивопоказано одновременное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином по причине легочной токсичности (например, интерстициальной инфильтрации и/или воспаления) (см. «Побочные действия»).Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьОбзор рисков.На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, брентуксимаба ведотин может оказывать негативное воздействие на плод (при применении в период беременности) (см. «Фармакология»). В исследованиях репродуктивной функции на животных введение брентуксимаба ведотина беременным крысам в период органогенеза в дозах, эквивалентных терапевтической дозе 1,8 мг/кг 1 раз/3 нед, вызывало токсичность для эмбриона/плода, включая врожденные пороки развития (см.Данные, полученные на животных). Имеющихся данных, полученных из отчетов о случаях применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин, недостаточно для подтверждения связанного с применением ЛС риска неблагоприятных исходов внутриутробного развития. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.Данные, полученные на животных.В ходе исследования эмбриофетального развития беременные крысы получали по 2 в/в дозы брентуксимаба ведотина 0,3, 1, 3 или 10 мг/кг в период органогенеза (по одной дозе в 6-й и 13-й дни беременности). Проявления эмбриофетальной токсичности, ассоциированной с применением ЛС, наблюдались главным образом у животных, которым вводили брентуксимаба ведотин в дозах 3 и 10 мг/кг, и включали повышенную раннюю резорбцию (≥99%), постимплантационные потери (≥99%), снижение количества живых плодов и внешние пороки развития (например, пупочные грыжи и мальротация задних конечностей (вывернутые задние конечности). Показатели системной экспозиции у животных при дозе брентуксимаба ведотина 3 мг/кг приблизительно эквиваленты таковым у пациентов с классической лимфомой Ходжкина или системной анапластической крупноклеточной лимфомой, получавших терапию брентуксимаба ведотином в рекомендуемой дозе 1,8 мг/кг 1 раз/3 нед.Период лактацииОбзор рисков.Информация о присутствии брентуксимаба ведотина в женском грудном молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения брентуксимаба ведотина, включая цитопению, неврологическую токсичность или токсическое поражениеЖКТ, следует проинформировать пациенток о том, что грудное вскармливание во время терапии брентуксимаба ведотином не рекомендуется.Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциаломНа основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, брентуксимаба ведотин может оказывать негативное воздействие на плод (см.Беременность).Диагностика беременности.До начала терапии брентуксимаба ведотином женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.Контрацепция (женщины).Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии брентуксимаба ведотином и в течение 2 мес после введения последней дозы брентуксимаба ведотина. Следует проинформировать женщин о необходимости незамедлительно сообщать о наступлении беременности (см.Беременность).Контрацепция (мужчины).Брентуксимаб ведотин может повреждать сперматозоиды и ткани семенников, что может привести к генетическим аномалиям. Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии брентуксимаба ведотином и в течение 4 мес после введения последней дозы брентуксимаба ведотина (см.Доклиническая токсикология).Бесплодие (женщины).На основании результатов исследований на животных с применением конъюгатов антител с ЛС(ADC),содержащихMMAE, брентуксимаба ведотин может оказывать негативное влияние на фертильность у женщин. Влияние на фертильность является обратимым (см.Доклиническая токсикология).Бесплодие (мужчины).На основании результатов исследований на крысах, применение брентуксимаба ведотина может оказывать негативное влияние на фертильность у мужчин (см.Доклиническая токсикология).Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВ/в.Брентуксимаб ведотин вводят в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин.Рекомендуемая дозировкаВзрослые пациенты с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина III или IV стадии:в комбинации с химиотерапией рекомендуемая доза брентуксимаба ведотина составляет 1,2 мг/кг, до максимальной дозы 120 мг; дозу вводят 1 раз/2 нед до достижения максимального количества доз (12 доз), прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.Дети с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина высокого риска:в комбинации с химиотерапией рекомендуемая доза брентуксимаба ведотина составляет 1,8 мг/кг, до максимальной дозы 180 мг; дозу вводят 1 раз/3 нед с каждым циклом химиотерапии, в количестве максимум 5 доз.Взрослые пациенты с классической лимфомой Ходжкина, консолидирующая терапия:рекомендуемая доза брентуксимаба ведотина составляет 1,8 мг/кг, до максимальной дозы 180 мг. Введение брентуксимаба ведотина начинают в течение 4–6 нед после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или после периода восстановления от аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток; дозу вводят 1 раз/3 нед до достижения максимального количества циклов (16 циклов), прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.Взрослые пациенты с рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина:рекомендуемая доза брентуксимаба ведотина составляет 1,8 мг/кг, до максимальной дозы 180 мг; дозу вводят 1 раз/3 нед до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.Взрослые пациенты с ранее нелеченой системной анапластической крупноклеточной лимфомой или другими CD30-экспрессирующими периферическими T-клеточными лимфомами:в комбинации с химиотерапией рекомендуемая доза брентуксимаба ведотина составляет 1,8 мг/кг, до максимальной дозы 180 мг; дозу вводят 1 раз/3 нед с каждым циклом химиотерапии, в количестве 6–8 доз.Взрослые пациенты с рецидивирующей системной анапластической крупноклеточной лимфомой:рекомендуемая доза брентуксимаба ведотина составляет 1,8 мг/кг, до максимальной дозы 180 мг; дозу вводят 1 раз/3 нед до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.Взрослые пациенты с рецидивирующей первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи или CD30-экспрессирующим грибовидным микозом:рекомендуемая доза брентуксимаба ведотина составляет 1,8 мг/кг, до максимальной дозы 180 мг; дозу вводят 1 раз/3 нед до достижения максимального количества циклов (16 циклов), прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.Для пациентов с массой тела более 100 кг дозу следует рассчитывать исходя из массы тела 100 кг.Побочные действияСледующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:– периферическая невропатия;– анафилаксия и инфузионные реакции;– гематологическая токсичность;– серьезные и оппортунистические инфекции;– синдром лизиса опухоли;– повышенная токсичность при почечной недостаточности тяжелой степени;– повышенная токсичность при печеночной недостаточности средней или тяжелой степени;– гепатотоксичность;– прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия;– легочная токсичность;– тяжелые дерматологические реакции;– желудочно-кишечные осложнения;– гипергликемия.Данные клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.Приведенные ниже данные отражают воздействие брентуксимаба ведотина у 931 взрослого пациента с классической лимфомой Ходжкина, включая 662 пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином в комбинации с химиотерапией в рамках рандомизированного контролируемого исследования; 269 пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в качестве монотерапии (167 пациентов в рамках рандомизированного контролируемого исследования и 102 — в рамках несравнительного (с одной группой) исследования); и 296 детей с классической лимфомой Ходжкина высокого риска, получавших терапию брентуксимаба ведотином в комбинации с химиотерапией. Также приведены обобщенные данные, отражающие воздействие брентуксимаба ведотина у 347 пациентов с Т-клеточной лимфомой, включая 223 пациентов с периферической T-клеточной лимфомой, получавших терапию брентуксимаба ведотином в комбинации с химиотерапией в рамках рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования; 58 пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой, получавших монотерапию брентуксимаба ведотином в рамках несравнительного (с одной группой) исследования; и 66 пациентов с первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи или CD30-экспрессирующим грибовидным микозом, получавших монотерапию брентуксимаба ведотином в рамках рандомизированного контролируемого исследования. Брентуксимаб ведотин вводили в виде в/в инфузии в дозе 1,2 мг/кг 1 раз/2 нед в комбинации с режимомAVDхимиотерапии; в дозе 1,8 мг/кг 1 раз/3 нед в комбинации с режимомAVEPCхимиотерапии у детей; в дозе 1,8 мг/кг 1 раз/3 нед в комбинации с режимомCHPхимиотерапии; или в дозе 1,8 мг/кг 1 раз/3 нед в качестве монотерапии.У взрослых пациентов при монотерапии брентуксимаба ведотином наиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥20% пациентов) были периферическая невропатия, повышенная утомляемость, тошнота, диарея, нейтропения, инфекции верхних дыхательных путей и пирексия.У взрослых пациентов при комбинированной терапии брентуксимаба ведотином +AVDнаиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥20% пациентов) были периферическая невропатия, нейтропения, тошнота, запор, рвота, повышенная утомляемость, диарея, пирексия, алопеция, снижение массы тела, абдоминальная боль, анемия и стоматит.У взрослых пациентов при комбинированной терапии брентуксимаба ведотином +CHPнаиболее часто возникавшими побочными эффектами (≥20% пациентов) были анемия, нейтропения, периферическая невропатия, лимфопения, тошнота, диарея, повышенная утомляемость или астения, мукозит, запор, алопеция, пирексия и рвота.У детей при комбинированной терапии брентуксимаба ведотином +AVEPCнаиболее часто возникавшими побочными эффектами ≥3-й степени (≥5% пациентов) были нейтропения, анемия, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, стоматит и инфекции.Ранее нелеченная классическая лимфома Ходжкина III или IV стадии (исследование 5 ECHELON-1)Применение брентуксимаба ведотина в комбинации с режимомAVDхимиотерапии оценивали у ранее не получавших лечение пациентов с классической лимфомой Ходжкина III или IV стадии в ходе рандомизированного открытого многоцентрового клинического исследования, в котором приняли участие 1334 пациента. Пациенты были рандомизированы в отношении терапии брентуксимаба ведотином +AVDилиABVDв 1-й и 15-й день каждого 28-дневного цикла в течение до 6 циклов. Рекомендуемая начальная доза брентуксимаба ведотина составляла 1,2 мг/кг в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин, которую вводили примерно через 1 ч после завершения терапииAVD. В общей сложности 1321 пациент получил по крайней мере 1 дозу проводимой в рамках исследования терапии (662 пациента — брентуксимаб ведотин +AVD, 659 пациентов —ABVD). Медиана количества циклов терапии в каждой группе исследования составляла 6 (диапазон: 1–6 циклов); 76% пациентов в группе терапии брентуксимаба ведотином +AVDполучили 12 доз брентуксимаба ведотина (см.Клинические исследования).После того как 75% пациентов начали получать терапию в рамках исследования, у всех пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD, на основании показателя наблюдаемой частоты возникновения нейтропении и фебрильной нейтропении было рекомендовано вместе с началом терапии проведение первичной профилактики гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Granulocyte Colony-Stimulating Factor, G-CSF). Среди 579 пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD, которые не получали первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, начиная с 1-го цикла, у 96% пациентов наблюдалась нейтропения (21% — 3-й степени; 67% — 4-й степени), а у 21% пациентов — фебрильная нейтропения (14% — 3-й степени; 6% — 4-й степени). Среди 83 пациентов в группе терапии брентуксимаба ведотином +AVD, получавших первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, начиная с 1-го цикла, у 61% пациентов наблюдалась нейтропения (13% — 3-й степени; 27% — 4-й степени), а у 11% пациентов — фебрильная нейтропения (8% — 3-й степени; 2% — 4-й степени).Серьезные побочные эффекты наблюдались у 43% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD, и у 27% пациентов, получавших терапиюABVD. Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами у пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD, были фебрильная нейтропения (17%), пирексия (7%), нейтропения и пневмония (по 3% для каждого побочного эффекта).Побочными эффектами, возникновение которых привело к отсрочке введения дозы одного или нескольких ЛС более чем у 5% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD, были нейтропения (21%) и фебрильная нейтропения (8%). Побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии одним или несколькими ЛС, наблюдались у 13% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD. 7% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD, прекратили лечение по причине развития периферической невропатии.В ходе исследования среди пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD, произошло 9 случаев наступления смерти; 7 из этих случаев ассоциировались с нейтропенией, и ни один из этих пациентов не получал профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором до развития нейтропении.Таблица 8Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с ранее нелеченой классической лимфомой Ходжкина III или IV стадии, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVDв рамках исследования (исследование 5ECHELON-1)Система организмаПобочный эффектБрентуксимаб ведотин +AVDОбщее количество пациентов, N=662, % пациентовABVDОбщее количество пациентов, N=659, % пациентовЛюбая степеньСтепень 3Степень 4Любая степеньСтепень 3Степень 4Со стороны крови и лимфатической системыАнемия*9811<1926<1Нейтропения*912062893142Фебрильная нейтропения19136862Со стороны ЖКТЗапор422—37<1<1Рвота333—281—Диарея273—281—Стоматит212—16<1—Абдоминальная боль213—10<1—Со стороны нервной системыПериферическая сенсорная невропатия6510<1412—Периферическая моторная невропатия112—4<1—Общие расстройства и нарушения в месте введенияПирексия273<1222—Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиБоль в костях19<1—10<1—Боль в спине13<1—7——Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКожная сыпь, высыпания на коже, экзантема113<1<18<1—Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка121—192—Лабораторные и инструментальные данныеСнижение массы тела22<1—6<1—Повышение активности АЛТ103—4<1—Со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита18<1—12<1—Со стороны психикиБессонница19<1—12<1—*Установлены на основании результатов лабораторных анализов и данных о побочных эффектах; данные включены для клинической значимости независимо от показателя между группами.1Групповой термин включает макулопапулезную сыпь, макулярную сыпь, кожную сыпь, папулезную сыпь, генерализованную сыпь и везикулярную сыпь.Степень тяжести оценивалась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 4.03; NCI CTCAE, v 4.03).Перечислены побочные эффекты, разница в частоте возникновения которых составляет ≥5% между группами лечения.Ранее нелеченная классическая лимфома Ходжкина высокого риска (исследование 7 AHOD1331)Безопасность применения брентуксимаба ведотина оценивали в ходе исследования 7AHOD1331(см.Клинические исследования). В исследование были включены дети с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина высокого риска. Пациенты получали терапию брентуксимаба ведотином в комбинации с режимомAVEPCхимиотерапии в дозе 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин перед введением других химиотерапевтических ЛС в 21-дневных циклах (n=296) или режимABVE-PCхимиотерапии в 21-дневных циклах (n=297). Среди пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином в комбинации с режимомAVEPCхимиотерапии, медиана количества циклов терапии составляла 5 (диапазон: 1–5 циклов).Серьезные побочные эффекты наблюдались у 22% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVEPC. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у >2% пациентов, включали артериальную гипотензию (3%) и фебрильную нейтропению (3%).Таблица 9Побочные эффекты 3-й или 4-й степени, наблюдавшиеся у ≥2% детей с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина высокого риска, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVEPCв рамках исследования (исследование 7AHOD1331)Системно-органный классПредпочтительный терминБрентуксимаб ведотин +AVEPCОбщее количество пациентов, N=296, % пациентовABVE-PCОбщее количество пациентов, N=297, % пациентовСтепень 3Степень 4Степень 3Степень 4Со стороны крови и лимфатической системыАнемия351,7282Фебрильная нейтропения283,4311,7Лимфопения1311818Тромбоцитопения110221116Нейтропения8434,436Со стороны ЖКТСтоматит10—7—Тошнота3,7—2—Рвота3,7—1,3—Диарея2,4—0,3—Колит20,31—Инфекционные и паразитарные заболеванияИнфекции292,773,4Со стороны нервной системыПериферическая сенсорная невропатия6—4,4—Со стороны обмена веществ и питанияГипокалиемия50,761Гипонатриемия3,4—3—Снижение аппетита2,7—1,7—Обезвоживание2,7—1—Со стороны печени и желчевыводящих путейПовышение активности АЛТ3,70,32,70,3Общие расстройства и нарушения в месте введенияИнфузионные реакции331511Термин включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов.2Термин включает сепсис; инфекцию, связанную с использованием какого-либо устройства; инфекцию кожи, инфекционный энтероколит, пневмонию, аппендицит, целлюлит, инфекцию мочевыводящих путей, кандидозную инфекцию, инфекцию слизистых оболочек, вагинальную инфекцию, раневую инфекцию, аноректальную инфекцию, инфекционный артериит, бактериемию, инфекцию в месте установки катетера,Clostridium difficile-ассоциированный колит, норовирусный гастроэнтерит, гингивит, вирус гриппаH1N1, реактивацию вируса простого герпеса, инфекционный миозит,Klebsiella-обусловленную бактериемию,Klebsiella-обусловленный сепсис, менингит, инфекцию пищевода, кандидоз слизистой оболочки полости рта, остеомиелит, средний отит (воспаление среднего уха), септический шок; инфекцию, вызваннуюSerratia; инфекцию мягких тканей, стафилококковую инфекцию, вульвит.3Термин включает анафилактическую реакцию, гиперчувствительность, гиперчувствительность к ЛС, инфузионную реакцию и бронхоспазм.Консолидирующая терапия классической лимфомы Ходжкина после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (исследование 3 AETHERA)Применение брентуксимаба ведотина изучали у 329 пациентов с классической лимфомой Ходжкина с высоким риском рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток в ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования. Пациенты получали либо терапию брентуксимаба ведотином в рекомендуемой начальной дозе 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин по схеме 1 раз/3 нед, либо плацебо в течение 16 циклов. Из 329 пациентов, включенных в исследование, 327 пациентов получили по крайней мере одну дозу исследуемого ЛС (167 пациентов — брентуксимаб ведотин, 160 — плацебо). Медиана количества циклов терапии в каждой группе составляла 15 (диапазон: 1–16 циклов), а 80 (48%) пациентов в группе терапии брентуксимаба ведотином получили 16 циклов (см.Клинические исследования).Для профилактики инфекций, вызванных вирусом простого герпеса(HSV)и вирусом ветряной оспы/опоясывающего герпеса(VZV),и пневмонииPneumocystis jiroveci (PJP)после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток соблюдались стандартные международные рекомендации. В общей сложности 312 (95%) пациентов получали профилактику вируса простого герпеса и вируса ветряной оспы/опоясывающего герпеса с медианой продолжительности в 11,1 мес (диапазон: 0–20 мес), а 319 (98%) пациентов — профилактику пневмонииPneumocystis jiroveciс медианой продолжительности в 6,5 мес (диапазон: 0–20 мес).Побочными эффектами, возникновение которых привело к отсрочке введения дозы более, чем у 5% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином, были нейтропения (22%), периферическая сенсорная невропатия (16%), инфекция верхних дыхательных путей (6%) и периферическая моторная невропатия (6%). Побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 32% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином. Побочными эффектами, возникновение которых привело к прекращению терапии у 2 или более пациентов, были периферическая сенсорная невропатия (14%), периферическая моторная невропатия (7%), острый респираторный дистресс-синдром (1%), парестезия (1%) и рвота (1%). Серьезные побочные эффекты наблюдались у 25% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином. Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами были пневмония (4%), пирексия (4%), рвота (3%), тошнота (2%), гепатотоксичность (2%) и периферическая сенсорная невропатия (2%).Таблица 10Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с классической лимфомой Ходжкина, получавших терапию брентуксимаба ведотином при консолидации после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (исследование 3AETHERA)Система организмаПобочный эффектБрентуксимаб ведотин,Общее количество пациентов, N=167, % пациентовПлацебо,Общее количество пациентов, N=160, % пациентовЛюбая степеньСтепень 3Степень 4Любая степеньСтепень 3Степень 4Со стороны крови и лимфатической системыНейтропения*783093464Тромбоцитопения*41242032Анемия*274—192—Со стороны нервной системыПериферическая сенсорная невропатия5610—161—Периферическая моторная невропатия236—21—Головная боль112—81—Инфекционные и паразитарные заболеванияИнфекции верхних дыхательных путей26——231—Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость242—183—Пирексия192—16——Озноб10——5——Со стороны ЖКТТошнота223—8——Диарея202—101—Рвота162—7——Абдоминальная боль142—3——Запор132—3——Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияКашель21——16——Одышка13——6—1Лабораторные и инструментальные данныеСнижение массы тела191—6——Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиАртралгия181—9——Мышечные спазмы11——6——Миалгия111—4——Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКожный зуд121—8——Со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита121—6——*Установлены на основании результатов лабораторных анализов и данных о побочных эффектах.Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE, v. 4.0.Рецидивирующая классическая лимфома Ходжкина (исследование 1)Применение брентуксимаба ведотина изучали у 102 пациентов с классической лимфомой Ходжкина в ходе несравнительного (с одной группой) клинического исследования, в котором пациенты получали терапию брентуксимаба ведотином в рекомендуемой начальной дозе 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии по схеме 1 раз/3 нед. Медиана продолжительности лечения составляла 9 циклов (диапазон: 1–16 циклов) (см.Клинические исследования).Побочными эффектами, возникновение которых привело к отсрочке введения дозы более чем у 5% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином, были нейтропения (16%) и периферическая сенсорная невропатия (13%). Побочные эффекты, возникновение которых привело к прекращению терапии, наблюдались у 20% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином. Побочными эффектами, возникновение которых привело к прекращению терапии у 2 или более пациентов, были периферическая сенсорная невропатия (6%) и периферическая моторная невропатия (3%). Серьезные побочные эффекты наблюдались у 25% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином. Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами были периферическая моторная невропатия (4%), абдоминальная боль (3%), легочная эмболия (2%), пневмонит (2%), пневмоторакс (2%), пиелонефрит (2%) и пирексия (2%).Таблица 11Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина (исследование 1)Система организмаПобочный эффектКлассическая лимфома Ходжкина,Общее количество пациентов, N=102, % пациентовЛюбая степеньСтепень 3Степень 4Со стороны крови и лимфатической системыНейтропения*54156Анемия*3382Тромбоцитопения*2872Лимфаденопатия11——Со стороны нервной системыПериферическая сенсорная невропатия528—Периферическая моторная невропатия164—Головная боль19——Головокружение11——Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость493—Пирексия292—Озноб13——Инфекционные и паразитарные заболеванияИнфекции верхних дыхательных путей47——Со стороны ЖКТТошнота42——Диарея361—Абдоминальная боль2521Рвота22——Запор16——Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКожная сыпь27——Кожный зуд17——Алопеция13——Ночная потливость12——Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияКашель25——Одышка131—Орофарингеальная боль11——Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиАртралгия19——Миалгия17——Боль в спине14——Боль в конечностях10——Со стороны психикиБессонница14——Беспокойство112—Со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита11——*Установлены на основании результатов лабораторных анализов и данных о побочных эффектах.Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE, v. 3.0.Ранее нелеченая системная анапластическая крупноклеточная лимфома или другие CD30-экспрессирующие периферические Т-клеточные лимфомы (исследование 6 ECHELON-2)Применение брентуксимаба ведотина в комбинации с режимомCHPхимиотерапии оценивали у пациентов с ранее нелечеными CD30-экспрессирующими периферическими T-клеточными лимфомами в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого контролируемого по действующему веществу исследования с двойной маскировкой. Пациенты были рандомизированы в отношении терапии брентуксимаба ведотином +CHPилитерапии CHOPв течение 6–8 21-дневных циклов. Брентуксимаб ведотин вводили в 1-й день каждого цикла в начальной дозе 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин, примерно через 1 ч после завершения терапии CHP (см.Клинические исследования). Для участия в исследовании требовалось, чтобы активность печеночных трансаминаз составляла ≤3×ВГН, уровень общего билирубина — ≤1,5×ВГН, уровень креатинина сыворотки крови — ≤2×ВГН; из исследования были исключены пациенты с периферической невропатией 2-й степени или выше.В общей сложности терапию получали 449 пациентов (223 пациента — брентуксимаб ведотин +CHP, 226 пациентов —CHOP), причем 81% пациентов получил планово 6 циклов (запланированные 6 циклов). В группе терапии брентуксимаба ведотином +CHP70% пациентов получили 6 циклов, а 18% — 8 циклов. Первичная профилактика гранулоцитарным колониестимулирующим фактором была назначена 34% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +CHP, и 27% пациентов, получавших терапиюCHOP.Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 3% пациентов в группе терапии брентуксимаба ведотином +CHPи у 4% пациентов в группе терапииCHOP, наиболее часто по причине развития инфекции. Серьезные побочные эффекты наблюдались у 38% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +CHP, и у 35% пациентов, получавших терапиюCHOP. Серьезные побочные эффекты, наблюдавшиеся у >2% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +CHP, включали фебрильную нейтропению (14%), пневмонию (5%), пирексию (4%) и сепсис (3%).Наиболее часто возникавшими побочными эффектами, наблюдавшимися на ≥2% чаще у пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +CHP, были тошнота, диарея, повышенная утомляемость или астения, мукозит, пирексия, рвота и анемия. Другими часто возникавшими (≥10% пациентов) побочными эффектами, которые наблюдались на ≥2% чаще у пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +CHP, были фебрильная нейтропения, абдоминальная боль, снижение аппетита, одышка, отеки, кашель, головокружение, гипокалиемия, снижение массы тела и миалгия.У пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +CHP, возникновение побочных эффектов привело к задержке введения дозы брентуксимаба ведотина у 25% пациентов, снижению дозы у 9% (наиболее часто по причине развития периферической невропатии) и прекращению введения только брентуксимаба ведотина или в комбинации с другими компонентами химиотерапии у 7% (наиболее часто по причине развития периферической невропатии и инфекции).Таблица 12Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с ранее нелечеными CD30-экспрессирующими периферическими T-клеточными лимфомами, получавших терапию брентуксимаба ведотином +CHPв рамках исследования (исследование 6ECHELON-2)Система организмаПобочный эффектБрентуксимаб ведотин +CHPОбщее количество пациентов, N=223, % пациентовCHOPОбщее количество пациентов, N=226, % пациентовЛюбая степеньСтепень 3Степень 4Любая степеньСтепень 3Степень 4Со стороны крови и лимфатической системыАнемия*6613<15912<1Нейтропения*591722581422Лимфопения*5118157192Фебрильная нейтропения1917216124Тромбоцитопения*17331332Со стороны ЖКТТошнота462—392—Диарея386—20<1—Мукозит302<1273—Запор29<1<1301—Рвота26<1—172—Абдоминальная боль171—13<1—Со стороны нервной системыПериферическая невропатия523<1554—Головная боль15<1—15<1—Головокружение13——9<1—Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость/астения352—292—Пирексия261<119——Отеки15<1—12<1—Инфекционные и паразитарные заболеванияИнфекции верхних дыхательных путей14<1—15<1—Со стороны кожи и подкожной клетчаткиАлопеция26——251—Кожная сыпь161<1141—Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиМиалгия11——8——Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка152—112—Кашель13<1—10——Со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита171—121—Гипокалиемия124—8<1<1Лабораторные и инструментальные данныеСнижение массы тела12<1—8<1—Со стороны психикиБессонница11——14——*Установлены на основании результатов лабораторных анализов и данных о побочных эффектах. Данные лабораторных анализов собирали в начале каждого цикла и в конце лечения.Таблица включает комбинацию групповых и отдельных терминов.Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE, v 4.03.Рецидивирующая системная анапластическая крупноклеточная лимфома (исследование 2)Применение брентуксимаба ведотина изучали у 58 пациентов с системной анапластической крупноклеточной лимфомой в ходе несравнительного (с одной группой) клинического исследования, в котором пациенты получали терапию брентуксимаба ведотином в рекомендуемой начальной дозе 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии по схеме 1 раз/3 нед. Медиана продолжительности лечения составляла 7 циклов (диапазон: 1–16 циклов) (см.Клинические исследования).Побочными эффектами, возникновение которых привело к отсрочке введения дозы более чем у 5% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином, были нейтропения (12%) и периферическая сенсорная невропатия (7%). Возникновение побочных эффектов привело к прекращению лечения у 19% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином. Побочным эффектом, возникновение которого привело к прекращению терапии у 2 или более пациентов, была периферическая сенсорная невропатия (5%). Серьезные побочные эффекты наблюдались у 41% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином. Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами были септический шок (3%), наджелудочковая аритмия (3%), боль в конечностях (3%) и инфекция мочевыводящих путей (3%).Таблица 13Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с рецидивирующей системной анапластической крупноклеточной лимфомой (исследование 2)Система организмаПобочный эффектСистемная анапластическая крупноклеточная лимфомаОбщее количество пациентов, N=58, % пациентовЛюбая степеньСтепень 3Степень 4Со стороны крови и лимфатической системыНейтропения*55129Анемия*522—Тромбоцитопения*1655Лимфаденопатия10——Со стороны нервной системыПериферическая сенсорная невропатия5310—Головная боль162—Головокружение16——Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость4122Пирексия382—Озноб12——Боль28—5Периферические отеки16——Инфекционные и паразитарные заболеванияИнфекции верхних дыхательных путей12——Со стороны ЖКТТошнота382—Диарея293—Рвота173—Запор192—Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКожная сыпь31——Кожный зуд19——Алопеция14——Сухость кожи10——Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияКашель17——Одышка192—Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиМиалгия162—Боль в спине102—Боль в конечностях1022Мышечные спазмы102—Со стороны психикиБессонница16——Со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита162—Лабораторные и инструментальные данныеСнижение массы тела123—*Установлены на основании результатов лабораторных анализов и данных о побочных эффектах.Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE, v. 3.0.Первичная анапластическая крупноклеточная лимфома кожи и CD30-экспрессирующий грибовидный микоз (исследование 4 ALCANZA)Применение брентуксимаба ведотина изучали у 131 пациента с первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи или CD30-экспрессирующим грибовидным микозом, которым требовалась системная терапия, в ходе рандомизированного открытого многоцентрового клинического исследования, в котором пациенты получали терапию брентуксимаба ведотином в рекомендуемой начальной дозе 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии продолжительностью 30 мин по схеме 1 раз/3 нед или терапию по выбору врача — либо метотрексатом в дозе от 5 до 50 мг перорально 1 раз/нед, либо бексаротеном в дозе 300 мг/м2перорально 1 раз/сут.Из 131 включенного в исследование пациента 128 пациентов получили по крайней мере одну дозу ЛС в рамках исследования (66 — брентуксимаб ведотин, 62 — по выбору врача). Медиана количества циклов лечения в группе терапии брентуксимаба ведотином составляла 12 (диапазон: 1–16 циклов) по сравнению с 3 (диапазон: 1–16 циклов) и 6 (диапазон: 1–16 циклов) в группах терапии метотрексатом и бексаротеном соответственно. 24 (36%) пациента в группе терапии брентуксимаба ведотином получили 16 циклов по сравнению с 5 (8%) пациентами в группе терапии по выбору врача (см.Клинические исследования).Побочными эффектами, возникновение которых привело к отсрочке введения дозы более чем у 5% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином, были периферическая сенсорная невропатия (15%) и нейтропения (6%). Возникновение побочных эффектов привело к прекращению лечения у 24% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином. Наиболее частым побочным эффектом, возникновение которого приводило к прекращению терапии, была периферическая невропатия (12%). Серьезные побочные эффекты наблюдались у 29% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином. Наиболее часто возникавшими серьезными побочными эффектами были целлюлит (3%) и пирексия (3%).Таблица 14Побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с первичной анапластической крупноклеточной лимфомой кожи или CD30-экспрессирующим грибовидным микозом, получавших терапию брентуксимаба ведотином в рамках исследования (исследование 4ALCANZA)Система организмаПобочный эффектБрентуксимаб ведотинОбщее количество пациентов, N=66, % пациентовТерапия по выбору врача1Общее количество пациентов, N=62, % пациентовЛюбая степеньСтепень 3Степень 4Любая степеньСтепень 3Степень 4Со стороны крови и лимфатической системыАнемия*62——655—Нейтропения*2132245—Тромбоцитопения*15222——Со стороны нервной системыПериферическая сенсорная невропатия455—2——Со стороны ЖКТТошнота362—13——Диарея293—6——Рвота172—5——Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость295—272—Пирексия17——182—Периферические отеки11——10——Астения112—8—2Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКожный зуд172—133—Алопеция15——3——Макулопапулезная сыпь112—5——Генерализованный зуд112—2——Со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита15——5——Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиАртралгия12——6——Миалгия12——3——Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка11—————*Установлены на основании результатов лабораторных анализов и данных о побочных эффектах.1Терапия по выбору врача: метотрексатом или бексаротеном.Степень тяжести оценивалась в соответствии сNCI CTCAE, v. 4.03.Дополнительные значимые побочные эффектыИнфузионные реакции.В ходе исследований применения брентуксимаба ведотина в качестве монотерапии (исследования 1–4) у 13% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином, наблюдались инфузионные реакции. Наиболее часто возникавшими побочными эффектами в исследованиях 1–4 (≥3% в каком-либо из исследований), ассоциированными с инфузионными реакциями, были озноб (4%), тошнота (3–4%), одышка (2–3%), кожный зуд (2–5%), пирексия (2%) и кашель (2%). О побочных эффектах 3-й степени сообщалось у 5 из 51 пациента, получавшего терапию брентуксимаба ведотином, у которого наблюдались инфузионные реакции.В ходе исследования применения брентуксимаба ведотина в комбинации с режимомAVDхимиотерапии (исследование 5ECHELON-1) инфузионные реакции наблюдались у 57 (9%) пациентов в группе терапии брентуксимаба ведотином +AVD. О побочных эффектах 3-й степени сообщалось у 3 из 57 пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD, у которых наблюдались инфузионные реакции. Наиболее частым побочным эффектом (≥2% пациентов), ассоциированным с инфузионными реакциями, была тошнота (2%).В ходе исследования применения брентуксимаба ведотина в комбинации с режимомCHPхимиотерапии (исследование 6ECHELON-2) инфузионные реакции наблюдались у 10 (4%) пациентов в группе терапии брентуксимаба ведотином +CHP: у 2 (1%) пациентов наблюдались побочные эффекты 3-й степени или выше и у 8 (4%) пациентов — ниже 3-й степени.Легочная токсичность.В ходе исследования, проведенного среди пациентов с классической лимфомой Ходжкина, в котором изучали применение брентуксимаба ведотина с блеомицином, входящим в состав комбинированного режима химиотерапии, частота развития неинфекционной легочной токсичности была выше по сравнению с показателями исторически сложившейся частоты, полученными при применении режимаABVD(доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин). Пациенты обычно сообщали о кашле и одышке. По результатам рентгенограмм иКТгрудной клетки, наблюдались интерстициальная инфильтрация и/или воспаление. Большинство пациентов отвечали на терапию кортикостероидами. Одновременное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином противопоказано (см. «Противопоказания»).В ходе исследования применения брентуксимаба ведотина в комбинации с режимом AVD химиотерапии (исследование 5ECHELON-1) случаи развития неинфекционной легочной токсичности наблюдались у 12 (2%) пациентов в группе терапии брентуксимаба ведотином +AVD. Такие явления включали инфильтрацию легких (6 пациентов) и пневмонит (6 пациентов) или интерстициальную болезнь легких (1 пациент).В ходе исследования применения брентуксимаба ведотина в комбинации с режимомCHPхимиотерапии (исследование 6ECHELON-2) случаи развития неинфекционной легочной токсичности наблюдались у 5 (2%) пациентов в группе терапии брентуксимаба ведотином +CHP; во всех 5 случаях это был пневмонит.Случаи развития легочной токсичности также наблюдались у пациентов, получавших монотерапию брентуксимаба ведотином. В ходе исследования 3(AETHERA)о случаях развития легочной токсичности сообщалось у 8 (5%) пациентов в группе, получавшей терапию брентуксимаба ведотином, и у 5 (3%) пациентов в группе, получавшей плацебо.Иммуногенность: побочные эффекты, ассоциированные с образованием антител к ЛС.В ходе терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина и рецидивирующей или рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой в рамках исследований 1 и 2, у 2 (1%) пациентов с постоянно-положительными результатами анализа на антитела наблюдались побочные эффекты, соответствующие инфузионным реакциям, которые привели к прекращению терапии (см. «Меры предосторожности»). В целом более высокая частота возникновения инфузионных реакций наблюдалась у пациентов с постоянно-положительными результатами анализа на антитела (см. «Фармакология»).Данные пострегистрационного периодаСледующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения брентуксимаба ведотина. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием брентуксимаба ведотина.Со стороны крови и лимфатической системы:фебрильная нейтропения (см. «Меры предосторожности»).Со стороны ЖКТ:острый панкреатит и желудочно-кишечные осложнения (включая летальные исходы) (см. «Меры предосторожности»).Со стороны печени и желчевыводящих путей:гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»).Инфекционные и паразитарные заболевания:прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, серьезные и оппортунистические инфекции (см. «Меры предосторожности»).Со стороны обмена веществ и питания:гипергликемия (см. «Меры предосторожности»).Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:неинфекционная легочная токсичность, включая пневмонит, интерстициальную болезнь легких и острый респираторный дистресс-синдром (некоторые с летальным исходом) (см.Данные клинических исследованийи «Меры предосторожности»).Со стороны кожи и подкожной клетчатки:токсический эпидермальный некролиз, в т.ч. с летальным исходом (см. «Меры предосторожности»).ВзаимодействиеВлияние других ЛС на брентуксимаба ведотинИнгибиторы изофермента CYP3A4.Одновременное применение брентуксимаба ведотина с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A4, приводило к повышению экспозицииMMAE(см. «Фармакология»), что может привести к повышению риска развития побочных эффектов. Следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения побочных эффектов при одновременном применении брентуксимаба ведотина с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4.ПередозировкаКакой-либо известный антидот при передозировке брентуксимаба ведотина отсутствует. В случае передозировки следует тщательно наблюдать пациентов на предмет развития побочных эффектов, в частности нейтропении, и проводить поддерживающую терапию.Меры предосторожностиПериферическая невропатияПрименение брентуксимаба ведотина вызывает периферическую невропатию, преимущественно сенсорную. Также сообщалось о случаях периферической моторной невропатии. Периферическая невропатия, вызванная применением брентуксимаба ведотина, носит кумулятивный характер.В ходе исследований применения брентуксимаба ведотина в качестве монотерапии периферическая невропатия любой степени тяжести наблюдалась у 62% пациентов. Медиана времени до начала проявления заболевания составляла 3 мес (диапазон: 0–12 мес). Среди пациентов, у которых возникла невропатия, у 62% наблюдалось полное разрешение заболевания, у 24% — частичное улучшение, а у 14% — отсутствие какого-либо улучшения на момент последнего обследования. Медиана времени от начала проявления заболевания до его разрешения или улучшения составляла 5 мес (диапазон: 0–45 мес). Среди пациентов (38%) с сохраняющейся невропатией 71% пациентов имели 1-ю степень, 24% — 2-ю степень и 4% — 3-ю степень тяжести заболевания.В ходе исследованияECHELON-1(исследование 5) периферическая невропатия любой степени тяжести наблюдалась у 67% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD. Медиана времени до начала проявления заболевания любой степени тяжести составляла 2 мес (диапазон: 0–7 мес), 2-й степени — 3 мес (диапазон: 0–6 мес) и 3-й степени — 4 мес (диапазон: <1–7 мес). К моменту проведения первичного анализа у 43% пациентов наблюдалось полное разрешение заболевания, у 24% — частичное улучшение, а у 33% — отсутствие какого-либо улучшения на момент последнего обследования. Медиана времени от начала проявления заболевания любой степени тяжести до его разрешения или улучшения составляла 2 мес (диапазон: 0–32 мес).Согласно данным уточненного анализа результатов исследованияECHELON-1,среди пациентов с периферической невропатией у 72% пациентов наблюдалось полное разрешение заболевания, у 14% — частичное улучшение и у 14% — отсутствие какого-либо улучшения. Медиана времени до частичного улучшения составляла 2,9 мес (диапазон: <1–50 мес), а медиана времени до полного разрешения — 6,6 мес (диапазон: <1–67 мес). Среди пациентов (28%) с сохраняющейся невропатией 57% пациентов имели 1-ю степень, 30% — 2-ю степень, 12% — 3-ю степень и <1% — 4-ю степень тяжести заболевания.В ходе исследованияECHELON-2(исследование 6) возникновение новых эпизодов периферической невропатии любой степени тяжести или ухудшение течения предсуществующего заболевания (по максимальной степени, 34% пациентов имели 1-ю степень, 15% — 2-ю степень, 3% — 3-ю степень, <1% — 4-ю степень) наблюдалось у 52% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +CHP. Периферическая невропатия являлась преимущественно сенсорной (94% — сенсорной, 16% — моторной); медиана времени до начала проявления заболевания составляла 2 мес (диапазон: <1–5 мес). На момент последнего обследования у 50% пациентов наблюдалось полное разрешение заболевания, у 12% — частичное улучшение и у 38% — отсутствие какого-либо улучшения. Медиана времени до полного разрешения или улучшения в итоге составила 4 мес (диапазон: 0–45 мес). Среди пациентов (50%) с сохраняющейся невропатией 72% пациентов имели 1-ю степень, 25% — 2-ю степень и 3% — 3-ю степень тяжести заболевания.В ходе исследованияAHOD1331(исследование 7) периферическая невропатия любой степени тяжести (7% пациентов имели 3-ю степень, <1% — 4-ю степень) наблюдалась у 20% детей, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVEPC. Периферическая невропатия являлась преимущественно сенсорной. Среди пациентов, у которых возникла периферическая невропатия, у 81% пациентов наблюдалась сенсорная невропатия, а у 29% — моторная.Следует наблюдать пациентов на предмет симптомов невропатии, таких как гипестезия, гиперестезия, парестезия, чувство дискомфорта, ощущение жжения, невропатическая боль или слабость. Пациентам, у которых наблюдается возникновение новых эпизодов периферической невропатии или ухудшение течения предсуществующего заболевания, может потребоваться отсрочка введения дозы, коррекция дозы или прекращение терапии брентуксимаба ведотином (см. «Побочные действия»).Анафилаксия и инфузионные реакцииПри применении брентуксимаба ведотина наблюдались инфузионные реакции, включая анафилаксию. Следует наблюдать пациентов во время проведения инфузии. В случае возникновения анафилаксии следует незамедлительно прервать инфузию и начать соответствующее медикаментозное лечение, в дальнейшем окончательно прекратить терапию брентуксимаба ведотином. В случае возникновения инфузионной реакции следует прервать инфузию и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Пациенты, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, должны получать премедикацию при проведении последующих инфузий. Премедикация может включать ацетаминофен, антигистаминные и кортикостероидные ЛС.Гематологическая токсичностьПри применении брентуксимаба ведотина сообщалось о случаях развития фатальной и тяжелой фебрильной нейтропении. При применении брентуксимаба ведотина могут наблюдаться длительная (≥1 нед) тяжелая нейтропения и тромбоцитопения или анемия 3-й или 4-й степени.Начиная с 1-го цикла терапии следует проводить первичную профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором у взрослых пациентов, получающих терапию брентуксимаба ведотином в комбинации с химиотерапией по поводу ранее нелеченной классической лимфомы Ходжкина III или IV стадии или ранее нелеченной периферической T-клеточной лимфомы, и у детей, получающих терапию брентуксимаба ведотином в комбинации с химиотерапией по поводу ранее нелеченной классической лимфомы Ходжкина высокого риска (см. «Побочные действия»).Перед введение каждой дозы брентуксимаба ведотина необходимо контролировать показатели общего клинического анализа крови. Более часто следует контролировать показатели у пациентов с нейтропенией 3-й или 4-й степени. Следует наблюдать пациентов на предмет повышения температуры тела. В случае развития нейтропении 3-й или 4-й степени следует рассмотреть возможность отсрочки введения или снижения дозы, прекращения терапии брентуксимаба ведотином или возможность проведения профилактики гранулоцитарным колониестимулирующим фактором при введении последующих доз брентуксимаба ведотина.Серьезные и оппортунистические инфекцииУ пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином, сообщалось о случаях развития серьезных и оппортунистических инфекций, таких как пневмония, бактериемия, сепсис или септический шок (в т.ч. с летальным исходом). Во время терапии следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения возможных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций.Синдром лизиса опухолиПациенты с быстро пролиферирующей опухолью и большой опухолевой нагрузкой могут быть подвержены повышенному риску развития синдрома лизиса опухоли. Следует тщательно наблюдать таких пациентов и принимать соответствующие меры.Повышенная токсичность при почечной недостаточности тяжелой степениЧастота возникновения побочных эффектов ≥3-й степени тяжести и наступления смерти была выше у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией почек. Вследствие более высокой экспозицииMMAEпобочные эффеты ≥3-й степени могут более часто возникать у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Применения брентуксимаба ведотина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) следует избегать (см.Особые группы пациентов).Повышенная токсичность при печеночной недостаточности средней или тяжелой степениЧастота возникновения побочных эффектов ≥3-й степени тяжести и наступления смерти была выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Применения брентуксимаба ведотина у пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) следует избегать (см.Особые группы пациентов).ГепатотоксичностьУ пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином, сообщалось о случаях возникновения фатальной и тяжелой гепатотоксичности. Такие случаи соответствовали гепатоцеллюлярному типу повреждения, включая повышение активности трансаминаз и/или уровня билирубина. Случаи возникали после введения первой дозы брентуксимаба ведотина или после повторного введения/применения брентуксимаба ведотина. Причиной повышения риска также могут являться предсуществующее заболевание печени, повышенная активность печеночных ферментов на исходном уровне и применение сопутствующих ЛС. Следует контролировать активность печеночных ферментов и уровень билирубина. Пациентам, у которых наблюдается возникновение новых эпизодов, ухудшение течения или рецидив предсуществующих эпизодов гепатотоксичности, может потребоваться отсрочка введения или коррекция дозы, прекращение терапии брентуксимаба ведотином.Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатияУ пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином, сообщалось о случаях летального исхода при инфекции, вызваннойJC-вирусом, приводящей к прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Время от начала терапии брентуксимаба ведотином до проявление первых симптомов варьировало, и в некоторых случаях наблюдалось в течение 3 мес после начала воздействия. Другие возможные факторы, способствующие развитию заболевания, помимо терапии брентуксимаба ведотином, включают предшествующую терапию и основное заболевание, которые могут вызывать иммуносупрессию. У любого пациента с впервые появившимися признаками и симптомами нарушений со стороныЦНСпрогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию следует рассматривать как возможный диагноз. В случае подозрения на прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию введение дозы брентуксимаба ведотина следует отложить, если диагноз прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии подтвердится — прекратить терапию брентуксимаба ведотином.Легочная токсичностьСообщалось о случаях фатальной и тяжелой неинфекционной легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальную болезнь легких и острый респираторный дистресс-синдром. Следует наблюдать пациентов на предмет признаков и симптомов легочной токсичности, включая кашель и одышку. В случае возникновения новых эпизодов или ухудшения симптомов со стороны легких следует отложить введение дозы брентуксимаба ведотина на время проведения обследования и до улучшения симптомов.Тяжелые дерматологические реакцииПри применении брентуксимаба ведотина сообщалось о случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза тяжелой степени тяжести или с летальным исходом. В случае возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза терапию брентуксимаба ведотином следует прекратить и начать соответствующее медикаментозное лечение.Желудочно-кишечные осложненияСообщалось о случаях возникновения фатальных и тяжелых эпизодов острого панкреатита. Другие фатальные и серьезные осложнения со стороныЖКТвключают перфорацию, кровотечение, эрозию, язву, кишечную непроходимость, энтероколит, нейтропенический колит и илеус. Лимфома с предсуществующим поражениемЖКТможет повысить риск перфорации. В случае возникновения новых эпизодов или ухудшения симптомов со стороныЖКТ, включая сильную абдоминальную боль, следует незамедлительно провести диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение.ГипергликемияУ пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином, сообщалось о случаях развития тяжелой гипергликемии, таких как впервые диагностированная гипергликемия, обострение предсуществующего сахарного диабета и кетоацидоз (в т.ч. с летальным исходом). В ходе исследований применения брентуксимаба ведотина в качестве монотерапии гипергликемия любой степени тяжести наблюдалась у 8% пациентов, гипергликемия 3-й или 4-й степени — у 6%. Медиана времени до начала проявления гипергликемии любой степени или степени 3 или 4 составляла 1 мес (диапазон: 0–10 мес). Гипергликемия чаще возникала у пациентов с высоким индексом массы тела или сахарным диабетом. Следует контролировать уровень глюкозы в сыворотке крови и в случае развития гипергликемии, по клиническим показаниям, назначать гипогликемические ЛС.Токсичность для эмбриона/плодаНа основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, брентуксимаба ведотин может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин не проводились. В исследованиях репродуктивной функции на животных введение брентуксимаба ведотина вызывало токсичность для эмбриона/плода, включая значительное снижение жизнеспособности эмбрионов и пороки развития плода при показателях экспозиции для самок, эквивалентных таковым у человека при терапевтической дозе 1,8 мг/кг 1 раз/3 нед.Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии брентуксимаба ведотином и в течение 2 мес после введения последней дозы брентуксимаба ведотина. Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии брентуксимаба ведотином и в течение 4 мес после введения последней дозы брентуксимаба ведотина. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).Особые группы пациентовДети. Безопасность и эффективность применения брентуксимаба ведотина были установлены у детей в возрасте 2 лет и старше с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина высокого риска в комбинации сAVEPC.Безопасность и эффективность применения брентуксимаба ведотина для всех других показаний (см. «Показания») установлены не были.Ранее нелеченная классическая лимфома Ходжкина высокого риска в комбинации с AVEPC.Безопасность и эффективность применения брентуксимаба ведотина были установлены у детей в возрасте 2 лет и старше с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина высокого риска в комбинации с режимом химиотерапии, содержащимAVEPC.Применение брентуксимаба ведотина по данному показанию подтверждается данными результатов исследования 7(AHOD1331)— рандомизированного исследования с участием детей с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина высокого риска, в т.ч. пациентов следующих возрастных групп: 9 пациентов в возрасте от 3 до <6 лет, 81 пациент в возрасте от 6 до <12 лет и 345 пациентов в возрасте от 12 до <17 лет (см. «Побочные действия» иКлинические исследования).Безопасность и эффективность применения брентуксимаба ведотина у пациентов младше 2 лет по данному показанию не установлены.Ранее нелеченгая классическая лимфома Ходжкина высокого риска. Брентуксимаб ведотин в комбинации с этопозидом, преднизоном, доксорубицином, циклофосфамидом, преднизоном и дакарбазином.Безопасность и эффективность применения брентуксимаба ведотина в комбинации с режимом химиотерапии, содержащим этопозид(E),преднизон(P)и доксорубицин(A)/циклофосфамид(C),преднизон(P)и дакарбазин(Dac)(брентуксимаба ведотин +EPA/CAPDac)были оценены, но не были установлены на основании результатов несравнительного (с одной группой) открытого исследования(NCT01920932)с участием 77 пациентов, включая 48 детей и подростков в возрасте от 6 до <17 лет с ранее нелеченной классической лимфомой Ходжкина высокого риска (стадии IIB, IIIB, IVA или IVB). В ходе данного исследования каких-либо новых данных по безопасности выявлено не было.Рецидивирующая или рефрактерная классическая лимфома Ходжкина. Брентуксимаб ведотин в комбинации с гемцитабином.Безопасность и эффективность применения брентуксимаба ведотина в комбинации с гемцитабином были оценены, но не были установлены на основании результатов исследования (NCT01780662) с участием 45 пациентов, включая 18 детей и подростков в возрасте от 5 до <17 лет с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина. В ходе данного исследования каких-либо новых данных по безопасности выявлено не было.Монотерапия брентуксимаба ведотином:безопасность и эффективность применения брентуксимаба ведотина в качестве монотерапии были оценены, но не были установлены на основании результатов исследования (NCT01492088)с участием 36 пациентов, в т.ч. 15 детей и подростков в возрасте от 8 до <17 лет с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина. В ходе данного исследования каких-либо новых данных по безопасности выявлено не было.Рецидивирующая или рефрактерная системная анапластическая крупноклеточная лимфома. Монотерапия брентуксимаба ведотином:безопасность и эффективность применения брентуксимаба ведотина в качестве монотерапии были оценены, но не были установлены на основании результатов исследования(NCT01492088)с участием 36 пациентов, включая 16 детей и подротсков возрасте от 7 до <17 лет с системной анапластической крупноклеточной лимфомой. В ходе данного исследования каких-либо новых данных по безопасности выявлено не было.Впервые диагностированная ALK-положительная (Anaplastic Lymphoma Kinase, киназа анапластической лимфомы) анапластическая крупноклеточная лимфома.Безопасность и эффективность применения брентуксимаба ведотина в комбинации с альтернативными (чередующимися) курсами химиотерапии в режимеA(дексаметазон, ифосфамид, метотрексат, этопозид, цитарабин) иB(дексаметазон, метотрексат, циклофосфамид, доксорубицин), проводимых каждые 21 день в течение в общей сложности 6 циклов, были оценены, но не были доказаны на основании результатов исследования(NCT01979536)с участием 67 пациентов, включая 61 ребенка и подростка в возрасте от 2 до <17 лет с впервые диагностированнойALK-положительной анапластической крупноклеточной лимфомой. В ходе данного исследования каких-либо новых данных по безопасности выявлено не было.Пожилой возрастВ ходе клинического исследования применения брентуксимаба ведотина в комбинации с режимомAVDхимиотерапии у пациентов с ранее нелеченой классической лимфомой Ходжкина III или IV стадии (исследование 5ECHELON-1), 9% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD, были в возрасте 65 лет или старше. Пожилой возраст являлся фактором риска развития фебрильной нейтропении, наблюдавшейся у 39% пациентов в возрасте 65 лет или старше по сравнению с 17% пациентов в возрасте моложе 65 лет, получавших терапию брентуксимаба ведотином +AVD. ИсследованиеECHELON-1не содержало достаточного объема информации о пациентах в возрасте 65 лет или старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов (см.Клинические исследования).В ходе клинического исследования применения брентуксимаба ведотина в комбинации с режимомCHPхимиотерапии у пациентов с ранее нелеченой CD30-экспрессирующей периферической T-клеточной лимфомой (исследование 6ECHELON-2), 31% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином +CHP, были в возрасте 65 лет или старше. Среди пациентов пожилого возраста у 74% пациентов наблюдались побочные эффекты ≥3-й степени, а у 49% — серьезные побочные эффекты. Среди пациентов в возрасте моложе 65 лет у 62% пациентов наблюдались побочные эффекты ≥3-й степени, а у 33% — серьезные побочные эффекты. Пожилой возраст являлся фактором риска развития фебрильной нейтропении, наблюдавшейся у 29% пациентов в возрасте 65 лет или старше по сравнению с 14% пациентов в возрасте моложе 65 лет.В ходе других клинических исследований применения брентуксимаба ведотина для лечения классической лимфомы Ходжкина (исследование 1; исследование 3AETHERA) и системной анапластической крупноклеточной лимфомы (исследование 2) не принимало участие достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет или старше, чтобы определить, отличается ли их ответная реакция на терапию от таковой у более молодых пациентов.В ходе клинического исследования применения брентуксимаба ведотина для лечения первичной анапластической крупноклеточной лимфомы кожи или CD30-экспрессирующего грибовидного микоза (исследование 4ALCANZA), 42% пациентов, получавших терапию брентуксимаба ведотином, были в возрасте 65 лет или старше. Значимых различий в профилях безопасности и эффективности применения между этими и более молодыми пациентами не наблюдалось.Почечная недостаточностьПрименения брентуксимаба ведотина у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) следует избегать (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»). Коррекции дозы при почечной недостаточности легкой (Cl креатинина >50–80 мл/мин) или средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) степени тяжести не требуется.Печеночная недостаточностьПрименения брентуксимаба ведотина у пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) или тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести следует избегать (см. «Меры предосторожности» и «Фармакология»). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести требуется коррекция дозы.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет