NINTEDANIB ACCORD 100MG Měkká tobolka

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX09 Mechanismus účinku Nintedanib je malomolekulární inhibitor tyrosinkináz včetně receptorů destičkového růstového faktoru (PDGFR) α a ß, receptoru fibroblastového růstového faktoru (FGFR) 1-3 a VEGFR 1-3.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Kromě toho nintedanib inhibuje Lck (tyrosinkinázu specifickou pro lymfocyty), Lyn (tyrozinkinázu lyn), Src (protoonkogen tyrosinkinázu src) a CSF1R (receptor kolonie stimulujícího faktoru 1) kinázy. Nintedanib se kompetitivně váže na adenosintrifosfátovou (ATP) vazebnou kapsu těchto kináz a blokuje intracelulární signální kaskády, u nichž se prokázalo, že se podílejí na patogenezi remodelace fibrotické tkáně u intersticiálních plicních procesů. Farmakodynamické účinky Ve studiích in vitro s humánními buňkami bylo prokázáno, že nintedanib inhibuje procesy, u nichž se předpokládá, že se podílejí na iniciaci patogeneze fibrózy, uvolňování profibrotických mediátorů z monocytoidních buněk periferní krve a polarizaci makrofágů na alternativně aktivované makrofágy. Bylo rovněž prokázáno, že nintedanib inhibuje základní procesy orgánové fibrózy, proliferaci a migraci fibroblastů a jejich transformaci na aktivní fenotyp myofibroblastů a sekreci extracelulární matrix. Ve studiích na zvířatech vycházejících z řady různých modelů IPF, SSc/SSc-ILD, revmatoidní artritidy s přidruženým intersticiálním plicním procesem (rheumatoid arthritis-associated-(RA)- ILD) a dalších orgánových fibróz bylo prokázáno, že nintedanib má protizánětlivé a antifibrotické účinky na plíce, kůži, srdce, ledviny a játra. Kromě toho vykazoval nintedanib vaskulární aktivitu. Redukoval apoptózu buněk endotelu z kožních kapilár a zmírňoval remodelaci plicních cév snížením proliferace buněk hladkého svalstva cév, tloušťky stěny plicních cév a procentuálního podílu okludovaných plicních cév. Klinická účinnost a bezpečnost Idiopatická plicní fibróza (IPF) Klinická účinnost nintedanibu byla hodnocena u pacientů s IPF ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze III se stejným uspořádáním (INPULSIS-1 (1199.32) a INPULSIS-2 (1199.34)). Pacienti s výchozí hodnotou FVC < 50 % náležité hodnoty (n.h.) nebo s výchozí difúzní kapacitou pro oxid uhelnatý (DLCO, korigovanou na koncentraci hemoglobinu) < 30 % n.h. byli ze studií vyřazeni. Pacienti byli randomizováni v poměru 3:2 k léčbě nintedanibem 150 mg nebo placebem dvakrát denně po dobu 52 týdnů. Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity (forced vital capacity, FVC). Klíčovými sekundárními cílovými parametry byla změna kvality života oproti výchozímu celkovému skóre hodnocená v 52. týdnu pomocí dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) a doba do první akutní exacerbace IPF. Roční míra poklesu FVC Roční míra poklesu FVC (v ml) byla významně snížena u pacientů, kteří byli léčeni nintedanibem, ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Výsledný léčebný účinek byl v obou klinických hodnoceních konzistentní. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 4. Tabulka 4: Roční míra poklesu FVC (ml) v klinických hodnoceních INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2souhrnné výsledky Placebo Nintedanib 150 mg dvakrátdenně Placebo Nintedanib 150 mg dvakrátdenně Placebo Nintedanib 150 mg dvakrátdenně Počet pacientů, jejichž data byla použitak analýze 204 309 219 329 423 638 Míra 1 (SE) poklesu FVC během52 týdnů −239,9(18,71) −114,7(15,33) −207,3(19,31) −113,6(15,73) −223,5(13,45) −113,6(10,98) Porovnání s placebem Rozdíl 1 125,3 93,7 109,9 95% CI (77,7;172,8) (44,8;142,7) (75,9;144,0) Hodnota p < 0,0001 0,0002 < 0,0001 1Odhad na základě modelu regrese náhodných koeficientů. CI: interval spolehlivosti V analýze citlivosti, která předpokládá, že u pacientů s chybějícími údaji v 52. týdnu je pokles FVC po posledním měření, jehož výsledek je znám, stejný jako u všech pacientů na placebu, byl upravený rozdíl v roční míře poklesu FVC mezi nintedanibem a placebem 113,9 ml/rok (95% CI: 69,2; 158,5) ve studii INPULSIS-1 a 83,3 ml/rok (95% CI: 37,6; 129,0) ve studii INPULSIS-2. Vývoj změny oproti výchozí hodnotě v čase u obou léčebných skupin ve studii INPULSIS-1 a INPULSIS-2 (souhrnná analýza dat) je znázorněn na obr. 1. Obrázek 1: Průměr (SEM) pozorované změny FVC oproti výchozí hodnotě (ml) v čase, studie INPULSIS-1 a INPULSIS-2 souhrnně b.i.d. = dvakrát denně Analýza dat pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC) V obou klinických hodnoceních INPULSIS byl podíl pacientů reagujících na léčbu z pohledu FVC, kteří jsou definováni jako pacienti s maximálním absolutním poklesem FVC do výše 5 % n.h. (prahová hodnota signalizující zvýšené riziko mortality u IPF), významně vyšší ve skupině s nintedanibem než s placebem. Podobné výsledky byly zjištěny v analýzách s využitím konzervativní prahové hodnoty 10 %. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 5. Tabulka 5: Podíl pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC) v 52. týdnu v klinických hodnoceních INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje - léčená skupina INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2souhrnné výsledky Placebo Nintedanib150 mg dvakrát denně Placebo Nintedanib 150 mg dvakrátdenně Placebo Nintedanib 150 mg dvakrátdenně Počet pacientů, jejichž data byla použitak analýze 204 309 219 329 423 638 5% práh Počet (%) pacientůs odpovědí na léčbu(hodnoceno pomocí FVC) 1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) Porovnání s placebem Poměr šancí 1,85 1,79 1,84 95% CI (1,28; 2,66) (1,26; 2,55) (1,43; 2,36) p-hodnota 2 0,0010 0,0011 < 0,0001 10% práh Počet (%) pacientůs odpovědí na léčbu(hodnoceno pomocí FVC 1 ) 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) Porovnání s placebem Poměr šancí 1,91 1,29 1,58 95% CI (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05) p-hodnota 2 0,0007 0,1833 0,0007 1 Pacienti reagující na léčbu jsou pacienti, u nichž nedošlo k absolutnímu poklesu FVC v % n.h. většímu než 5 % nebo 10 %, v závislosti na prahu a s hodnocením FVC v 52 týdnech. 2 Na základě logistické regrese. Doba do progrese (absolutní pokles FVC v % n.h. ≥ 10 % nebo úmrtí) V obou klinických hodnoceních INPULSIS bylo riziko progrese statisticky významně nižší u pacientů léčených nintedanibem než u pacientů na placebu. V souhrnné analýze bylo HR 0,60, což představuje 40% snížení rizika progrese u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s pacienty na placebu. Tabulka 6: Počet pacientů, u nichž během 52 týdnů došlo k absolutnímu poklesu FVC v % n.h. o ≥ 10 % nebo úmrtí a doba do progrese v klinickém hodnocení INPULSIS-1, INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2souhrnné výsledky Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib Placebo Nintedanib 150 mg 150 mg 150 mg dvakrát dvakrát dvakrát denně denně denně Počet osob v riziku 204 309 219 329 423 638 Pacienti 83 75 92 98 175 173 s příhodami, n (%) (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1) Porovnání s placebem 1 p-hodnota 2 0,0001 0,0054 < 0,0001 Poměr rizik 3 0,53 0,67 0,60 95% CI (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74) 1Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). 2Na základě log-rank testu. 3Na základě Coxova regresního modelu. Změna celkového skóre SGRQ v 52. týdnu oproti výchozímu stavu V souhrnné analýze klinických hodnocení INPULSIS byla výchozí skóre SGRQ v hodnotě 39,51 ve skupině s nintedanibem a 39,58 ve skupině s placebem. Odhadovaná průměrná změna celkového skóre SGRQ mezi výchozím stavem a 52. týdnem byla menší u skupiny s nintedanibem (3,53) než u skupiny s placebem (4,96) a rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -1,43 (95% CI: -3,09; 0,23; p = 0,0923). Celkově je účinek nintedanibu na kvalitu života související se zdravím měřenou celkovým skóre SGRQ mírný a naznačuje, že se kvalita života zhoršuje méně než u placeba. Doba do první akutní exacerbace IPF V souhrnné analýze klinických hodnocení INPULSIS bylo u pacientů, kteří dostávali nintedanib, zjištěno číselně nižší riziko první akutní exacerbace než u pacientů, kteří dostávali placebo. Výsledky jednotlivých studií a souhrnné výsledky viz tabulka 7. Tabulka 7: Počet pacientů s akutními exacerbacemi IPF během 52 týdnů a analýza doby do první exacerbace na základě příhod hlášených zkoušejícími v klinických hodnoceních INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2souhrnné výsledky Placebo Nintedanib150 mg dvakrát denně Placebo Nintedanib 150 mg dvakrátdenně Placebo Nintedanib 150 mg dvakrátdenně Počet osob v riziku 204 309 219 329 423 638 Pacienti s příhodami, n (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9) Porovnání s placebem 1 p-hodnota 2 0,6728 0,0050 0,0823 Poměr rizik 3 1,15 0,38 0,64 95% CI (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) (0,39; 1,05) 1Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). 2Na základě log-rank testu. 3Na základě Coxova regresního modelu. V předem specifikované analýze citlivosti byl počet pacientů, u nichž v průběhu 52 týdnů došlo minimálně k 1 potvrzené exacerbaci, nižší u skupiny s nintedanibem (1,9 % pacientů) než u skupiny s placebem (5,7 % pacientů). Analýzou doby do výskytu sledované příhody s využitím souhrnných dat pro příhody potvrzené exacerbace byl zjištěn poměr rizik (hazard ratio, HR) ve výši 0,32 (95% CI 0,16; 0,65; p = 0,0010). Analýza přežití Předem specifikovanou souhrnnou analýzou údajů o přežití v klinických hodnoceních INPULSIS se zjistilo, že celková mortalita v průběhu 52 týdnů byla nižší u skupiny s nintedanibem (5,5 % pacientů) než u skupiny s placebem (7,8 % pacientů). Analýzou doby do úmrtí byl zjištěn HR 0,70 (95% CI 0,43; 1,12; p = 0,1399). Výsledky všech cílových parametrů přežití (např. mortalita v průběhu léčby a úmrtí v souvislosti s respiračním selháním) vykazovaly soustavné numerické rozdíly ve prospěch nintedanibu. Tabulka 8: Mortalita ze všech příčin během 52 týdnů v klinických hodnoceních INPULSIS-1 a INPULSIS-2 a souhrnné údaje – léčená skupina INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2souhrnné výsledky Placebo Nintedanib 150 mg dvakrátdenně Placebo Nintedanib 150 mg dvakrátdenně Placebo Nintedanib 150 mg dvakrátdenně Počet osob v riziku 204 309 219 329 423 638 Pacienti s příhodami, n (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) Porovnání s placebem 1 p-hodnota 2 0,2880 0,2995 0,1399 Poměr rizik 3 0,63 0,74 0,70 95% CI (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12) 1Na základě údajů shromažďovaných po dobu až 372 dnů (52 týdnů + 7denní možný přesah). 2Na základě log-rank testu. 3Na základě Coxova regresního modelu. Dlouhodobá léčba nintedanibem u pacientů s IPF (INPULSIS-ON) Do otevřeného pokračování klinického hodnocení nintedanibu bylo zařazeno 734 pacientů s IPF. Pacienti, kteří dokončili 52týdenní léčebné období v klinickém hodnocení INPULSIS, absolvovali léčbu nintedanibem v otevřeném pokračovacím klinickém hodnocení INPULSIS-ON. Medián doby expozice u pacientů léčených nintedanibem byl v obou klinických hodnoceních, INPULSIS a INPULSIS-ON, 44,7 měsíce (rozsah 11,9–68,3). Explorativní cílové parametry účinnosti zahrnovaly roční míru poklesu FVC po dobu 192 týdnů, která byla u všech léčených pacientů -135,1 (5,8) ml/rok a odpovídala roční míře poklesu FVC u pacientů léčených přípravkem v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS (-113,6 ml za rok). Profil nežádoucích účinků nintedanibu v klinickém hodnocení INPULSIS-ON odpovídal profilu nežádoucích účinků v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS. Pacienti s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí (INSTAGE) INSTAGE bylo multicentrické multinárodní prospektivní randomizované a dvojitě zaslepené klinické hodnocení s paralelními skupinami u pacientů s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí (DLCO ≤ 35 % n.h.) prováděné po dobu 24 týdnů. Celkem 136 pacientů bylo léčeno nintedanibem v monoterapii. Výsledek primárního cílového parametru ukázal ve 12. týdnu na základě upravené průměrné změny oproti výchozímu stavu snížení celkového skóre Saint Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) o -0,77 jednotek. Post hoc porovnáním bylo prokázáno, že pokles FVC u těchto pacientů byl shodný s poklesem FVC u pacientů s méně závažným onemocněním léčených nintedanibem v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS. Profil bezpečnosti a snášenlivosti nintedanibu u pacientů s IPF se závažnou poruchou plicních funkcí byl shodný s profilem zjištěným v klinických hodnoceních fáze III INPULSIS. Další údaje z klinického hodnocení fáze IV INJOURNEY s nintedanibem podávaným v dávce 150 mg dvakrát denně a s přidáním pirfenidonu Souběžná léčba nintedanibem a pirfenidonem byla zkoumána v explorativním, otevřeném, randomizovaném klinickém hodnocení nintedanibu podávaného v dávce 150 mg dvakrát denně s přidáním pirfenidonu (v dávce titrované na 801 mg třikrát denně) v porovnání s nintedanibem podávaným v dávce 150 mg dvakrát denně v monoterapii u 105 randomizovaných pacientů po dobu 12 týdnů. Primárním cílovým parametrem byl procentuální podíl pacientů s gastrointestinálními nežádoucími účinky od výchozího stavu do týdne 12. Gastrointestinální nežádoucí účinky byly časté a odpovídaly stanovenému bezpečnostnímu profilu obou přípravků. Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u pacientů léčených pirfenidonem přidaným k nintedanibu oproti nintedanibu v monoterapii byl průjem, nauzea a zvracení. Průměrné (SE) absolutní změny FVC od výchozího stavu do týdne 12 byly −13,3 (17,4) ml u pacientů léčených nintedanibem s přidáním pirfenidonu (n = 48) v porovnání s −40,9 (31,4) ml u pacientů léčených nintedanibem v monoterapii (n = 44). Jiné chronické fibrotizující intersticiální plicní procesy (ILD) s progresivním fenotypem Klinická účinnost nintedanibu byla zkoumána u pacientů s jinými chronickými fibrotizujícími ILD s progresivním fenotypem ve dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (INBUILD). Pacienti s IPF byli vyloučeni. Pacienti s klinickou diagnózou chronického fibrotizujícího ILD byli zařazeni, pokud vyšetření HRCT prokázalo relevantní rozsah fibrózy (více než 10 % fibrotického postižení) a vykazovali klinické známky progrese (definované jako ≥ 10% pokles FVC, ≥ 5% a <10% pokles FVC se zhoršením příznaků nebo výsledků na HRCT, či zhoršením příznaků a zhoršením výsledků na HRCT, vše během 24 měsíců před screeningem). Pacienti museli mít hodnotu FVC větší nebo rovnou 45 % n.h. a hodnotu DLCO 30 % až méně než 80 % n.h. Pacienti museli mít progresi onemocnění navzdory léčbě považované v rámci klinické praxe za přiměřenou relevantnímu ILD pacienta. K podávání buď nintedanibu 150 mg dvakrát denně nebo odpovídajícího placeba po dobu alespoň 52 týdnů bylo randomizováno celkem 663 pacientů, a to v poměru 1:1. Medián expozice nintedanibu po celou dobu trvání klinického hodnocení byl 17,4 měsíce a průměrná expozice nintedanibu po celou dobu trvání klinického hodnocení byla 15,6 měsíce. Randomizace byla stratifikována na základě fibrotického nálezu z vyšetření HRCT hodnoceného centrálními hodnotiteli. Randomizováno bylo 412 pacientů s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (usual interstitial pneumonia, UIP) na HRCT a 251 pacientů s jinými fibrotickými změnami na HRCT. V tomto klinickém hodnocení byly k analýze definovány 2 koprimární populace: všichni pacienti (celková populace) a pacienti s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) na HRCT. Pacienti s jinými fibrotickými změnami na HRCT představovali „doplňkovou“ populaci. Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu usilovné vitální kapacity (FVC) (v ml) během 52 týdnů. Hlavními sekundárními cílovými parametry byly absolutní změna celkového skóre dotazníku King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) od výchozího stavu do 52. týdne, doba do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí během 52 týdnů a doba do úmrtí během 52 týdnů. Pacienti měli průměrný (standardní odchylka [SD, minimum-maximum]) věk 65,8 (9,8; 27–87) let a průměrnou hodnotu FVC 69,0 % n.h. (15,6; 42–137). Základní klinické diagnózy ILD ve skupinách zastoupených v klinickém hodnocení byly hypersenzitivní pneumonitida (26,1 %), autoimunitní ILD (25,6 %), idiopatická nespecifická intersticiální pneumonie (18,9 %), neklasifikovatelná idiopatická intersticiální pneumonie (17,2 %) a jiná ILD (12,2 %). Klinické hodnocení INBUILD nebylo navrženo ani síla testu v něm použitého nebyla nastavena k tomu, aby se prokázal přínos nintedanibu v podskupinách se specifickými diagnózami. Konzistentní účinky byly prokázány v podskupinách s diagnózou ILD. Zkušenosti s nintedanibem u velmi vzácných progredujících fibrotizujících ILD jsou omezené. Roční míra poklesu FVC Roční míra poklesu FVC (v ml) během 52 týdnů se u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, významně snížila, a to o 107,0 ml (tabulka 8), což odpovídá relativní účinnosti léčby 57,0 %. Tabulka 9: Roční míra poklesu FVC (ml) během 52 týdnů Placebo Nintedanib 150 mg dvakrát denně Počet analyzovaných pacientů 331 332 Míra 1 (SE) poklesu během 52 týdnů -187,8 (14,8) -80,8 (15,1) Porovnání s placebem Rozdíl 1 107,0 95% CI (65,4; 148,5) p-hodnota < 0,0001 1Vychází z regresního modelu náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, nálezu z vyšetření HRCT, fixního spojitého účinku času a výchozí hodnoty FVC (ml) a zahrnuje interakce léčba-čas a výchozí stav-čas. Podobné výsledky byly pozorovány u koprimární populace pacientů s obrazem obvyklé intersticiální pneumonie (UIP) na HRCT. Léčebný efekt byl konzistentní v doplňkové populaci pacientů s jinými fibrotickými změnami na HRCT (p-hodnota interakcí 0,2268) (obrázek 2). Obrázek 2: Roční míra poklesu FVC (ml) v populacích pacientů během 52 týdnů (forest plot graf) b.i.d. = dvakrát denně Výsledky působení nintedanibu na snížení roční míry poklesu FVC byly potvrzeny všemi předem specifikovanými analýzami citlivosti a konzistentní výsledky byly pozorovány v podskupinách předem specifikovaných k hodnocení účinnosti podle pohlaví, věkové skupiny, rasy, vstupní hodnoty FVC (% n.h.) a původní základní klinické diagnózy ILD ve skupinách. Na obrázku 3 je znázorněn vývoj změny FVC v léčebných skupinách od výchozího stavu v čase. Obrázek 3: Průměrná (SEM) pozorovaná změna FVC (ml) od výchozího stavu během 52 týdnů b.i.d. = dvakrát denně Příznivé účinky nintedanibu byly navíc pozorovány v rámci upravené průměrné absolutní změny FVC (% n.h.) v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě. Upravená průměrná absolutní změna FVC (% n.h.) v 52. týdnu oproti výchozí hodnotě byla nižší ve skupině s nintedanibem (-2,62 %) než ve skupině s placebem (-5,86 %). Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40; nominální p < 0,0001). Analýza dat pacientů reagujících na léčbu (hodnoceno pomocí parametru FVC) Podíl pacientů reagujících na léčbu stanovený podle změny FVC, definovaný jako pacienti s relativním poklesem FVC (% n.h.) ne větším než 5 %, byl vyšší ve skupině s nintedanibem než ve skupině s placebem. Podobné výsledky byly zjištěny v analýzách používajících 10% práh (tabulka 10). Tabulka 10: Podíl pacientů reagujících na léčbu stanovený podle změny FVC v 52. týdnu v klinickém hodnocení INBUILD Placebo Nintedanib150 mg dvakrát denně Počet analyzovaných pacientů 331 332 5% práh Počet pacientů reagujících na léčbu (%) dle FVC 1 104 (31,4) 158 (47,6) Porovnání s placebem Poměr šancí² 2,01 95% CI (1,46; 2,76) Nominální p-hodnota < 0,0001 10% práh Počet pacientů reagujících na léčbu (%) dle FVC 1 169 (51,1) 197 (59,3) Porovnání s placebem Poměr podílů pravděpodobnosti² 1,42 95% CI (1,04; 1,94) Nominální p-hodnota 0,0268 1 Pacienti reagující na léčbu jsou pacienti bez relativního poklesu většího než 5 % nebo většího než 10 % FVC n.h, v závislosti na prahu, a s hodnocením FVC v 52. týdnu (pacienti s chybějícími údaji v 52. týdnu byli považováni za nereagující na léčbu). 2 Na základě modelu logistické regrese s výchozí FVC v % n.h. jako kontinuální kovariátou a nálezem na HRCT jako binární kovariátou Doba do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí V průběhu celého klinického hodnocení byl podíl pacientů s alespoň jednou příhodou první akutní exacerbace ILD nebo s úmrtím 13,9 % ve skupině s nintedanibem a 19,6 % ve skupině s placebem. Hodnota HR byla 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominální p = 0,0387), což ukazuje na 33% snížení rizika první akutní exacerbace ILD nebo úmrtí u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s placebem (obrázek 4). Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka pro dobu do první akutní exacerbace ILD nebo do úmrtí v celém průběhu klinického hodnocení b.i.d. = dvakrát denně Analýza přežití Riziko úmrtí bylo nižší ve skupině s nintedanibem v porovnání se skupinou s placebem. Hodnota HR byla 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominální p = 0,2594), což znamená 22% snížení rizika úmrtí u pacientů, jimž byl podáván nintedanib, v porovnání s placebem. Doba do progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí V klinickém hodnocení INBUILD se riziko progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí snížilo u pacientů léčených nintedanibem. Podíl pacientů s příhodou byl 40,4 % ve skupině s nintedanibem a 54,7 % ve skupině s placebem. Hodnota HR byla 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), což znamená 34% pokles rizika progrese (≥ 10% absolutní pokles FVC v % n.h.) nebo úmrtí u pacientů léčených nintedanibem v porovnání s placebem. Kvalita života Upravená průměrná změna celkového skóre dotazníku K-BILD od výchozího stavu do 52. týdne byla - 0,79 jednotky ve skupině s placebem a 0,55 jednotky ve skupině s nintedanibem. Rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominální p = 0,1115). Upravená průměrná absolutní změna doménového skóre příznaků dyspnoe v dotazníku Living with pulmonary fibrosis (L-PF) oproti výchozímu stavu byla v 52. týdnu 4,28 ve skupině s nintedanibem v porovnání se 7,81 ve skupině s placebem. Upravený průměrný rozdíl mezi skupinami vyzněl ve prospěch skupiny s nintedanibem a dosáhl hodnoty -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominální p = 0,0081). Upravená průměrná absolutní změna doménového skóre příznaků kašle v dotazníku L-PF byla v 52. týdnu -1,84 ve skupině s nintedanibem v porovnání s 4,25 ve skupině s placebem. Upravený průměrný rozdíl mezi skupinami vyzněl ve prospěch skupiny s nintedanibem a dosáhl hodnoty -6,09 (95% CI: - 9,65; -2,53; nominální p = 0,0008). Systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem (SSc-ILD) Klinická účinnost nintedanibu byla zkoumána u pacientů se SSc-ILD ve dvojitě zaslepeném, randomizovaném, placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (SENSCIS). SSc-ILD byla pacientům diagnostikována na základě klasifikačních kritérií systémové sklerodermie podle Americké revmatologické asociace/Evropské ligy proti revmatismu z roku 2013 (2013 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism) a skenu hrudníku provedeného počítačovou tomografií s vysokým rozlišením (HRCT, high resolution computed tomography) během předchozích 12 měsíců. Celkem bylo v poměru 1:1 randomizováno 580 pacientů, a to buď k užívání nintedanibu 150 mg dvakrát denně nebo odpovídajícího placeba po dobu minimálně 52 týdnů. Z uvedeného počtu podstoupilo léčbu 576 pacientů. Randomizace byla stratifikována podle stavu protilátek proti anti- topoizomeráze (ATA). Jednotliví pacienti podstupovali zaslepenou léčbu v klinickém hodnocení po dobu až 100 týdnů (medián expozice nintedanibu 15,4 měsíce; průměrná expozice nintedanibu 14,5 měsíce). Primárním cílovým parametrem byla roční míra poklesu FVC během 52 týdnů. Hlavním sekundárním parametrem byla absolutní změna výchozí hodnoty modifikovaného kožního skóre podle Rodnana (mRSS, modified Rodnan Skin Score) oproti 52. týdnu a absolutní změna výchozí hodnoty celkového skóre dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) oproti 52. týdnu. Z celkové populace pacientů tvořily 75,2 % ženy. Průměrný (standardní odchylka [SD, minimum- maximum]) věk byl 54,0 (12,2; 20–79) let. Celkem mělo 51,9 % pacientů kožně difuzní systémovou sklerodermii (SSc) a 48,1 % mělo kožně limitovanou SSc. Průměr (SD) doby od prvního výskytu symptomu neasociovaného s Raynaudovým syndromem byl 3,49 (1,7) let. Při zařazení do klinického hodnocení užívalo 49,0 % pacientů stabilní léčbu mykofenolátem (46,5 % mofetil-mykofenolátem, 1,9 % natrium-mykofenolátem, 0,5 % kyselinou mykofenolovou). Bezpečnostní profil u pacientů s mykofenolátem nebo bez mykofenolátu při zařazení do klinického hodnocení byl srovnatelný. Roční míra poklesu FVC Roční míra poklesu FVC (ml) během 52 týdnů se u pacientů užívajících nintedanib oproti pacientům užívajícím placebo významně snížila, a to o 41,0 ml (tabulka 11). To odpovídá relativnímu léčebnému účinku 43,8 %. Tabulka 11: Roční míra poklesu FVC (ml) během 52 týdnů Placebo Nintedanib150 mg dvakrát denně Počet analyzovaných pacientů 288 287 Míra 1 (SE) poklesu během 52 týdnů -93,3 (13,5) -52,4 (13,8) Srovnání s placebem Rozdíl 1 41,0 95% CI (2,9; 79,0) p-hodnota < 0,05 1 Vychází z regresního modelu náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, stavu ATA, pohlaví, fixního spojitého účinku času, výchozí hodnoty FVC (ml), věku a výšky a zahrnuje interakce léčba-čas a výchozí stav-čas. Náhodný efekt byl uveden ve vztahu k interceptu a času specifických pacientů. Intraindividuální chyby vycházely z modelu nestrukturované matice variance-kovariance. Interindividuální variabilita vycházela z modelu matice variance-komponenty variance-kovariance. Účinek nintedanibu na roční míru poklesu FVC byl podobný ve všech předem specifikovaných analýzách citlivosti a v předem specifikovaných podskupinách (např. podle věku, pohlaví a používání mykofenolátu) nebyla zjištěna heterogenita. Kromě toho byly podobné účinky pozorovány u dalších cílových parametrů funkce plic, např. absolutní změny výchozí hodnoty FVC v ml oproti 52. týdnu (obrázek 5 a tabulka 12) a míry poklesu FVC v % n.h. během 52 týdnů (tabulka 13), což bylo dalším důkazem účinků nintedanibu na zpomalení progrese SSc-ILD. Mimoto došlo ve skupině s nintedanibem k absolutnímu poklesu FVC > 5 % n.h. u menšího počtu pacientů (20,6 % ve skupině s nintedanibem vs. 28,5 % ve skupině s placebem, OR = 0,65, p = 0,0287). Relativní pokles FVC v ml > 10 % byl srovnatelný u obou skupin (16,7 % ve skupině s nintedanibem vs. 18,1 % ve skupině s placebem, OR = 0,91, p = 0,6842). Chybějící hodnoty FVC pro 52. týden byly v těchto analýzách imputovány jako pacientova nejhorší hodnota během léčby. Explorativní analýza údajů z doby až do 100 týdnů (maximální délka léčby v klinickém hodnocení SENSCIS) naznačila, že účinek nintedanibu na zpomalení progrese SSc-ILD z doby léčby přetrval období 52 týdnů. Obrázek 5: Průměr (SEM) pozorované změny FVC (ml) oproti výchozí hodnotě během 52 týdnů b.i.d. = dvakrát denně Tabulka 12: Absolutní změna FVC (ml) oproti výchozí hodnotě v 52. týdnu Placebo Nintedanib150 mg dvakrát denně Počet analyzovaných pacientů 288 288 Průměr (SD) ve výchozím stavu 2 541,0 (815,5) 2 458,5 (735,9) Průměr 1 (SE) změny výchozí hodnoty oproti 52. týdnu -101,0 (13,6) -54,6 (13,9) Srovnání s placebem Průměr 1 46,4 95% CI (8,1; 84,7) p-hodnota < 0,05 1 Vychází ze smíšeného modelu opakovaných měření (MMRM, Mixed Model for Repeated Measures), s fixními kategorickými účinky stavu ATA, návštěvy, interakce léčba-návštěva, interakce výchozí stav-návštěva, věku, pohlaví a výšky. Návštěva byla opakovaným měřením. Intraindividuální chyby vycházely z modelu nestrukturované matice variance-kovariance. Upravený průměr vycházel z údajů všech pacientů analyzovaných v modelu (nikoli jen pacientů s hodnotou ve výchozím stavu a meřením v 52. týdnu). Tabulka 13: Roční míra poklesu FVC (% n.h.) během 52 týdnů Placebo Nintedanib150 mg dvakrát denně Počet analyzovaných pacientů 288 287 Míra 1 (SE) poklesu během 52 týdnů -2,6 (0,4) -1,4 (0,4) Srovnání s placebem Rozdíl 1 1,15 95% CI (0,09; 2,21) p-hodnota < 0,05 1Vychází z modelu regrese náhodných koeficientů s fixními kategorickými účinky léčby, stavu ATA, fixního spojitého účinku času a výchozí hodnoty FVC (% n.h.) a zahrnuje interakce léčba-čas a výchozí stav-čas. Náhodný účinek byl uveden ve vztahu k interceptu a času specifických pacientů. Intraindividuální chyby vycházely z modelu nestrukturované matice variance-kovariance. Interindividuální variabilita vycházela z modelu matice variance-komponenty variance-kovariance. Změna výchozí hodnoty modifikovaného kožního skóre podle Rodnana (mRSS) oproti 52. týdnu Upravená průměrná absolutní změna výchozí hodnoty mRSS oproti 52. týdnu byla u skupiny s nintedanibem (-2,17 (95% CI -2,69; -1,65)) a skupiny s placebem (-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)) srovnatelná. Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl -0,21 (95% CI -0,94; 0,53; p = 0,5785). Změna výchozí hodnoty celkového skóre dotazníku Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) oproti 52. týdnu Upravená průměrná absolutní změna výchozí hodnoty celkového skóre SGRQ oproti 52. týdnu byla u skupiny s nintedanibem (0,81 (95% CI -0,92; 2,55)) a skupiny s placebem (-0,88 (95% CI -2,58; 0,82)) srovnatelná. Upravený průměrný rozdíl mezi léčebnými skupinami byl 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analýza přežití Mortalita v průběhu celého klinického hodnocení byla u skupiny s nintedanibem (n = 10; 3,5 %) a skupiny s placebem (n = 9; 3,1 %) srovnatelná. Analýzou doby do úmrtí v průběhu celého klinického hodnocení byl zjištěn HR 1,16 (95% CI 0,47; 2,84; p = 0,7535). Interval QT Ve specifické studii u pacientů s rakovinou ledvinových buněk bylo měřením QT/QTc zjištěno, že jednotlivá perorální dávka 200 mg nintedanibu ani opakované perorální dávky 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denně po dobu 15 dnů neprodlužovaly interval QTcF. Pediatrická populace Klinicky významný, progredující fibrotizující intersticiální plicní proces (ILD) a systémová sklerodermie s přidruženým intersticiálním plicním procesem(SSc-ILD) u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let Klinická bezpečnost a účinnost přípravku Nintedanib Accord u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let s klinicky významným fibrotizujícím intersticiálním plicním procesem (ILD) byly zkoumány v explorativním randomizovaném, dvojitě zaslepeném a placebem kontrolovaném klinickém hodnocení fáze III (InPedILD 1199.337). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 k užívání buď nintedanibu dvakrát denně (dávky upravené podle tělesné hmotnosti, včetně použití 25mg tobolky), nebo odpovídajícího placeba po dobu 24 týdnů, po které následovala otevřená léčba nintedanibem s různým trváním. Použití standardní léčby považované ošetřujícím lékařem za klinicky indikovanou bylo povoleno. Primárním cílem klinického hodnocení InPedILD bylo zhodnocení dávky-expozice a bezpečnosti nintedanibu u dětí a dospívajících s klinicky významným fibrotizujícím ILD. Účinnost byla hodnocena pouze jako sekundární cíl. Do klinického hodnocení InPedILD byli zařazeni děti a dospívající ve věku od 6 do 17 let s klinicky významnou fibrotizující ILD a nejméně 25 % náležité hodnoty FVC. Pacienti byli klasifikováni jako pacienti s fibrotizující ILD na základě průkazu fibrózy na dvou vyšetřeních HRCT (jedno HRCT vyšetření provedené během předešlých 12 měsíců) nebo na základě průkazu fibrózy v biopsii plic a jednoho vyšetření HRCT provedeného během předešlých 12 měsíců. Klinicky významné onemocnění bylo definováno jako skóre FAN ≥ 3 nebo dokumentovaný průkaz klinické progrese během jakéhokoli časového úseku. Průkaz klinické progrese byl založen na relativním poklesu FVC ≥ 10 % náležité hodnoty, relativním poklesu FVC o 5-10 % náležité hodnoty se zhoršením příznaků, zhoršením fibrózy na HRCT nebo na jiných měřítcích klinického zhoršení připisovaného progresivní plicní fibróze (např. zvýšená spotřeba kyslíku, snížená difuzní kapacita), nicméně nejednalo se o podmínku pro zařazení pacientů se skóre FAN ≥ 3. Randomizováno bylo celkem 39 pacientů (61,5 % dívek). Hodnoty ve výchozím stavu byly následující: 6-11 let: 12 pacientů, 12-17 let: 27 pacientů. Průměrný (standardní odchylka [SD]) věk byl 12,6 (3,3) roku. Průměrná (SD) tělesná hmotnost byla 42,2 kg (17,8 kg); 6-11 let: 26,6 kg (10,4 kg), 12-17 let: 49,1 kg (16,0 kg). Celkové průměrné Z-skóre BMI pro věk (SD) bylo ve výchozím stavu -0,6 (1,8). Celkové průměrné Z-skóre FVC (SD) ve výchozím stavu bylo -3,5 (1,9). Nejčastějšími jedinými základními diagnózami ILD u zařazených pacientů byly: „deficit surfaktantových proteinů“ (nintedanib: 26,9 %, placebo: 38,5 %), „systémová sklerodermie“ (nintedanib: 15,4 %, placebo: 23,1 %). „toxická/radiační/léková pneumonitida“ (nintedanib: 11,5 %, placebo 7,7 %). „chronická hypersenzitivní pneumonitida“ byla hlášena u 2 pacientů (nintedanib: 7,7 %). zbývající základní diagnózy ILD hlášené vždy u 1 pacienta byly: fibróza po HSCT, juvenilní RA, juvenilní idiopatická artritida, dermatomyositida (DM), deskvamativní intersticiální pneumonitida, chřipka H1N1, nejasná (chronické difuzní onemocnění plic), COPA syndrom, mutace COPA genu, nediferencované onemocnění pojivové tkáně, postinfekční obliterující bronchiolitida, nespecifikovaná ILD, idiopatická a STING asociovaná vaskulopatie. Výsledky primárního cílového parametru byly: Expozice nintedanibu: Expozice nintedanibu charakterizovaná jako AUCτ,ss na základě vyšetření v ustáleném stavu byla u dětí a dospívajících všeobecně podobná a byla srovnatelná s AUCτ,ss pozorovanou u dospělých (viz bod 5.2 ). Nežádoucí příhody vzniklé při léčbě (24. týden): Skupina s nintedanibem: 84,6 % pacientů (6-11 let: 75,0 %, 12-17 let: 88,9 %) Skupina s placebem: 84,6 % pacientů (6-11 let: 100 %, 12-17 let: 77,8 %) Procentuální změna usilovné vitální kapacity (FVC) náležité hodnoty od výchozího stavu byla zkoumána jako sekundární cílový parametr týkající se účinnosti. Výsledky (obr. 6): 24. týden: Skupina s nintedanibem: upravená průměrná změna = 0,31 (95% CI: -2,36; 2,98) Skupina s placebem: upravená průměrná změna = -0,89 (95% CI: -4,61; 2,82) Rozdíl procentuální změny náležité hodnoty FVC ve prospěch nintedanibu = 1,21 (95% CI: -3,40; 5,81) 52. týden: Skupina randomizovaná k nintedanibu: upravená průměrná změna = 0,79 (95% CI: -2,95; 4,53) Skupina randomizovaná k placebu: upravená průměrná změna = -0,98 (95% CI: -6,26; 4,30) Mezi pediatrickými pacienty byla pozorována velká variabilita v odpovědích na léčbu nintedanibem u FVC v % náležitých hodnot jako cílového parametru a u mnoha dalších explorativních cílových parametrů účinnosti. Obrázek 6: Upravený průměr (SE) absolutní změny FVC % oproti náležité hodnotě ve výchozím stavu během 52 týdnů – léčený soubor* * Po léčbě trvající 24 týdnů všichni pacienti dostávali nintedanib v otevřené části klinického hodnocení. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií nintedanibem u všech podskupin pediatrické populace s IPF. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s nintedanibem u pediatrické populace ve věku do 6 let s fibrotizujícími ILD (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).