Gevesla 100 mg Mäkká kapsula

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX09 Mechanizmus účinku Nintedanib je nízkomolekulový inhibítor tyrozínkinázy, zahŕňajúci receptory rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek (PDGFR) α a β, receptory fibroblastového rastového faktora (FGFR 1-3) a VEGFR 1-3.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Nintedanib navyše inhibuje kinázy Lck (tyrozínproteínkinázu špecifickú pre lymfocyty), Lyn (tyrozínproteínkinázu lyn), Src (protoonkogén tyrozínproteínkinázu src) a CSF1R (receptor pre faktor 1 stimulujúci rast kolónií). Nintedanib sa kompetitívne viaže na väzbové miesto adenozíntrifosfátu (ATP) týchto kináz a blokuje intracelulárne signalizačné kaskády, pre ktoré sa preukázalo, že sú zapojené do patogenézy remodelovania fibrotického tkaniva pri intersticiálnej pľúcnej chorobe. Farmakodynamické účinky V in vitro štúdiách s použitím ľudských buniek sa pre nintedanib preukázalo, že inhibuje procesy, ktoré sú považované za súčasť iniciácie fibrotickej patogenézy, uvoľňovania profibrotických mediátorov z monocytov periférnej krvi a polarizácie makrofágov na alternatívne aktivované makrofágy. Pre nintedanib sa preukázalo, že inhibuje fundamentálne procesy orgánovej fibrogenézy, proliferácie a migrácie fibroblastov a ich transformácie na aktívny fenotyp myofibroblastov ako aj sekrécie extracelulárnej hmoty. V štúdiách na zvieratách vo viacerých modeloch IPF, SSc/SSc-ILD, ILD spojenej s reumatoidnou artritídou (RA) a iných orgánových fibróz sa pre nintedanib preukázali protizápalové účinky a protifibrotické účinky v pľúcach, koži, srdci, obličkách a pečeni. Nintedanib vykazoval tiež cievnu aktivitu. Znižoval apoptózu dermálnych mikrovaskulárnych endotelových buniek a oslaboval pľúcne vaskulárne remodelovanie znižovaním proliferácie buniek hladkého svalstva ciev, hrúbky pľúcnych cievnych stien a percenta upchaných pľúcnych ciev. Klinická účinnosť a bezpečnosť Idiopatická pľúcna fibróza (IPF) Klinická účinnosť nintedanibu sa skúmala u pacientov s IPF v 3. fáze dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdií s rovnakým dizajnom (INPULSIS-1 (1199.32) a INPULSIS-2 (1199.34)). Zo štúdií boli vylúčení pacienti s predpokladanou východiskovou hodnotou FVC < 50 % alebo predpokladanou východiskovou hodnotou difúznej pľúcnej kapacity pre oxid uhoľnatý (DLCO, korigovanou pre hemoglobín) < 30 %. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:2 na liečbu nintedanibom 150 mg alebo placebom dvakrát denne po dobu 52 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bola ročná miera poklesu hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (FVC). Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre dotazníka SGRQ (Saint George's Respiratory Questionnaire) v 52. týždni a čas do prvej akútnej exacerbácie IPF. Ročná miera poklesu hodnoty FVC U pacientov užívajúcich nintedanib bola ročná miera poklesu hodnoty FVC (v ml) v porovnaní s pacientmi s placebom výrazne znížená. Účinok liečby bol v oboch skúšaniach konzistentný. Jednotlivé aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 4. Tabuľka 4: Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Početanalyzovaných pacientov 204 309 219 329 423 638 Miera 1 (SE) ústupu počas52 týždňov −239,9(18,71) −114,7(15,33) −207,3(19,31) −113,6(15,73) −223,5(13,45) −113,6(10,98) Porovnanie s placebom Rozdiel 1 125,3 93,7 109,9 95 % CI (77,7;172,8) (44,8;142,7) (75,9;144,0) p-hodnota < 0,0001 0,0002 < 0,0001 1 Odhadnuté na základe regresného modelu s náhodným koeficientom (RCR). CI: interval spoľahlivosti V analýze citlivosti, ktorá predpokladala, že u pacientov s chýbajúcimi údajmi v 52. týždni by bol pokles hodnoty FVC po poslednej pozorovanej hodnote rovnaký ako u všetkých pacientov na placebe, upravený rozdiel v ročnej miere poklesu medzi nintedanibom a placebom bol 113,9 ml/rok (95 % CI 69,2; 158,5) v štúdii INPULSIS-1 a 83,3 ml/rok (95 % CI 37,6; 129,0) v INPULSIS-2. Vývoj zmeny oproti východiskovej hodnote v priebehu času v oboch liečených skupinách na základe súhrnnej analýzy štúdií INPULSIS-1 a INPULSIS-2 si pozrite na obrázku 1. Obrázok 1: Stredná hodnota (SEM) pozorovanej zmeny hodnoty FVC v priebehu času oproti východiskovej hodnote (ml), súhrn štúdií INPULSIS-1 a INPULSIS-2 b.i.d. = dvakrát denne Analýza FVC respondérov V oboch skúšaniach INPULSIS bol podiel FVC respondérov, ktorí sú definovaní ako pacienti s predpovedaným absolútnym percentuálnym poklesom hodnoty FVC najviac 5 % (prahová hodnota svedčiaca o zvyšujúcom sa riziku úmrtnosti na IPF), signifikantne vyšší v skupine s nintedanibom v porovnaní s placebom. Podobné výsledky boli pozorované v analýzach používajúcich konzervatívnu prahovú hodnotu 10 %. Jednotlivé aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 5. Tabuľka 5: Podiel FVC respondérov v 52. týždni v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2súhrnné údaje Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Placebo nintedanib 150 mg dvakrát denne Početanalyzovaných pacientov 204 309 219 329 423 638 5 % prah Počet (%) FVC respondérov 1 78 (38,2) 163 (52,8) 86 (39,3) 175 (53,2) 164 (38,8) 338 (53,0) Porovnanie s placebom Pomer pravdepodobností 1,85 1,79 1,84 95 % CI (1,28; 2,66) (1,26; 2,55) (1,43; 2,36) p-hodnota 2 0,0010 0,0011 < 0,0001 10 % prah Počet (%) FVC respondérov 1 116 (56,9) 218 (70,6) 140 (63,9) 229 (69,6) 256 (60,5) 447 (70,1) Porovnanie s placebom Pomer pravdepodobností 1,91 1,29 1,58 95 % CI (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05) p-hodnota 2 0,0007 0,1833 0,0007 1Pacienti odpovedajúci na liečbu (respondéri) sú takí, ktorí nemajú žiadny absolútny pokles väčší ako 5 % alebo väčší ako 10 % predpovedanej percentuálnej hodnoty FVC, v závislosti od prahovej hodnoty a s hodnotením FVC v 52. týždni. 2Na základe logistickej regresie. Čas do progresie (≥ 10 % absolútneho poklesu % predpokladanej hodnoty FVC alebo smrť) V oboch štúdiách INPULSIS bolo u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom riziko progresie štatisticky výrazne znížené. V súhrnnej analýze bolo u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom HR 0,60 indikujúce 40 % zníženie rizika progresie. Tabuľka 6: Frekvencia pacientov s absolútnym poklesom predpokladanej % hodnoty FVC ≥ 10 % alebo smrť počas 52 týždňov a čas do progresie v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2súhrnné údaje Placebo nintedanib 150 mg dvakrát denne Placebo nintedanib 150 mg dvakrát denne Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Počet pacientov s rizikom 204 309 219 329 423 638 Pacienti s udalosťami,N (%) 83(40,7) 75(24,3) 92(42,0) 98(29,8) 175(41,4) 173(27,1) Porovnanie s placebom 1 p-hodnota 2 0,0001 0,0054 < 0,0001 Pomer rizika 3 0,53 0,67 0,60 95 % CI (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74) 1 Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva). 2 Na základe log-rank testu. 3 Na základe Coxovho regresného modelu. Zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre SGRQ v 52. týždni V súhrnnej analýze skúšaní INPULSIS boli východiskové skóre SGRQ 39,51 v skupine s nintedanibom a 39,58 v skupine s placebom. V celkovom skóre SGRQ bola odhadovaná stredná hodnota zmeny oproti východiskovej hodnote k 52. týždňu menšia v skupine s nintedanibom (3,53) ako v skupine s placebom (4,96), s rozdielom medzi liečenými skupinami −1,43 (95 % CI: −3,09; 0,23; p = 0,0923). Celkovo účinok nintedanibu na kvalitu života súvisiacu so zdravím podľa merania celkového skóre SGRQ nebol veľký, v porovnaní s placebom však indikoval menšie zhoršenie. Čas do prvej akútnej exacerbácie IPF V súhrnnej analýze skúšaní INPULSIS mali pacienti, ktorým bol podávaný nintedanib, číselne nižšie riziko akútnej exacerbácie v porovnaní s pacientmi na placebe. Individuálne aj súhrnné výsledky štúdií si pozrite v tabuľke 7. Tabuľka 7: Analýza frekvencie pacientov s akútnou exacerbáciou IPF počas 52 týždňov a času do prvej exacerbácie na základe udalostí hlásených skúšajúcim v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Počet pacientov s rizikom 204 309 219 329 423 638 Pacienti s udalosťami,N (%) 11 (5,4) 19 (6,1) 21 (9,6) 12 (3,6) 32 (7,6) 31 (4,9) Porovnanie s placebom 1 p-hodnota 2 0,6728 0,0050 0,0823 Pomer rizík 3 1,15 0,38 0,64 95 % CI (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) (0,39; 1,05) 1 Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva). 2 Na základe log-rank testu. 3 Na základe Coxovho regresného modelu. Vo vopred špecifikovanej analýze citlivosti bola frekvencia pacientov aspoň s 1 potvrdenou exacerbáciou, ktorá sa vyskytla v priebehu 52 týždňov, nižšia v skupine s nintedanibom (1,9 % pacientov) ako v skupine s placebom (5,7 % pacientov). Analýza času do udalosti z posudzovaných udalostí exacerbácie využívajúca súhrnné údaje priniesla pomer rizík (HR) na úrovni 0,32 (95 % CI 0,16; 0,65; p = 0,0010). Analýza prežívania Vo vopred špecifikovanej súhrnnej analýze údajov prežívania zo skúšaní INPULSIS bola celková úmrtnosť počas 52 týždňov nižšia v skupine s nintedanibom (5,5 %) v porovnaní so skupinou s placebom (7,8 %). Analýza času do úmrtia viedla k výsledku HR na úrovni 0,70 (95 % CI 0,43; 1,12; p = 0,1399). Výsledky koncových ukazovateľov prežívania (ako úmrtnosť počas liečby a úmrtnosť na ochorenia dýchacích ciest) preukázali konzistentný číselný rozdiel v prospech nintedanibu. Tabuľka 8: Úmrtnosť zo všetkých príčin počas 52 týždňov v skúšaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 a ich súhrnné údaje – liečené skupiny INPULSIS-1 INPULSIS-2 INPULSIS-1 a INPULSIS-2 súhrnné údaje Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Placebo nintedanib 150 mg dvakrátdenne Počet pacientov s rizikom 204 309 219 329 423 638 Pacienti s udalosťami,N (%) 13 (6,4) 13 (4,2) 20 (9,1) 22 (6,7) 33 (7,8) 35 (5,5) Porovnanie s placebom 1 p-hodnota 2 0,2880 0,2995 0,1399 Pomer rizíka 3 0,63 0,74 0,70 95 % CI (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12) 1 Na základe údajov zozbieraných max. počas 372 dní (52 týždňov + 7-dňová rezerva). 2 Na základe log-rank testu. 3 Na základe Coxovho regresného modelu. Dlhodobá liečba nintedanibom u pacientov s IPF (INPULSIS-ON) Otvorené rozširujúce skúšanie nintedanibu zahŕňalo 734 pacientov s IPF. Pacienti, ktorí dokončili 52-týždňové liečebné obdobie v skúšaní INPULSIS, dostávali otvorenú liečbu nintedanibom v rozširujúcom skúšaní INPULSIS-ON. Medián času expozície pre pacientov liečených nintedanibom v oboch skúšaniach INPULSIS a INPULSIS-ON bol 44,7 mesiacov (rozsah 11,9 – 68,3). Exploračné koncové ukazovatele účinnosti zahŕňali ročnú mieru poklesu hodnoty FVC počas 192 týždňov, ktorá bola -135,1 (5,8) ml/rok u všetkých liečených pacientov a boli konzistentné s ročnou mierou poklesu hodnoty FVC u pacientov liečených nintedanibom v skúšaniach fázy III INPULSIS (-113,6 ml na rok). Profil nežiaducich udalostí nintedanibu v skúšaní INPULSIS-ON bol konzistentný s profilom nežiaducich udalostí v skúšaniach fázy III INPULSIS. Pacienti s IPF s pokročilou poruchou funkcie pľúc (INSTAGE) INSTAGE bolo multicentrické, multinárodné, prospektívne, randomizované, dvojito zaslepené klinické skúšanie s paralelnými skupinami u pacientov s IPF s pokročilou poruchou funkcie pľúc (predpokladaná hodnota DLCO ≤ 35 %) trvajúce 24 týždňov. 136 pacientov sa liečilo monoterapiou nintedanibom. Výsledok primárneho koncového ukazovateľa ukázal zníženie celkového skóre respiračného dotazníka SGRQ (Saint George’s Respiratory Questionnaire) o - 0,77 jednotky v 12. týždni na základe upravenej priemernej zmeny oproti východiskovej hodnote. Post hoc porovnanie preukázalo, že pokles hodnoty FVC u týchto pacientov bol konzistentný s poklesom hodnoty FVC u pacientov s menej pokročilým ochorením liečených nintedanibom v skúšaniach INPULSIS fázy III. Profil bezpečnosti a znášanlivosti nintedanibu u pacientov s IPF s pokročilou poruchou funkcie pľúc bol konzistentný s profilom pozorovaným v skúšaniach INPULSIS fázy III. Dodatočné údaje zo skúšania INJOURNEY fázy IV s podávaním nintedanibu v dávke 150 mg dvakrát denne a doplnkového pirfenidónu po dobu 12 týždňov Súbežná liečba nintedanibom a pirfenidónom sa skúmala v prieskumnom, otvorenom, randomizovanom skúšaní s podávaním nintedanibu v dávke 150 mg dvakrát denne s doplnkovým pirfenidónom (titrovaným na 801 mg trikrát denne) v porovnaní s podávaním samotného nintedanibu v dávke 150 mg dvakrát denne u 105 randomizovaných pacientov po dobu 12 týždňov. Primárnym koncovým ukazovateľom bol percentuálny podiel pacientov s gastrointestinálnymi nežiaducimi udalosťami od začiatku skúšania do 12. týždňa. Gastrointestinálne nežiaduce účinky boli časté a v súlade so stanoveným bezpečnostným profilom jednotlivých zložiek. Hnačka, nevoľnosť a vracanie boli najčastejšími nežiaducimi účinkami hlásenými u pacientov liečených pirfenidónom pridaným k nintedanibu oproti pacientom liečeným samotným nintedanibom. Priemerné (SE) absolútne zmeny od východiskovej hodnoty FVC v 12. týždni boli -13,3 (17,4) ml u pacientov liečených nintedanibom s doplnkovým pirfenidónom (n = 48) v porovnaní s -40,9 (31,4) ml u pacientov liečených samotným nintedanibom (n = 44). Ostatné chronické fibrotizujúce intersticiálne pľúcne ochorenia (ILD) s progresívnym fenotypom Klinická účinnosť nintedanibu sa skúmala u pacientov s inými chronickými fibrotizujúcimi ILD s progresívnym fenotypom v dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní III. fázy (INBUILD). Pacienti s IPF boli vylúčení. Pacienti s klinickou diagnózou chronického fibrotizujúceho ILD ochorenia boli zaradení, ak mali na skene počítačovou tomografiou s vysokým rozlíšením (HRCT) relevantný rozsah fibrózy (viac ako 10 % fibrotických zmien) a preukazovali klinické prejavy progresie (definované ako pokles hodnoty FVC ≥ 10 %, pokles hodnoty FVC ≥ 5 % a <10 % so zhoršujúcimi sa príznakmi alebo snímkami, alebo zhoršujúcimi sa príznakmi a zhoršujúcimi sa snímkami počas 24 mesiacov pred vyšetrením). Pacienti museli mať hodnotu FVC vyššiu alebo rovnú 45 % predpokladanej hodnoty a hodnotu DLCO o 30 % menej ako 80 % predpokladanej hodnoty. Pacienti museli mať progresiu napriek liečbe, považovanej za vhodnú v rámci klinickej praxe pre relevantné ILD daného pacienta. Celkovo bolo randomizovaných 663 pacientov v pomere 1:1, ktorí dostávali buď nintedanib 150 mg dvakrát denne alebo príslušné placebo počas minimálne 52 týždňov. Medián expozície nintedanibu počas celého skúšania bol 17,4 mesiaca a priemerná expozícia nintedanibu počas celého skúšania bola 15,6 mesiaca. Randomizácia bola stratifikovaná na základe fibrotického nálezu z vyšetrenia HRCT hodnoteného centrálnymi skúmajúcimi. Bolo randomizovaných 412 pacientov s obrazom podobným bežnej intersticiálnej pneumónii na HRCT (Usual Interstitial Pneumonia, UIP) a 251 pacientov s inými fibrotickými zmenami na HRCT. Pre analýzy v tomto skúšaní boli definované 2 koprimárne populácie: všetci pacienti (celková populácia) a pacienti s fibrotickým obrazom podobným UIP na HRCT. Pacienti s inými fibrotickými zmenami na HRCT predstavovali „komplementárnu“ populáciu. Primárnym koncovým ukazovateľom bola ročná miera poklesu hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (FVC) (v ml) počas 52 týždňov. Hlavnými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi bola absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre krátkeho dotazníka pre intersticiálne pľúcne choroby K-BILD (King’s Brief Interstitial Lung Disease) v 52. týždni, čas do prvej akútnej exacerbácie ILD alebo úmrtie počas 52 týždňov a čas do úmrtia počas 52 týždňov. Priemerný (štandardná odchýlka [SD, min-max]) vek pacientov bol 65,8 (9,8; 27 – 87) rokov a predpokladané priemerné percento hodnoty FVC bolo 69,0 % (15,6; 42 – 137). Základné klinické diagnózy ILD v skupinách zastúpené v skúšaní bola pneumonitída z precitlivenosti (26,1 %), autoimunitné ILD (25,6 %), idiopatická nešpecifická intersticiálna pneumónia (18,9 %), neklasifikovateľná idiopatická intersticiálna pneumónia (17,2 %) a iné ILD (12,2 %). Skúšanie INBUILD nebolo navrhnuté ani nemalo dostatočný počet účastníkov na poskytnutie dôkazu prínosu nintedanibu u podskupín so špecifickými diagnózami. V podskupinách založených na diagnózach ILD boli preukázané konzistentné účinky. Skúsenosti s nintedanibom v prípade veľmi zriedkavých progresívnych fibrotizujúcich ILD sú obmedzené. Ročná miera poklesu hodnoty FVC Ročná miera poklesu hodnoty FVC (v ml) bola počas 52 týždňov výrazne znížená o 107,0 ml u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (tabuľka 9), čo zodpovedalo relatívnemu liečebnému účinku 57,0 %. Tabuľka 9: Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) počas 52 týždňov Placebo nintedanib150 mg dvakrát denne Počet analyzovaných pacientov 331 332 Miera 1 (SE) poklesu počas52 týždňov -187,8 (14,8) -80,8 (15,1) Porovnanie s placebom Rozdiel 1 107,0 95 % CI (65,4; 148,5) p-hodnota < 0,0001 1Na základe regresného modelu s náhodným koeficientom s pevnými kategorickými účinkami liečby, nálezu z vyšetrenia HRCT, pevných kontinuálnych účinkov času, východiskovej hodnoty FVC [ml] a vrátane interakcií liečby podľa času a východiskovej hodnoty podľa času Podobné výsledky sa pozorovali v koprimárnej populácii pacientov s fibrotickým obrazom podobným UIP na HRCT. Liečebný účinok bol konzistentný v komplementárnej populácii pacientov s inými fibrotickými zmenami na HRCT (interakčná p-hodnota 0,2268) (obrázok 2). Obrázok 2 Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) v populáciách pacientov počas 52 týždňov (Forest plot graf) b.i.d. = dvakrát denne Výsledky účinku nintedanibu pri znižovaní ročnej miery poklesu hodnoty FVC sa potvrdili všetkými vopred špecifikovanými analýzami citlivosti a pozorovali sa konzistentné výsledky vo vopred špecifikovaných podskupinách účinnosti: pohlavie, veková skupina, rasa, predpokladaná východisková percentuálna hodnota FVC a pôvodná základná klinická diagnóza ILD v skupinách. Obrázok 3 znázorňuje vývoj zmeny hodnoty FVC oproti východiskovej hodnote v priebehu času v liečebných skupinách. Obrázok 3 Stredná hodnota (SEM) pozorovanej zmeny hodnoty FVC (ml) oproti východiskovej hodnote počas 52 týždňov b.i.d. = dvakrát denne Okrem toho sa priaznivé účinky nintedanibu pozorovali na predpokladanej upravenej priemernej absolútnej zmene oproti východiskovej v 52. týždni. Predpokladaná upravená priemerná absolútna zmena oproti východiskovej hodnote do 52. týždňa bola nižšia v skupine s nintedanibom (-2,62 %) ako v skupine s placebom (-5,86 %). Upravený priemerný rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 3,24 (95 % CI: 2,09; 4,40, nominálna p < 0,0001). Analýza FVC respondérov Podiel FVC respondérov, definovaných ako pacientov s predpokladaným relatívnym poklesom predikovanej hodnoty nižším ako 5 % bol vyšší v skupine s nintedanibom v porovnaní s placebom. Podobné výsledky sa pozorovali v analýzach používajúcich prahovú hodnotu 10 % (tabuľka 10). Tabuľka 10: Podiel FVC respondérov v 52. týždni v skúšaní INBUILD Placebo nintedanib150 mg dvakrát denne Počet analyzovaných pacientov 331 332 5 % prah Počet (%) FVC respondérov 1 104 (31,4) 158 (47,6) Porovnanie s placebom Pomer pravdepodobností² 2,01 95 % CI (1,46; 2,76) Nominálna p-hodnota < 0,0001 10 % prah Počet (%) FVC respondérov 1 169 (51,1) 197 (59,3) Porovnanie s placebom Pomer pravdepodobností² 1,42 95 % CI (1,04; 1,94) Nominálna p-hodnota 0,0268 1Pacienti odpovedajúci na liečbu (respondéri) sú takí, ktorí nemajú žiadny relatívny pokles väčší ako 5 % alebo väčší ako 10 % percentuálnej hodnoty, v závislosti od prahovej hodnoty a s hodnotením FVC v 52. týždni (pacienti s chýbajúcimi údajmi v 52. týždni sa nepovažovali za respondérov). 2Na základe logistického modelu regresie s predpokladanou kontinuálnou kovariantnou východiskovou percentuálnou hodnotou FVC a binárnym kovariantným nálezom na HRCT Čas do prvej akútnej exacerbácie ILD alebo úmrtia Počas celého skúšania bol podiel pacientov s aspoň jednou príhodou prvej akútnej exacerbácie ILD alebo úmrtím 13,9 % v skupine s nintedanibom a 19,6 % v skupine s placebom. HR bol 0,67 (95 % CI: 0,46; 0,98; nominálna hodnota p = 0,0387), naznačujúci 33 % zníženie rizika výskytu prvej akútnej exacerbácie ILD alebo úmrtia u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom (obrázok 4). Obrázok 4 Kaplanov–Meierov graf času do prvej akútnej exacerbácie ILD alebo úmrtia počas celého skúšania b.i.d. = dvakrát denne Analýza prežívania Riziko úmrtia bolo nižšie v skupine s nintedanibom v porovnaní so skupinou s placebom. HR bol 0,78 (95 % CI: 0,50; 1,21; nominálna hodnota p = 0,2594), naznačujúci 22 % zníženie rizika úmrtia u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom. Čas do progresie (≥ 10 % absolútneho poklesu % predpokladanej hodnoty FVC) alebo úmrtie V skúšaní INBUILD bolo riziko progresie (≥ 10 % absolútny predpokladaný pokles percentuálnej hodnoty FVC) alebo úmrtie znížené u pacientov liečených nintedanibom. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla takáto príhoda, bol 40,4 % v skupine s nintedanibom a 54,7 % v skupine s placebom. HR bol 0,66 (95 % CI: 0,53; 0,83; p = 0,0003), naznačujúci 34 % zníženie rizika progresie (≥ 10 % absolútny predpokladaný pokles percentuálnej hodnoty FVC) alebo úmrtia u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s placebom. Kvalita života Upravená priemerná zmena celkového skóre dotazníka K-BILD oproti východiskovej hodnote v 52. týždni bola -0,79 jednotiek v skupine s placebom a 0,55 v skupine s nintedanibom. Rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 1,34 (95 % CI: -0,31; 2,98; nominálna hodnota p = 0,1115). Upravená priemerná absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v skóre domény príznakov dyspnoe v dotazníku život s pľúcnou fibrózou (Living with Pulmonary Fibrosis, L-PF) v 52. týždni bola 4,28 v skupine s nintedanibom v porovnaní so 7,81 v skupine s placebom. Upravený priemerný rozdiel medzi skupinami bol -3,53 (95 % CI: -6,14; -0,92; nominálna hodnota p = 0,0081) v prospech nintedanibu. Upravená priemerná absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v skóre domény príznakov kašľa v dotazníku L-PF v 52. týždni bola -1,84 v skupine s nintedanibom v porovnaní so 4,25 v skupine s placebom. Upravený priemerný rozdiel medzi skupinami bol -6,09 (95 % CI: -9,65; -2,53; nominálna hodnota p = 0,0008) v prospech nintedanibu. Systémová skleróza s pridruženou intersticiálnou pľúcnou chorobou (SSc-ILD) Klinická účinnosť nintedanibu sa skúmala u pacientov s SSc-ILD v dvojito zaslepenom, randomizovanom, placebom kontrolovanom skúšaní III. fázy (SENSCIS). U pacientov bola diagnostikovaná SSc-ILD na základe klasifikačných kritérií pre SSc Amerického kolégia pre reumatológiu / Európskej ligy proti reumatizmu z roku 2013 a skenu hrudníka počítačovou tomografiou s vysokým rozlíšením (HRCT) vykonaného v rámci predchádzajúcich 12 mesiacov. Celkovo bolo randomizovaných 580 pacientov v pomere 1:1 buď na podávanie nintedanibu 150 mg dvakrát denne alebo zodpovedajúceho placeba počas minimálne 52 týždňov, z čoho 576 pacientov bolo liečených. Randomizácia bola stratifikovaná podľa stavu protilátok proti topoizomeráze (antitopoisomerase antibody status, ATA). Jednotliví pacienti zostali na zaslepenej skúšobnej liečbe po dobu až 100 týždňov (medián expozície nintedanibu 15,4 mesiacov; priemerná expozícia nintedanibu 14,5 mesiacov). Primárnym koncovým ukazovateľom bola ročná miera poklesu hodnoty FVC po dobu 52 týždňov. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v skóre mRSS (modified Rodnan Skin Score) v 52. týždni a absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre dotazníka SGRQ (Saint George’s Respiratory Questionnaire) v 52. týždni. V celkovej populácii 75,2 % pacientov boli ženy. Priemerný (štandardná odchýlka [SD, min-max]) vek bol 54,0 (12,2; 20 – 79) rokov. Celkovo malo 51,9 % pacientov difúznu kožnú systémovú sklerózu (SSc) a 48,1 % malo limitovanú kožnú SSc. Priemerný (SD) čas od prvého objavenia sa non-Raynaudovho príznaku bol 3,49 (1,7) rokov. 49,0 % pacientov bolo na začiatku skúšania na stabilnej liečbe mykofenolátom (46,5 % mykofenolátmofetil, 1,9 % sodná soľ mykofenolátu, 0,5 % kyselina mykofenolová). Bezpečnostný profil bol u pacientov s mykofenolátom alebo bez mykofenolátu na začiatku skúšania porovnateľný. Ročná miera poklesu hodnoty FVC Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) bola počas 52 týždňov výrazne znížená o 41,0 ml u pacientov liečených nintedanibom v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (tabuľka 11), čo zodpovedalo relatívnemu liečebnému účinku 43,8 %. Tabuľka 11: Ročná miera poklesu hodnoty FVC (ml) počas 52 týždňov Placebo nintedanib150 mg dvakrát denne Počet analyzovaných pacientov 288 287 Miera 1 (SE) poklesu počas 52 týždňov -93,3 (13,5) -52,4 (13,8) Porovnanie s placebom Rozdiel 1 41,0 95 % CI (2,9; 79,0) p-hodnota < 0,05 1Na základe regresného modelu s náhodným koeficientom s pevnými kategorickými účinkami liečby, stavu ATA, pohlavia, pevnými kontinuálnymi účinkami času, východiskovej hodnoty FVC (ml), veku, výšky a vrátane interakcií liečby podľa času a východiskovej hodnoty podľa času. Náhodný účinok bol zahrnutý pre zachytenie špecifické pre pacienta a čas. Chyby v rámci pacienta boli modelované neštrukturovanou matricou variancie- kovariancie. Variabilita medzi jednotlivými pacientmi bola modelovaná matricou variancie-komponenty variancie-kovariancie. Účinok nintedanibu v znižovaní ročnej miery poklesu hodnoty FVC bol podobný v rámci predšpecifikovaných analýz citlivosti a v predšpecifikovaných podskupinách (napr. podľa veku, pohlavia a používania mykofenolátu) sa nezaznamenala žiadna heterogenita. Podobné účinky boli navyše pozorované na ďalších koncových ukazovateľoch funkcie pľúc, napr. absolútna zmena oproti východiskovej hodnote FVC v ml v 52. týždni (obrázok 5 a tabuľka 12) a predpokladaná miera poklesu hodnoty FVC v % počas 52 týždňov (tabuľka 13), poskytujúce ďalšie potvrdenie účinkov nintedanibu na spomalenie progresie SSc-ILD. Navyše malo menej pacientov v skupine s nintedanibom absolútny predpokladaný pokles hodnoty FVC > 5 % (20,6 % v skupine s nintedanibom oproti 28,5 % v skupine s placebom, OR = 0,65, p = 0,0287). Relatívny pokles hodnoty FVC v ml > 10 % bol porovnateľný medzi oboma skupinami (16,7 % v skupine s nintedanibom oproti 18,1 % v skupine s placebom, OR = 0,91, p = 0,6842). V týchto analýzach boli chýbajúce hodnoty FVC v 52. týždni zadané ako najhoršie pacientove hodnoty počas liečby. Exploračná analýza údajov až do obdobia 100 týždňov (maximálne trvanie liečby v skúšaní SENSCIS) naznačovala, že účinok nintedanibu počas liečby spomaľujúci progresiu SSc-ILD pretrvával po 52 týždňoch. Obrázok 5: Stredná hodnota (SEM) pozorovanej zmeny hodnoty FVC (ml) oproti východiskovej hodnote počas 52 týždňov b.i.d. = dvakrát denne Tabuľka 12: Absolútna zmena hodnoty FVC (ml) oproti východiskovej hodnote v 52. týždni Placebo nintedanib150 mg dvakrát denne Počet analyzovaných pacientov 288 288 Priemerná východisková hodnota (SD) 2 541,0 (815,5) 2 458,5 (735,9) Priemerná 1 (SE) zmena oproti východiskovej hodnote v52. týždni -101,0 (13,6) -54,6 (13,9) Porovnanie s placebom Priemerná hodnota 1 46,4 95 % CI (8,1; 84,7) p-hodnota < 0,05 1 Na základe zmiešaného modelu opakovaných meraní (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM) s pevnými kategorickými účinkami stavu ATA, návštevy, interakcie liečby podľa návštevy, interakcie východiskovej hodnoty podľa návštevy, veku, pohlavia a výšky. Návšteva bola opakovaným meraním. Chyby v rámci pacienta boli modelované neštrukturovanou matricou variancie-kovariancie. Upravená priemerná hodnota sa zakladala na všetkých pacientoch analyzovaných v modeli (nie len na pacientoch s východiskovou hodnotou a meraním v 52. týždni). Tabuľka 13: Ročná miera poklesu hodnoty FVC (predpokladané %) počas 52 týždňov Placebo nintedanib150 mg dvakrát denne Počet analyzovaných pacientov 288 287 Miera 1 (SE) poklesu počas 52 týždňov -2,6 (0,4) -1,4 (0,4) Porovnanie s placebom Rozdiel 1 1.15 95 % CI (0,09; 2,21) p-hodnota < 0,05 1Na základe regresného modelu s náhodným koeficientom s pevnými kategorickými účinkami liečby, stavu ATA, pevnými kontinuálnymi účinkami času, východiskovej hodnoty FVC [pred. %] a vrátane interakcií liečby podľa času a východiskovej hodnoty podľa času. Náhodný účinok bol zahrnutý pre zachytenie špecifické pre pacienta a čas. Chyby v rámci pacienta boli modelované neštrukturovanou matricou variancie-kovariancie. Variabilita medzi jednotlivými pacientmi bola modelovaná matricou variancie-komponenty variancie- kovariancie. Zmena oproti východiskovej hodnote v mRSS (modified Rodnan Skin Score) v 52. týždni Upravená priemerná absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v mRSS v 52. týždni bola porovnateľná medzi skupinou s nintedanibom (-2,17 (95 % CI -2,69; -1,65)) a skupinou s placebom (-1,96 (95 % CI -2,48; -1,45)). Upravený priemerný rozdiel medzi liečebnými skupinami bol -0,21 (95 % CI -0,94; 0,53; p = 0,5785). Zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre dotazníka SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire) v 52. týždni Upravená priemerná absolútna zmena oproti východiskovej hodnote v celkovom skóre SGRQ v 52. týždni bola porovnateľná medzi skupinou s nintedanibom (0,81 (95 % CI -0,92; 2,55)) a skupinou s placebom (-0,88 (95 % CI -2,58; 0,82)). Upravený priemerný rozdiel medzi liečebnými skupinami bol 1,69 (95 % CI -0,73; 4,12; p = 0,1711). Analýza prežívania Úmrtnosť počas celého skúšania bola porovnateľná medzi skupinou s nintedanibom (N = 10; 3,5 %) a skupinou s placebom (N = 9; 3,1 %). Analýza času do úmrtia počas celého skúšania viedla k výsledku HR na úrovni 1,16 (95 % CI 0,47; 2,84; p = 0,7535). Interval QT Vo vyhradenej štúdii u pacientov s karcinómom z renálnych buniek sa zaznamenávali merania intervalu QT/QTc. Ukázali, že jednorazová perorálna dávka 200 mg nintedanibu, ako aj opakované perorálne dávky po 200 mg nintedanibu podávané dvakrát denne po dobu 15 dní interval QTcF nepredĺžili. Pediatrická populácia Klinicky významné, progresívne fibrotizujúce intersticiálne pľúcne choroby (ILD) a systémová skleróza s pridruženou intersticiálnou pľúcnou chorobou (SSc-ILD) u detí a dospievajúcich vo veku od 6 do 17 rokov Klinická bezpečnosť a účinnosť nintedanibu u detí a dospievajúcich vo veku od 6 do 17 rokov s klinicky významnými fibrotizujúcimi intersticiálnymi pľúcnymi chorobami (ILD) sa hodnotila v prieskumnom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní fázy III (InPedILD 1199.337). Primárnym cieľom skúšania InPedILD bolo vyhodnotenie dávky-expozície a bezpečnosti nintedanibu u detí a dospievajúcich s klinicky významnou fibrotizujúcou ILD. Účinnosť bola hodnotená len ako sekundárny cieľ. Do skúšania InPedILD boli zaradené deti a dospievajúci vo veku 6 až 17 rokov s klinicky významným fibrotizujúcim ILD a predpokladanej hodnoty FVC najmenej 25 %. Pacienti boli klasifikovaní ako majúci fibrotizujúce ILD na základe dôkazu fibrózy na dvoch vyšetreniach HRCT (s jedným vyšetrením HRCT vykonaným v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov) alebo dôkazu fibrózy na biopsii pľúc a jednom HRCT vyšetrení vykonanom v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov. Klinicky významné ochorenie bolo definované ako Fanovo skóre ≥ 3 alebo dokumentovaný dôkaz klinickej progresie v rámci akéhokoľvek časového obdobia. Dôkaz klinickej progresie sa zakladal na relatívnom poklese predpokladanej hodnoty FVC ≥ 10 %, relatívnom poklese predpokladanej hodnoty FVC 5 – 10 % so zhoršovaním príznakov, zhoršovaním fibrózy na HRCT alebo iných meraniach klinického zhoršenia pripisovaného progresívnej pľúcnej fibróze (napr. zvýšená potreba kyslíka, znížená kapacita difúzie), aj keď to nebola požiadavka na zaradenie pre pacientov s Fanovym skóre ≥ 3. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 buď na podávanie nintedanibu dvakrát denne (dávky upravené podľa telesnej hmotnosti vrátane použitia 25 mg kapsuly) alebo zodpovedajúceho placeba počas 24 týždňov, po čom nasledovala otvorená liečba nintedanibom s rôznym trvaním. Bolo povolené používanie štandardnej starostlivosti podľa klinickej indikácie ošetrujúceho lekára. Spolu bolo randomizovaných 39 pacientov (61,5 % žien). Základné charakteristiky: (6 – 11 rokov: 12 pacientov, 12 – 17 rokov: 27 pacientov). Priemerný vek [štandardná odchýlka (SD)] bol 12,6 (3,3) roka. Priemerná (SD) telesná hmotnosť bola 42,2 kg (17,8 kg), 6 – 11 rokov: 26,6 kg (10,4 kg), 12 – 17 rokov: 49,1 kg (16,0 kg). Celkové priemerné východiskové Z-skóre BMI-pre-vek (SD) bolo -0,6 (1,8). Celkové priemerné východiskové Z-skóre FVC (SD) bolo -3,5 (1,9). Najčastejšími základnými samostatnými diagnózami ILD boli: „deficit povrchovo aktívneho proteínu“ (nintedanib: 26,9 %, placebo: 38,5 %), „systémová skleróza“ (nintedanib: 15,4 %, placebo: 23,1 %), a „toxicitou/žiarením/liekmi vyvolaná pneumonitída“ (nintedanib: 11,5 %, placebo 7,7 %). „Chronická hypersenzitívna pneumonitída“ sa hlásila u 2 pacientov (nintedanib: 7,7 %). Ostatné základné diagnózy ILD, každá hlásená pre 1 pacienta, boli: fibróza po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek (HSCT), juvenilná reumatoidná artritída (RA), juvenilná idiopatická artritída, dermatomyozitída (DM), deskvamatívna intersticiálna pneumonitída, influenza H1N1, nejasné (chronické difúzne pľúcne ochorenie), Copa syndróm, mutácia Copa génu, nediferencované ochorenie spojivového tkaniva, poinfekčná bronchiolitis obliterans, nešpecifikovaná ILD, idiopatická vaskulopatia, Sting-asociovaná vaskulopatia. Výsledky pre primárne koncové ukazovatele boli: Expozícia nintedanibu Expozícia nintedanibu opísaná ako AUCτ,ss založená na odbere vzoriek v rovnovážnom stave bola vo všeobecnosti podobná u detí a dospievajúcich a porovnateľná s AUCτ,ss pozorovanou u dospelých (pozri časť 5.2 ). Nežiaduce udalosti vzniknuté počas liečby (24. týždeň): skupina s nintedanibom: 84,6 % pacientov(6 – 11 rokov: 75,0 %, 12 – 17 rokov: 88,9 %) skupina s placebom: 84,6 % pacientov (6 – 11 rokov: 100 %, 12 – 17 rokov: 77,8 %). Zmena predpokladanej % hodnoty úsilnej vitálnej kapacity (Forced Vital Capacity, FVC) oproti východiskovej hodnote bola hodnotená ako sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti. Výsledky (obrázok 6): 24. týždeň: skupina s nintedanibom: upravená priemerná zmena = 0,31 (95 % CI: -2,36; 2,98), skupina s placebom: upravená priemerná zmena = -0,89 (95 % CI: -4,61; 2,82), rozdiel predpokladanej % hodnoty FVC 1,21 (95 % CI: -3,40; 5,81) v prospech nintedanibu. 52. týždeň: randomizovaná skupina s nintedanibom: upravená priemerná zmena = 0,79 (95 % CI: -2,95; 4,53), randomizovaná skupina s placebom: upravená priemerná zmena = -0,98 (95 % CI: -6,26; 4,30) Pre koncový ukazovateľ predpokladanej % hodnoty FVC a niekoľko ďalších exploračných koncových ukazovateľov účinnosti sa u pediatrických pacientov pozorovala vysoká variabilita v odpovediach na liečbu nintedanibom. Obrázok 6: Upravený priemer (SE) absolútnej zmeny predpokladanej % hodnoty FVC oproti východiskovej hodnote počas 52 týždňov – liečený súbor* * Po 24 týždňoch liečby dostávali všetci pacienti nintedanib v otvorenej časti skúšania Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom s obsahom nintedanibu vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s IPF. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom s obsahom nintedanibu u pediatrickej populácie mladšej ako 6 rokov s fibrotizujúcimi ILD (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).