REAGILA 1,5MG Tableta dispergovatelná v ústech

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná antipsychotika, ATC kód: N05AX15 Mechanismus účinku Mechanismus účinku kariprazinu není zcela známý.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Nicméně terapeutický účinek kariprazinu může být zprostředkovaný kombinací částečného agonistického působení na dopaminové receptory D3, D2 (hodnoty Ki 0,085-0,3 nM oproti 0,49-0,71 nM, v daném pořadí) a serotoninové receptory 5-HT1A (hodnoty Ki 1,4-2,6 nM) a antagonistického působení na serotoninové receptory 5-HT2B, 5-HT2A a histaminové H1 receptory (hodnoty Ki 0,58-1,1 nM, 18,8 nM a 23,3 nM, v daném pořadí). Afinita kariprazinu k serotoninovým receptorům 5-HT2C a k adrenergním α1 receptorům je nízká (hodnoty Ki 134 nM a 155 nM, v daném pořadí). Kariprazin nemá zjevnou afinitu k cholinergním muskarinovým receptorům (IC50 > 1 000 nM). Dva hlavní aktivní metabolity, desmethyl-kariprazin and didesmethyl-kariprazin, mají in vitro podobnou vazbu na receptory a funkční profil jako mateřská léčivá látka. Farmakodynamické účinky Neklinické studie in vivo ukázaly, že kariprazin při farmakologicky účinných dávkách obsazuje receptory D3 v podobném rozsahu jako receptory D2. U pacientů se schizofrenií při podávání dávek kariprazinu v terapeutickém rozmezí po dobu 15 dní bylo obsazování dopaminových receptorů D2 a D3 v mozku (s přednostním obsazováním v oblastech s vyšší expresí D3) závislé na dávce. Účinky kariprazinu na interval QT byly hodnoceny u pacientů se schizofrenií nebo se schizoafektivní poruchou. Byla získána hodnocení elektrokardiogramů z Holterova monitoru od 129 pacientů z 12hodinových časových úseků na začátku léčby a v rovnovážném stavu. Při podávání dávek vyšších, než jsou terapeutické (9 mg/den nebo 18 mg/den), nebylo zachyceno žádné prodloužení intervalu QT. U žádného pacienta ve studii léčeného kariprazinem nebylo zaznamenané zvýšení QTc o ≥ 60 ms od počátečního stavu ani QTc > 500 ms. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost při krátkodobém používání Účinnost kariprazinu v léčbě akutní schizofrenie byla hodnocena ve třech multicentrických, nadnárodních, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných 6týdenních studiích, které zahrnovaly 1754 pacientů ve věku od 18 do 60 let. Primárním cílovým parametrem účinnosti ve všech studiích u akutní schizofrenie byla změna v celkovém skóre dle škály hodnocení pozitivních a negativních symptomů (Positive and negative syndrom scale (PANSS)) od výchozího stavu do 6. týdne a sekundárním cílovým parametrem účinnosti byla změna v hodnocení celkového klinického dojmu - závažnost (Clinical global impressions - severity (CGI-S) od výchozího stavu do 6. týdne. V nadnárodní placebem kontrolované studii, kde byly používány fixní dávky kariprazinu 1,5 mg, 3,0 mg a 4,5 mg a 4 mg risperidonu k analýze citlivosti, prokázaly všechny dávky kariprazinu a aktivní kontrola statisticky významné zlepšení jak primárního, tak také sekundárního cílového parametru účinnosti v porovnání s placebem. V jiné nadnárodní placebem kontrolované studii s fixními dávkami kariprazinu 3,0 mg a 6,0 mg a 10 mg aripiprazolu k analýze citlivosti, prokázaly jak obě dávky kariprazinu, tak aktivní kontrola statisticky významné zlepšení jak primárního, tak také sekundárního cílového parametru účinnosti v porovnání s placebem. Ve třetí nadnárodní placebem kontrolované studii s fixními/flexibilními dávkami kariprazinu 3,0 - 6,0 mg a 6,0 - 9,0 mg, prokázala obě dávkovací rozmezí kariprazinu významné zlepšení jak primárního, tak také sekundárního cílového parametru účinnosti v porovnání s placebem. Výsledky primárního cílového parametru účinnosti jsou shrnuty v tabulce 2 níže. Výsledky sekundárního cílového parametru účinnosti (CGI) a doplňkových cílových parametrů účinnosti podporovaly primární cílový parametr účinnosti. Tabulka 2. Změny celkového skóre PANNS od výchozího stavu do 6. týdne ve studiích akutních exacerbací schizofrenie - ITT populace Průměrná hodnota výchozího stavu ± SD Změna průměrné hodnoty LS (SE) Změna při léčbě oproti placebu (95% CI) p-hodnota Celkové PANSS (MMRM) RGH-MD-16 (n=711) Placebo 97,3 ± 9,22 –13,29 (1,82) — — Kariprazin 1,5 mg/den 97,1 ± 9,13 –21,27 (1,77) –7,97 (–12,94; –3,01) 0,0017 Kariprazin 3 mg/den 97,2 ± 8,66 –21,45 (1,74) –8,16 (–13,09; –3,22) 0,0013 Kariprazin 4,5 mg/den 96,7 ± 9,01 –23,77 (1,74) –10,48 (–15,41; –5,55) < 0,0001 Risperidon 4 mg/den 98,1 ± 9,50 –29,27 (1,74) –15,98 (–20,91; –11,04) < 0,0001* RGH-MD-04 (n=604) Placebo 96,5 ± 9,1 –14,3 (1,5) — — Kariprazin 3 mg/den 96,1 ± 8,7 –20,2 (1,5) –6,0 (–10,1; –1,9) 0,0044 Kariprazin 6 mg/den 95,7 ± 9,4 –23,0 (1,5) –8,8 (–12,9; –4,7) < 0,0001 Aripiprazol 10 mg/den 95,6 ± 9,0 –21,2 (1,4) –7,0 (–11,0; –2,9) 0,0008* RGH-MD-05 (n=439) Placebo 96,6 ± 9,3 –16,0 (1,6) — — Kariprazin 3 až 6 mg/den 96,3 ± 9,3 –22,8 (1,6) –6,8 (–11,3; –2,4) 0,0029 Kariprazin 6 až 9 mg/den 96,3 ± 9,0 –25,9 (1,7) –9,9 (–14,5; –5,3) < 0,0001 CI = interval spolehlivosti (confidence interval); ITT = analýza podle původního léčebného záměru (intent to treat); průměrná hodnota LS = průměrná hodnota metodou nejmenších čtverců (least squares mean); PANSS = škála hodnocení pozitivních a negativních symptomů (Positive and negative syndrome scale). * v porovnání s placebem Účinnost při dlouhodobém užívání Účinnost kariprazinu v udržení antipsychotického účinku byla hodnocena v randomizované dlouhodobé studii s vysazením léku. Celkem 751 pacientů s akutními symptomy schizofrenie dostávalo kariprazin v dávce 3-9 mg/den po dobu 20 týdnů, z toho 337 dostávalo kariprazin v dávce 3 nebo 6 mg/den. Stabilizovaní pacienti byli poté randomizováni do skupiny s fixními dávkami kariprazinu 3 nebo 6 mg (n=51) nebo s placebem (n=51), a to v dvojitě zaslepeném režimu po dobu 72 týdnů. Primárním ukazatelem účinnosti studie byla doba do nástupu relapsu. Do konce studie došlo k relapsu symptomů schizofrenie u 49,0 % pacientů léčených placebem oproti 21,6 % pacientů léčených kariprazinem. Doba do nástupu relapsu (92 dní oproti 326 dnům - na základě 25. percentilu) byla proto významně delší ve skupině léčené kariprazinem než ve skupině s placebem (p=0,009). Účinnost na převládající negativní symptomy u schizofrenie Účinnost kariprazinu v léčbě převládajících negativních symptomů u schizofrenie byla studována ve 26týdenní, multicentrické, dvojitě zaslepené a aktivně kontrolované klinické studii. Byl studovaný kariprazin (rozmezí dávek 3-6 mg, cílová dávka 4,5 mg) v porovnání s risperidonem (rozmezí dávek 3-6 mg, cílová dávka 4 mg) v léčbě pacientů s trvale převládajícími negativními symptomy schizofrenie (n=461). Celkem 86 % pacientů bylo starších než 55 let, 54 % pacientů byli muži. Trvale převládající negativní symptomy byly definovány jako symptomy trvající po dobu alespoň 6 měsíců s vysokou úrovní negativních symptomů a s nízkou úrovní pozitivních symptomů [(skóre škály PANNS pro negativní symptomy ≥ 24 a pro minimálně 2 ze 3 položek škály PANNS skóre ≥ 4 (N1: oploštělý afekt, N4: sociální stažení a N6: snížená spontaneita) a skóre škály PANNS pro pozitivní symptomy ≤ 19]. Pacienti se sekundárními negativními symptomy, jako středně těžkými až těžkými depresivními symptomy a s klinicky relevantními parkinsonskými symptomy (EPS), byli ze studie vyloučeni. Ve skupinách pacientů léčených kariprazinem i risperidonem bylo zjištěno statisticky významné zlepšení u změny z výchozího stavu pro primární parametr účinnosti, skóre škály PANNS pro negativní symptomy (PANNS-FSNS) (p<0,001). Nicméně od 14. týdne dále byl pozorovaný statisticky významný rozdíl (p=0,002) ve prospěch kariprazinu ve srovnání s risperidonem (tabulka 3). Ve skupinách pacientů léčených kariprazinem i risperidonem bylo prokázáno statisticky významné zlepšení ve změně oproti výchozí hodnotě u sekundárního parametru účinnosti, v celkovém skóre ve škále osobní a sociální výkonnosti (PSP, Personal and social performance) (p<0,001). Nicméně statisticky významný rozdíl (p<0,001) ve prospěch kariprazinu ve srovnání s risperidonem byl pozorovaný od 10. týdne dále (tabulka 3). Rozdíly v hodnocení celkového klinického dojmu – ve škále závažnost (p=0,005) a zlepšení (p<0,001), stejně jako ve škále PANSS-FSNS (PANSS FSNS ≥30% zlepšení ve 26. týdnu; p=0,003) podporují nálezy v oblasti primárních a sekundárních parametrů účinnosti. Tabulka 3 Souhrn výsledků studie RGH-188-005 Parametr účinnosti Kariprazin LS mean Risperidon LS mean Očekávaný rozdíl vléčbě 95% CI p-hodnota PANSS-FSNS výchozíhodnota 27,8 27,5 - - - PANSS -FSNS ve 26. týdnu 18,5 19,6 - - - PANSS-FSNS změna od výchozí hodnoty (CfB) do26. týdne -8,9 -7,4 -1,5 0,002 PSP celkem výchozí hodnota 48,8 48,2 - -2,4; -0,5 - PSP celkem ve 26. týdnu 64,0 59,7 - - - PSP celkem změna od výchozí hodnoty (CfB) do26. týdne 14,3 9,7 4,6 2,7; 6,6 <0,001 LS mean = průměrná hodnota metodou nejmenších čtverců CfB (change from baseline) = změna od výchozí hodnoty Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s kariprazinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě schizofrenie. Informace o použití u dětí viz bod 4.2 .