Reagila 1,5 mg dispergovateľné tablety

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptiká, iné antipsychotiká, ATC kód: N05AX15 Mechanizmus účinku Mechanizmus účinku kariprazínu nie je celkom známy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Avšak terapeutický účinok kariprazínu možno sprostredkovane vysvetliť kombináciou čiastočného agonistického pôsobenia na receptory dopamínu D3, D2 (hodnoty Ki 0,085-0,3 nM oproti 0,49-0,71 nM, v danom poradí) a serotonínu 5 HT1A (hodnoty Ki 1,4-2,6 nM), a antagonistického pôsobenia na receptory serotonínu 5 HT2B, 5 HT2A a histamínové H1 receptory (hodnoty Ki 0,58-1,1 nM, 18,8 nM a 23,3 nM, v danom poradí). Afinita kariprazínu na receptory serotonínu 5 HT2C a adrenergné α1 receptory je nízka (hodnoty Ki 134 nM a 155 nM, v danom poradí). Kariprazín nemá zjavnú afinitu k cholinergným muskarínovým receptorom (IC50 > 1 000 nM). Dva hlavné aktívne metabolity, dezmetylkariprazín a didezmetylkariprazín, majú in vitro podobnú väzbu na receptory a funkčný profil pôsobenia ako materské liečivo. Farmakodynamické účinky Predklinické štúdie in vivo preukázali, že kariprazín obsadzuje receptory D3 v podobnom rozsahu ako receptory D2 pri farmakologicky účinných dávkach. Obsadzovanie mozgových dopamínových receptorov D2 a D3 (s prednostným obsadzovaním v oblastiach s vyššou expresiou D3) bolo závislé od dávky u pacientov so schizofréniou v rámci terapeutického rozmedzia dávok kariprazínu počas 15 dní. Účinky kariprazínu na QT interval boli skúmané u pacientov so schizofréniou alebo schizoafektívnou poruchou. Hodnotenia elektrokardiogramov odvodené z Holterovho monitoru boli získané od 129 pacientov počas dvanásťhodinových časových úsekov pri východiskovom a rovnovážnom stave. Nebolo zaznamenané žiadne predĺženie QT intervalu pri supraterapeutických dávkach (9 mg/deň alebo 18 mg/deň). U žiadneho pacienta liečeného kariprazínom nebolo v štúdii zaznamenané zvýšenie QTc ≥ 60 ms od východiskového stavu, ani sa nezaznamenalo QTc > 500 ms. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť pri krátkodobom používaní Účinnosť kariprazínu pri liečbe akútnej schizofrénie bola sledovaná v troch multicentrických, medzinárodných, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných 6-týždňových štúdiách, ktoré zahŕňali 1754 pacientov vo veku od 18 do 60 rokov. Primárny koncový bod bola zmena od začiatku po 6. týždeň v celkovom skóre na škále pozitívnych a negatívnych syndrómov (Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)) a sekundárny koncový bod bola zmena od začiatku po 6. týždeň na hodnotiacej škále klinických globálnych dojmov – závažnosť (Clinical Global Impressions-Severity (CGI S)), skóre vo všetkých štúdiách akútnej schizofrénie. V medzinárodnej placebom kontrolovanej štúdii s pevnými dávkami 1,5; 3,0 a 4,5 mg kariprazínu a 4,0 mg risperidónu na zistenie citlivosti vykázali všetky dávky kariprazínu a aktívnej kontroly štatisticky významné zlepšenie ako v primárnom, tak v sekundárnom koncovom bode v porovnaní s placebom. V inej medzinárodnej placebom kontrolovanej štúdii s pevnými dávkami 3,0 mg, a 6,0 mg kariprazínu a 10 mg aripiprazolu na zistenie citlivosti vykázali ako kariprazín, tak aktívna kontrola štatisticky významné zlepšenie ako v primárnom, tak v sekundárnom koncovom bode v porovnaní s placebom. V tretej medzinárodnej placebom kontrolovanej štúdii s fixnými/flexibilnými dávkami 3,0-6,0 a 6,0-9,0 mg kariprazínu vykázali obe skupiny kariprazínu štatisticky významné zlepšenie. Výsledky pre primárny ukazovateľ merania sú uvedené v Tabuľke 2 nižšie. Výsledky pre sekundárny ukazovateľ merania (škála klinických globálnych dojmov – CGI) a ďalšie koncové body podporovali primárny ukazovateľ. Tabuľka 2. Zmena celkového skóre PANSS od východiskovej hodnoty do 6. týždňa v štúdiách na akútne zhoršenie schizofrénie - ITT populácia Stred východiskovej hodnoty ± SD Zmena LS stred (SE) Zmena pri liečbe oproti placebu (95% CI) P-hodnota Celkové PANSS (MMRM) RGH-MD-16 (n=711) Placebo 97,3 ± 9,22 –13,29 (1,82) — — Kariprazín 1,5 mg/deň 97,1 ± 9,13 –21,27 (1,77) –7,97 (–12,94, –3,01) 0,0017 Kariprazín 3 mg/deň 97,2 ± 8,66 –21,45 (1,74) –8,16 (–13,09, –3,22) 0,0013 Kariprazín 4,5 mg/deň 96,7 ± 9,01 –23,77 (1,74) –10,48 (–15,41, –5,55) < 0,0001 Risperidón 4 mg/deň 98,1 ± 9,50 –29,27 (1,74) –15,98 (–20,91, –11,04) < 0,0001* RGH-MD-04 (n=604) Placebo 96,5 ± 9,1 –14,3 (1,5) — — Kariprazín 3 mg/deň 96,1 ± 8,7 –20,2 (1,5) –6,0 (–10,1, –1,9) 0,0044 Kariprazín 6 mg/deň 95,7 ± 9,4 –23,0 (1,5) –8,8 (–12,9, –4,7) < 0,0001 Aripiprazol 10 mg/deň 95,6 ± 9,0 –21,2 (1,4) –7,0 (–11,0, –2,9) < 0,0008* RGH-MD-05 (n=439) Placebo 96,6 ± 9,3 –16,0 (1,6) — — Kariprazín 3 až 6 mg/deň 96,3 ± 9,3 –22,8 (1,6) –6,8 (–11,3, –2,4) 0,0029 Kariprazín 6 až 9 mg/deň 96,3 ± 9,0 –25,9 (1,7) –9,9 (–14,5, –5,3) < 0,0001 CI = interval spoľahlivosti (confidence interval); ITT = zámer vyliečenia (intent to treat); LS stred = stredná hodnota pri regresii najmenších štvorcov (least squares mean); PANSS = škála pozitívnych a negatívnych syndrómov (Positive and Negative Syndrome Scale). * v porovnaní s placebom Účinnosť pri dlhodobom používaní Účinnosť kariprazínu pri udržiavaní antipsychotického účinku bolo skúmané v randomizovanej, abstinenčnej, dlhodobej klinickej štúdii. Celkovo 751 pacientov s akútnymi príznakmi schizofrénie užívalo kariprazín v dávke 3-9 mg/deň počas 20 týždňov, z čoho 337 pacientom boli podávané dávky v rozsahu 3 alebo 6 mg/deň. Stabilizovaní pacienti boli následne dvojito zaslepeným spôsobom randomizovaní na podávanie fixnej dávky kariprazínu (n=51) alebo placeba (n=51) počas až 72 týždňov. Primárnym ukazovateľom štúdie bol čas do relapsu. Na konci štúdie bol relaps symptómov schizofrénie 49,0 % u pacientov, ktorým bolo podávané placebo, oproti 21,6 % u pacientov, ktorým bol podávaný kariprazín. Čas do relapsu (92 oproti 326 dňom – na základe 25. percentilu) bol preto výrazne dlhší v skupine liečenej kariprazínom ako v placebo skupine (p=0,009). Účinnosť u prevažne negatívnych symptómov schizofrénie Účinnosť kariprazínu v liečbe prevažne negatívnych príznakov schizofrénie bola skúmaná v 26-týždňovej, multicentrickej, dvojito-zaslepenej a aktívne kontrolovanej klinickej štúdii. Kariprazín (rozsah dávky 3-6 mg, cieľová dávka 4,5 mg) bol porovnávaný s risperidónom (rozsah dávky 3-6 mg, cieľová dávka 4 mg) u pacientov s pretrvávajúcimi prevládajúcimi negatívnymi symptómami schizofrénie (n=461). 86 % pacientov bolo mladších ako 55 rokov, 54 % z nich bolo mužov. Pretrvávajúce prevládajúce negatívne symptómy boli definované ako symptómy trvajúce počas aspoň 6 mesiacov s vysokou úrovňou negatívnych symptómov a nízkou úrovňou pozitívnych príznakov [skóre faktorov PANSS pre negatívne symptómy ≥ 24, skóre ≥ 4 v najmenej 2 z 3 položiek škály PANSS (N1: plochý afekt, N4: avolícia a N6: chudobná reč) a skóre faktorov PANSS pre pozitívne symptómy ≤ 19]. Pacienti so sekundárnymi negatívnymi príznakmi, ako stredne závažné až závažné depresívne symptómy, a klinicky relevantným parkinsonizmom (EPS) boli zo štúdie vylúčení. V oboch skupinách pacientov liečených kariprazínom a risperidónom bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie v zmene od východiskového stavu pre primárny ukazovateľ účinnosti, PANSS skóre faktorov pre negatívne symptómy (PANSS-FSNS) (p< 0,001). Avšak, štatisticky významný rozdiel (p=0,002) v prospech kariprazínu v porovnaní s risperidónom bol pozorovaný od 14. týždňa ďalej (Tabuľka 3). V oboch skupinách pacientov liečených kariprazínom a risperidónom bolo pozorované štatisticky významné zlepšenie v zmene parametra sekundárnej účinnosti od východiskovej hodnoty, celkové skóre osobného a spoločenského výkonu (PSP) (p< 0,001). Avšak, štatisticky významný rozdiel (p< 0,001) v prospech kariprazínu v porovnaní s risperidónom bol pozorovaný od 10. týždňa ďalej (Tabuľka 3). Rozdiely na škálach závažnosť klinických globálnych dojmov (CGIS) (p=0,005) a zlepšenia (p< 0,001) ako aj miera odpovede PANSS-FSNS (PANSS FSNS ≥ 30 % zlepšenie v týždni 26; p=0,003) podporovali zistenia primárnych a sekundárnych ukazovateľov. Tabuľka 3 Súhrn výsledkov štúdie RGH-188-005 Parameter účinnosti kariprazínstred LS risperidón stred LS Očakávaný rozdiel v liečbe 95 %CI P-hodnota PANSS-FSNS východisková hodnota 27,8 27,5 - - - PANSS-FSNS v 26. týždni 18,5 19,6 - - - PANSS-FSNS CfB po 26.týždeň -8,9 -7,4 -1,5 -2,4; -0,5 0,002 Celkové skóre osobného a spoločenského výkonu (PSP) východisková hodnota 48,8 48,2 - - - Celkové PSP v 26. týždni 64,0 59,7 - - - Celkové PSP CfB po 26. týždeň 14,3 9,7 4,6 2,7; 6,6 <0,001 CfB = zmena od východiskovej hodnoty Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kariprazínom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe schizofrénie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .