MACITENTAN ACCORD 10MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenziva, antihypertenziva k léčbě plicní arteriální hypertenze, ATC kód: C02KX04 Mechanismus účinku Endotelin (ET)-1 a jeho receptory (ETA a ETB) zprostředkovávají řadu účinků, jako je vasokonstrikce, fibróza, proliferace, hypertrofie a zánět.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Při chorobných stavech, jako je PAH, je lokální endotelinový systém upregulován a účastní se cévní hypertrofie a poškození orgánů. Macitentan je perorálně účinný silný antagonista endotelinových receptorů, který působí na receptory ETA i ETB a je in vitro přibližně 100 krát selektivnější k receptoru ETA než ETB. Macitentan vykazuje vysokou afinitu a dlouhodobé obsazení endotelinových receptorů v lidských buňkách hladké svaloviny plicních arterií. To brání endotelinem zprostředkované aktivaci systému druhého posla, který vede k vasokonstrikci a proliferaci buněk hladké svaloviny. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost u pacientů s plicní arteriální hypertenzí U 742 pacientů se symptomatickou PAH byla provedena multicentrická, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie výsledků fáze 3 s paralelní skupinou a s délkou určenou počtem událostí potřebných pro statistické vyhodnocení (event-driven) (AC-055-302/SERAPHIN). Pacienti byli randomizováni do tří léčebných skupin (placebo [n = 250], 3 mg [n = 250] nebo 10 mg [n = 242] macitentanu jednou denně) s cílem vyhodnotit dlouhodobé účinky na morbiditu nebo mortalitu. Na začátku studie byla většina zařazených pacientů (64 %) léčena stabilními dávkami specifické léčby PAH, buď perorálními inhibitory fosfodiesterázy (61 %) a/nebo inhalačními/perorálními prostanoidy (6 %). Primárním cílovým parametrem byla doba do prvního výskytu morbiditní nebo mortalitní příhody, a to do konce dvojitě zaslepené léčby, definovaného jako úmrtí nebo síňová septostomie nebo transplantace plic nebo nasazení intravenózních (i.v.) nebo subkutánních (s.c.) prostanoidů nebo jiné zhoršení PAH. Jiné zhoršení PAH bylo definováno jako přítomnost všech tří následujících složek: trvalé zkrácení vzdálenosti ušlé za 6 minut (6 minute walk distance - 6MWD) o nejméně 15 % z výchozích hodnot; zhoršení symptomů PAH (zhoršení funkční třídy dle WHO nebo pravostranného srdečního selhání) a potřeba nové léčby PAH. Všechny příhody byly potvrzeny nezávislou posudkovou komisí, která neměla informace o tom, do které léčebné skupiny pacient patří. Všichni pacienti byli sledováni do ukončení studie ohledně vitálního statusu. Ukončení studie bylo vyhlášeno při dosažení předem definovaného počtu příhod primárního cílového parametru. V období mezi ukončením léčby a ukončením studie mohl pacient dostávat otevřeně macitentan v dávce 10 mg nebo alternativní léčbu PAH. Celkový medián trvání dvojitě zaslepené léčby byl 115 týdnů (maximálně 188 týdnů léčby macitentanem). Průměr věku všech pacientů byl 46 let (rozmezí 12 až 85 let věku), zahrnovala 20 pacientů mladších 18 let, 706 pacientů ve věku 18 až 74 let a 16 pacientů ve věku 75 let starších, přičemž většina subjektů byli běloši (55 %) a ženy (77 %). Přibližně 52 % pacientů bylo funkční třídy WHO II, 46 % funkční třídy WHO III a 2 % funkční třídy WHO IV. Nejčastější etiologií u hodnocené populace byla idiopatická nebo dědičná PAH (57 %), následovaná PAH v důsledku poruch pojivové tkáně (31 %), PAH související s upravenou prostou vrozenou srdeční chorobou (8 %) a PAH související s jinými etiologiemi (léčivé přípravky a toxiny [3 %] a HIV [1 %]). Cílové parametry Léčba macitentanem v dávce 10 mg vedla do okamžiku ukončení léčby v porovnání s placebem ke 45 % snížení rizika (poměr rizik [HR] 0,55; 97,5% interval spolehlivosti: 0,39 až 0,76; logrank p < 0,0001) výskytu složeného cílového parametru morbidita-mortalita [Obr. 1 a Tabulka 1]. Léčebný účinek byl zjištěn brzy a byl setrvalý. Účinnost macitentanu v dávce 10 mg na primární cílový parametr byla ve všech podskupinách dle věku, pohlaví, etnického původu, zeměpisné oblasti, etiologie, monoterapie nebo kombinace s jinou léčbou PAH a dle funkční třídy WHO (I/II a III/IV) shodná. Obr. 1 Odhady první příhody morbidity/mortality ve studii SERAPHIN dle Kaplana-Meiera Tabulka 1: Výsledný souhrn příhod Cílové parametry & statistika Pacienti s příhodami Porovnání léčby: macitentan 10 mg vs placebo Placebo (n = 250) Macitentan 10 mg(n = 242) Absolutn í snížení rizika Relativní snížení rizika(97,5% CI) HR a (97,5%interval spolehlivosti) Hodnota p logrank testu Událost morbidita-mortalita b 53 % 37 % 16 % 45 %(24 %;61 %) 0,55(0,39; 0,76) < 0,0001 Úmrtí c n (%) 19 (7,6 %) 14 (5,8 %) 2 % 36 %(-42 %;71 %) 0,64(0,29; 1,42) 0,20 Zhoršení PAH n (%) 93(37,2 %) 59 (24,4 %) 13 % 49 % 0,51(0,35; 0,73) < 0,0001 i.v./s.c. Iniciace Prostanoidun (%) 6 (2,4 %) 1 (0,4 %) 2 % (27 %65 %) a = na základě Coxova proporčního modelu rizik b = % pacientů s příhodou do 36 měsíců = 100 × (1 - KM odhad) c = všechny příčiny úmrtí až do ukončení studie bez ohledu na předchozí zhoršování Počet úmrtí ze všech příčin do ukončení studie ve skupině léčené macitentanem v dávce 10 mg byl 35 versus 44 ve skupině léčené placebem (HR 0,77; 97,5% interval spolehlivosti: 0,46 až 1,28). Riziko úmrtí na PAH nebo hospitalizace související s PAH do ukončení léčby bylo v porovnání s placebem (84 příhod) ve skupině pacientů léčených macitentanem v dávce 10 mg sníženo o 50 % (50 příhod) (HR 0,50; 97,5% interval spolehlivosti: 0,34 až 0,75; hodnota p logrank testu < 0,0001). Po 36 měsících bylo hospitalizováno pro PAH nebo zemřelo na příčiny související s PAH 44,6 % pacientů s placebem a 29,4 % pacientů léčených macitentanem v dávce 10 mg (absolutní snížení rizika - Absolute Risk Reduction = 15,2 %). Symptomatické cílové parametry Jako sekundární cílový parametr byla použita námahová kapacita. Léčba macitentanem v dávce 10 mg vedla v 6. měsíci k průměrnému prodloužení 6MWD korigovanému dle placeba o 22 metrů (97,5% interval spolehlivosti: 3 až 41; p = 0,0078). Vyhodnocení 6MWD dle funkční třídy vedlo k průměrnému prodloužení výchozích hodnot korigovanému dle placeba v 6. měsíci u pacientů funkční třídy III/IV o 37 metrů (97,5% interval spolehlivosti: 5 až 69) a u funkční třídy I/II o 12 metrů (97,5% interval spolehlivosti: -8 až 33). Prodloužení 6MWD dosažené pomocí macitentanu se během trvání studie udrželo. Léčba macitentanem v dávce 10 mg vedla v porovnání s placebem v 6. měsíci k o 74 % vyšší šanci na zlepšení funkční třídy WHO (poměr rizik 1,74; 97,5% interval spolehlivosti: 1,10 až 2,74; p = 0,0063). Macitentan v dávce 10 mg zlepšoval kvalitu života hodnocenou dotazníkem SF-36. Hemodynamické cílové parametry Hemodynamické parametry byly hodnoceny po 6 měsících léčby na podsouboru pacientů (placebo [n = 67], macitentan v dávce 10 mg [n = 57]). Pacienti léčení macitentanem v dávce 10 mg dosahovali v porovnání s placebem mediánu snížení plicní cévní resistence 36,5 % (97,5% interval spolehlivosti: 21,7 až 49,2 %) a zvýšení srdečního indexu 0,58 l/min/m 2 (97,5% interval spolehlivosti: 0,28 až 0,93 l/min/m 2 ). Dlouhodobé údaje u PAH Během dlouhodobého sledování 242 pacientů, kteří byli ve dvojitě zaslepené (DB, double-blind) fázi studie SERAPHIN léčeni macitentanem v dávce 10 mg, z nich 182 pokračovalo v léčbě macitentanem v otevřené (OL) pokračovací studii (SERAPHIN OL) (kohorta DB/OL), byly Kaplan-Meierovy odhady přežití po 1, 2, 5, 7 a 9 letech 95 %, 89 %, 73 %, 63 % a 53 %, v uvedeném pořadí. Medián doby sledování byl 5,9 roku. Pediatrická populace Účinnost v pediatrické populaci je založena zejména na uplatněné extrapolaci založené na spárování expozice s rozmezím dávky účinné u dospělých za předpokladu podobnosti onemocnění u dětí a dospělých a na podpůrných údajích o účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze 3 s názvem TOMORROW popsaných dále. K vyhodnocení farmakokinetiky, účinnosti a bezpečnosti macitentanu u pediatrických pacientů se symptomatickou PAH byla provedena multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze 3 s otevřeným prodloužením o jednom rameni (TOMORROW). Primárním cílovým parametrem byla charakterizace farmakokinetiky (viz bod 5.2 ). Klíčovým sekundárním kombinovaným cílovým parametrem byla doba do první progrese onemocnění potvrzené Výborem pro klinické příhody (Clinical Events Committee - CEC) mezi randomizací a návštěvou na konci jádrového období (end of the core period - EOCP), definované jako úmrtí (všechny příčiny) nebo síňová septostomie nebo Pottsova anastomóza nebo zápis do seznamu čekatelů na transplantaci plic nebo hospitalizace v důsledku zhoršení PAH nebo klinické zhoršení PAH. Klinické zhoršení PAH bylo definováno jako: potřeba nebo zahájení nové specifické léčby PAH nebo i.v. diuretik nebo kontinuálního podávání kyslíku a nejméně 1 z následujících: zhoršení funkční třídy WHO nebo nový výskyt nebo zhoršení synkopy nebo nový výskyt nebo zhoršení nejméně 2 příznaků PAH nebo nový výskyt nebo zhoršení známek pravostranného srdečního selhání nereagujícího na perorální diuretika. Další sekundární cílový parametr zahrnoval dobu do první hospitalizace kvůli PAH potvrzené CEC, dobu do úmrtí v důsledku PAH potvrzeného CEC, obojí mezi randomizací a EOCP, dobu do úmrtí z jakékoli příčiny mezi randomizací a EOCP, změnu funkční třídy WHO a údajů o N-terminálním prohormonu mozkového natriuretického peptidu (NT-proBNP). Pediatrická populace (ve věku ≥ 2 roky až méně než 18 let) Celkem bylo v poměru 1:1 randomizováno 148 pacientů ve věku ≥ 2 roky až < 18 let do skupiny léčené buď macitentanem, nebo standardní péčí. Standardní péče zahrnovala léčbu nespecifickou pro PAH a/nebo až 2 léky specifické pro PAH (včetně jiného ERA) a nezahrnující macitentan a i.v./s.c. prostanoidy. Průměrný věk byl 9,8 roku (rozmezí 2,1 roku až 17,9 roku), kdy 35 (23,6 %) pacientů bylo ve věku ≥ 2 až < 6 let, 61 (41,2 %) ve věku ≥ 6 až < 12 let a 52 (35,1 %) ve věku ≥ 12 až < 18 let. Většina pacientů byli běloši (51,4 %) a dívky (59,5 %). Pacienti měli buď funkční třídu WHO I (25,0 %), funkční třídu II (56,1 %) nebo funkční třídu III (18,9 %). V hodnocené populaci byla nejčastější etiologií idiopatická PAH (48,0 %), následovaná PAH spojenou s vrozeným onemocněním srdce po operaci (28,4 %), PAH se souběžným vrozeným onemocněním srdce (17,6 %), dědičnou PAH (4,1 %) a PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně (2,0 %). Souběžné vrozené onemocnění srdce zahrnovalo pouze typicky malé souběžné vady, jako jsou pre-trikuspidální a post-trikuspidální zkraty, defekt síňového septa, defekt komorového septa, ductus arteriosus patens, žádná se nepovažovala za příčinu stupně PAH. Průměrná délka trvání léčby v randomizované studii byla 183,4 týdne v rameni léčeném macitentanem a 130,6 týdne v rameni léčeném standardní péčí. V rameni léčeném macitentanem bylo pozorováno méně příhod klíčového sekundárního cílového parametru progrese onemocnění potvrzené CEC (21 příhod/73 pacientů, 29 %) v porovnání s ramenem léčeným standardní péčí (24 příhod/75 pacientů, 32 %), snížení absolutního rizika o 3 %. Poměr rizik byl 0,828 (95% interval spolehlivosti 0,460; 1,492; dvoustranná stratifikovaná hodnota p = 0,567). Číselný trend k přínosu byl poháněn hlavně klinickým zhoršením PAH. Další analýzy sekundární účinnosti V obou skupinách byly pozorovány stejné počty příhod první potvrzené hospitalizace kvůli PAH (macitentan 11 vs. standardní péče 11; upravený poměr rizik HR=0,912, 95% interval spolehlivosti = [0,393; 2,118]). Pokud jde o dobu do úmrtí v důsledku PAH potvrzeného CEC a úmrtí z jakékoli příčiny, v rameni léčeném macitentanem bylo pozorováno celkem 7 úmrtí (6 z nich bylo dle CEC v důsledku PAH) v porovnání se 6 úmrtími (4 z nich byla dle CEC v důsledku PAH) v rameni léčeném standardní péčí. V rameni léčeném macitentanem byl v porovnání s ramenem léčeným standardní péčí ve 12. týdnu (88,7 % v rameni léčeném macitentanen versus 81,7 % v rameni léčeném standardní péčí) a ve 24. týdnu (90,0 % v rameni léčeném macitentanen versus 82,5 % v rameni léčeném standardní péčí) hlášen numericky vyšší podíl pacientů s funkční třídou WHO I nebo II. Léčba macitentanem měla sklon ke snížení procenta výchozí hodnoty NT-proBNP (pmol/l) ve 12. týdnu v porovnání s ramenem léčeným standardní péčí (poměr geometrických průměrů: 0,72; 95% interval spolehlivosti: 0,49 až 1,05), nicméně tyto výsledky nebyly statisticky významné (dvoustranná hodnota p 0,086). Tento nevýznamný trend byl méně výrazný ve 24. týdnu (poměr geometrických průměrů: 0,97; 95% interval spolehlivosti: 0,66 až 1,43; dvoustranná hodnota p 0,884). Výsledky účinnosti u pacientů ve věku ≥ 2 roky až méně než 18 let byly podobné jako u dospělých pacientů. Pediatrická populace (ve věku ≥ 1 měsíc až méně než 2 roky) Bez randomizace bylo do skupiny léčené macitentanem zařazeno dalších 11 pacientů ve věku ≥ 1 měsíc až méně než 2 roky, 9 pacientů z otevřeného ramene studie TOMORROW a 2 japonští pacienti ze studie PAH3001. PAH3001 byla multicentrická, otevřená jednoramenná studie fáze 3 u japonských pediatrických účastníků (ve věku mezi ≥ 3 měsíci a < 15 lety) s PAH, která byla provedena k vyhodnocení farmakokinetiky a účinnosti macitentanu. Při zahájení bylo 6 pacientů ze studie TOMORROW léčeno PDE5i. Při zařazení se věk pacientů pohyboval od 1,2 do 1,9 roku. Pacienti byli buď ve funkční třídě II WHO (4), nebo ve funkční třídě I (5). Nejčastější etiologií byla PAH související s vrozeným onemocněním srdce (5 pacientů), následovaná idiopatickou PAH (4 pacienti). Počáteční podávaná denní dávka byla 2,5 mg macitentanu dokud pacienti nedosáhli věku 2 let. Po mediánu sledování 37,3 týdne nedošlo u žádného pacienta k žádné příhodě progrese onemocnění potvrzené CEC, hospitalizaci v důsledku PAH potvrzené CEC, úmrtí v důsledku PAH potvrzenému CEC, ani k příhodě úmrtí z jakékoli příčiny. NT-proBNP byl ve 12. týdnu snížen o 42,9 % (n=6), ve 24. týdnu o 53,2 % (n=5) a o 26,1 % (n=6) ve 36. týdnu. Při zahájení byl 1 japonský pacient ze studie PAH3001 léčen PDE5i. Oba japonští pacienti byli chlapci a jejich věk při zařazení byl 21, respektive 22 měsíců. Oba pacienti byli ve funkční třídě I a II Panama a hlavní etiologií byla pooperační PAH. Ve 24. týdnu bylo pozorováno snížení hladin NT-proBNP z výchozích hodnot o 3,894 pmol/l a o 16,402 pmol/l. Shoda expozice s dospělými pacienty nebyla u této věkové skupiny stanovena (viz body 4.2 a 5.2 ).