Macitentan Accord 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antihypertenzíva, antihypertenzíva na pľúcnu artériovú hypertenziu, ATC kód: C02KX04. Mechanizmus účinku Endotelín (ET)-1 a jeho receptory (ETA a ETB) sprostredkúvajú viacero účinkov, ako je vazokonstrikcia, fibróza, proliferácia, hypertrofia a zápal.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Pri chorobách ako je PAH dochádza k zvýšeniu aktivity lokálneho ET systému a podieľa sa na cievnej hypertrofii a orgánovom poškodení. Macitentan je perorálne aktívny silný antagonista endotelínových receptorov, aktívny na obidvoch typoch receptorov ETA a ETB a in vitro je približne 100-krát selektívnejší na ETA v porovnaní s ETB receptormi. Macitentan sa vyznačuje vysokou afinitou a dlhodobou väzbou na ET receptory v ľudských bunkách hladkých svalov pľúcnych artérií. Toto zabráni endotelínom sprostredkovanej aktivácii systému druhých poslov, ktorá vedie k vazokonstrikcii a proliferácii buniek hladkých svalov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť u pacientov s pľúcnou artériovou hypertenziou Multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná paralelná štúdia fázy 3 zameraná na sledovanie príhod (AC-055-302/SERAPHIN) bola vykonaná u 742 pacientov so symptomatickou PAH, ktorí boli randomizovaní do 3 liečebných skupín (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] alebo 10 mg [N = 242] macitentanu jedenkrát denne) s cieľom určiť dlhodobý účinok na morbiditu a mortalitu. Na začiatku bola väčšina zaradených pacientov (64 %) liečená stabilnou dávkou terapie špecifickej pre PAH, buď perorálnymi inhibítormi fosfodiesterázy (61 %) a/alebo inhalačnými/perorálnymi prostanoidmi (6 %). Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do prvého výskytu udalosti morbidity alebo mortality až do konca dvojito zaslepenej liečby, definovaný ako smrť alebo atriálna septostómia, transplantácia pľúc alebo zavedenie intravenóznej (i.v.) alebo subkutánnej (s.c.) terapie prostanoidmi alebo iné zhoršenie PAH. Iné zhoršenie PAH bolo definované ako prítomnosť všetkých troch nasledujúcich zložiek: trvalý pokles v 6 minútovom teste chôdze (6-minute walk distance, 6MWD) minimálne o 15 % voči východiskovej hodnote, zhoršenie príznakov PAH (zhoršenie funkčnej triedy WHO alebo pravostranné zlyhávanie srdca) a potreba novej liečby PAH. Všetky príhody boli potvrdené nezávislou komisiou posudzovateľov, ktorá nemala informácie o pridelenej liečbe. Vitálny stav bol sledovaný u všetkých pacientov až do konca štúdie (end-of-study, EOS). EOS bol určený ako dosiahnutie vopred definovaného počtu primárnych cieľových ukazovateľov. V období medzi ukončením liečby a ukončením štúdie mohli pacienti užívať 10 mg macitentanu odslepene alebo alternatívnu liečbu PAH. Celkový medián trvania dvojito zaslepenej liečby bol 115 týždňov (maximálne 188 týždňov liečby macitentanom). Stredná hodnota veku všetkých pacientov bola 46 rokov (rozpätie 12 až 85 rokov vrátane 20 pacientov mladších ako 18 rokov, 706 pacientov vo veku od 18 až 74 rokov a 16 pacientov vo veku 75 rokov a viac) s väčšinou belochov (55 %) a belošiek (77 %). Približne 52 % bolo vo WHO funkčnej triede II, 46 % bolo vo WHO funkčnej triede III a 2 % pacientov boli vo WHO funkčnej triede IV. Najčastejšia etiológia u hodnotenej populácie bola idiopatická alebo dedičná PAH (57 %), nasledovala PAH v súvislosti s poruchami spojivového tkaniva (31 %), PAH v súvislosti s korigovanou jednoduchou vrodenou chorobou srdca (8 %) a PAH spojená s inou etiológiou (lieky a toxíny [3 %] a HIV [1 %]). Cieľové ukazovatele Liečba macitentanom 10 mg viedla do bodu ukončenia liečby v porovnaní s placebom k 45 % poklesu rizika (miera rizika - hazard ratio [HR] 0,55; 97,5 % interval spoľahlivosti (IS): 0,39 až 0,76; logrank p < 0,0001) kombinovaných cieľových ukazovateľov morbidity a mortality [Obrázok 1 a Tabuľka 1]. Liečebný účinok bol stanovený skoro a udržal sa. Účinnosť macitentanu 10 mg na primárny cieľový ukazovateľ bola konzistentná vo všetkých podskupinách podľa veku, pohlavia, etnickej príslušnosti, geografického pôvodu, etiológie, v monoterapii alebo v kombinovanej terapii s inými liekmi na PAH podľa WHO funkčnej triedy (I/II a III/IV). Obrázok 1 Kaplan-Meier odhad prvej príhody morbidity/mortality v SERAPHIN Tabuľka 1: Súhrn cieľových udalostí Cieľové ukazovatele a štatistika Pacienti s príhodami Porovnanie liečby: macitentan 10 mg vs placebo Placebo (N = 250) Macitentan 10 mg(N = 242) Absolútne zníženie rizika Relatívne zníženie rizika (97,5 % IS) HR a (97,5 % IS) Hodnota p logranktestu Udalosťmorbidita-mortalita b 53 % 37 % 16 % 45 %(24 %; 61 %) 0,55(0,39; 0,76) < 0,0001 Úmrtia c n (%) 19 (7,6 %) 14 (5,8 %) 2 % 36 %(-42 %; 71 %) 0,64(0,29; 1,42) 0,20 Zhoršenie PAHn (%) 93 (37,2 %) 59 (24,4 %) 13 % 49 %(27 %; 65 %) 0,51(0,35; 0,73) < 0,0001 i.v./s.c. iniciácia prostanoidun (%) 6 (2,4 %) 1 (0,4 %) 2 % a = na základe Coxovej regresnej analýzy b = % pacientov s príhodou do 36 mesiacov = 100 × (1 - KM odhad) c = všetky príčiny úmrtia až do ukončenia štúdie bez ohľadu na predchádzajúce zhoršovanie Počet úmrtí zo všetkých príčin do ukončenia štúdie (EOS) v skupine liečenej macitentanom 10 mg bol 35 oproti 44 v skupine s placebom (HR 0,77; 97,5 % IS: 0,46 až 1,28). Riziko smrti alebo hospitalizácie v súvislosti s PAH sa do ukončenia liečby znížilo o 50 % (HR 0,50; 97,5 % IS: 0,34 až 0,75; logrank p < 0,0001) (EOT) u pacientov liečených macitentanom 10 mg (50 udalostí) v porovnaní s placebom (84 udalostí). Po 36 mesiacoch bolo hospitalizovaných v súvislosti s PAH alebo zomrelo z dôvodu súvisiaceho s PAH 44,6 % pacientov v skupine s placebom a 29,4 % pacientov v skupine s macitentanom 10 mg (zníženie absolútneho rizika 15,2 %). Symptomatické cieľové ukazovatele Námahová kapacita bola hodnotená ako sekundárny cieľový ukazovateľ. Liečba macitentanom 10 mg vyústila v 6. mesiaci do placebom korigovaného nárastu strednej hodnoty v 6 minútovom teste chôdze (6MWD) o 22 metrov (97,5 % IS: 3 až 41; p = 0,0078). Vyhodnotenie 6 minútového testu chôdze podľa funkčnej triedy viedlo v 6. mesiaci k zvýšeniu placebom korigovanej strednej hodnoty predĺženia o 37 metrov (97,5 % IS: 5 až 69) voči východiskovým hodnotám u pacientov funkčnej triedy III/IV, respektíve o 12 metrov (97,5% IS: –8 až 33) u pacientov funkčnej triedy I/II. Predĺženie 6MWD dosiahnuté s macitentanom sa udržalo v priebehu trvania štúdie. Liečba macitentanom 10 mg viedla v 6. mesiaci k 74 % vyššej pravdepodobnosti zlepšenia WHO funkčnej triedy (risk ratio (RR) 1,74; 97,5 % IS: 1,10 až 2,74; p = 0,0063). Macitentan 10 mg zlepšoval kvalitu života hodnotenú dotazníkom SF-36. Hemodynamické výsledky Hemodynamické parametre boli hodnotené v podskupine pacientov (placebo [N = 67], macitentan 10 mg [N = 57]) po 6 mesiacoch liečby. Pacienti liečení macitentanom 10 mg dosiahli oproti placebovej skupine medián zníženia pľúcnej vaskulárnej rezistencie 36,5 % (97,5 % IS: 21,7 až 49,2 %) a zvýšenie srdcového indexu 0,58 l/min/m 2 (97,5 % IS: 0,28 až 0,93 l/min/m 2 ). Dlhodobé údaje týkajúce sa PAH V dlhodobom sledovaní 242 pacientov, ktorí boli liečení macitentanom 10 mg v dvojito zaslepenej (DB, z angl. double-blind) fáze štúdie SERAPHIN, z ktorých 182 pokračovalo v užívaní macitentanu v otvorenej (OL) predĺženej štúdii (SERAPHIN OL) (kohorta DB/OL), boli Kaplanove-Meierove odhady prežívania po 1, 2, 5, 7 a 9 rokoch 95 %, 89 %, 73 %, 63 % a 53 % v uvedenom poradí. Medián času sledovania bol 5,9 roka. Pediatrická populácia Účinnosť v pediatrickej populácii sa zakladá najmä na extrapolácii založenej na expozičnom porovnaní s rozsahom účinných dávok pre dospelých vzhľadom na podobnosť ochorenia u detí a dospelých, ako aj na podporných údajoch o účinnosti a bezpečnosti zo štúdie fázy 3 TOMORROW opísaných nižšie. Uskutočnila sa multicentrická otvorená randomizovaná štúdia fázy 3 s otvoreným predĺžením s jednou skupinou pacientov (TOMORROW) s cieľom posúdiť farmakokinetiku, účinnosť a bezpečnosť macitentanu u pediatrických pacientov so symptomatickou PAH. Primárnym cieľovým ukazovateľom bola charakteristika farmakokinetiky (pozri časť 5.2 ). Kľúčovým sekundárnym kombinovaným cieľovým ukazovateľom bol čas do prvej progresie ochorenia potvrdenej Výborom pre klinické udalosti (Clinical Events Committee, CEC), ku ktorej došlo medzi randomizáciou a návštevou na konci základného obdobia (end of the core period, EOCP), definovanej ako úmrtie (všetky príčiny) alebo atriálna septostómia alebo Pottsova anastomóza alebo registrácia na zozname pacientov po transplantácii pľúc alebo hospitalizácia z dôvodu zhoršenia PAH alebo klinického zhoršenia PAH. Klinické zhoršenie PAH bolo definované ako: potreba alebo začatie novej liečby špecifickej pre PAH alebo intravenóznych diuretík alebo nepretržitého používania kyslíka A aspoň 1 z nasledujúcich prípadov: zhoršenie triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO alebo nový výskyt alebo zhoršenie synkopy, alebo nový výskyt alebo zhoršenie aspoň 2 príznakov PAH alebo nový výskyt alebo zhoršenie príznakov pravostranného zlyhávania srdca nereagujúceho na perorálne diuretiká. Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali čas do prvej hospitalizácie potvrdenej CEC pre PAH, čas do úmrtia potvrdeného CEC v dôsledku PAH v oboch prípadoch medzi randomizáciou a EOCP, čas do úmrtia zo všetkých príčin medzi randomizáciou a EOCP, zmenu triedy podľa funkčnej klasifikácie WHO a údaje o N-terminálnom prohormóne mozgového natriuretického peptidu (NT-proBNP). Pediatrická populácia (vo veku ≥ 2 roky až menej ako 18 rokov) Celkovo 148 pacientov vo veku ≥ 2 roky až < 18 rokov bolo randomizovaných v pomere 1:1, aby dostávali buď macitentan, alebo štandardnú starostlivosť (SoC, z angl. Standard of Care). SoC zahŕňala nešpecifickú liečbu PAH a/alebo najviac 2 lieky špecifické pre PAH (vrátane iného ERA) s výnimkou macitentanu a i.v./s.c. prostanoidov. Priemerný vek bol 9,8 roka (rozsah 2,1 roka až 17,9 roka), pričom 35 (23,6 %) pacientov bolo vo veku ≥ 2 až < 6 rokov, 61 (41,2 %) vo veku ≥ 6 až < 12 rokov a 52 (35,1 %) vo veku ≥ 12 až < 18 rokov. Väčšina pacientov boli belosi (51,4 %) a ženy (59,5 %). Pacienti patrili do triedy I podľa funkčnej klasifikácie WHO (25,0 %), do triedy II (56,1 %) alebo do triedy III (18,9 %). Najčastejšou etiológiou v skúmanej populácii bola idiopatická PAH (48,0 %), po ktorej nasledovala PAH spojená s pooperačnou vrodenou srdcovou chybou (28,4 %), PAH s koincidenčnou vrodenou srdcovou chybou (17,6 %), dedičná PAH (4,1 %) a PAH spojená s ochorením spojivového tkaniva (2,0 %). Medzi koincidenčné CHD patrili len typicky malé koincidenčné chyby, ako sú pre-trikuspidálne, post-trikuspidálne skraty, defekt predsieňového septa, defekt komorového septa, ductus arteriosus patens, pričom žiadna z nich sa nepovažovala za príčinu stupňa PAH. Priemerná dĺžka liečby v randomizovanej štúdii bola 183,4 týždňa v skupine s macitentanom a 130,6 týždňa v skupine so SoC. V skupine s macitentanom sa pozorovalo menej udalostí (21 udalostí/73 pacientov, 29 %) pre kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ, ktorým bola progresia ochorenia potvrdená CEC, v porovnaní so skupinou so SoC (24 udalostí/75 pacientov, 32 %), absolútne zníženie rizika o 3 %. Pomer rizika bol 0,828 (95 % IS 0,460; 1,492; 2-stranná stratifikovaná hodnota p = 0,567). Numerický trend smerom k prínosu bol spôsobený najmä klinickým zhoršením PAH. Ďalšie sekundárne analýzy účinnosti V oboch skupinách bol pozorovaný rovnaký počet udalostí prvej potvrdenej hospitalizácie pre PAH (macitentan 11 oproti SoC 11; upravený HR = 0,912; 95 % IS = [0,393; 2,118]). Z hľadiska času do úmrtia potvrdeného CEC v dôsledku PAH a úmrtia zo všetkých príčin bolo v skupine s macitentanom pozorovaných celkovo 7 úmrtí (z toho 6 v dôsledku PAH podľa CEC) v porovnaní so 6 úmrtiami (z toho 4 v dôsledku PAH podľa CEC) v skupine so SoC. V skupine s macitentanom bol v 12. týždni v porovnaní so skupinou so SoC zaznamenaný numericky vyšší podiel pacientov s triedou I alebo II podľa funkčnej klasifikácie WHO (88,7 % v skupine s macitentanom oproti 81,7 % v skupine so SoC) a v 24. týždni (90,0 % v skupine s macitentanom oproti 82,5 % v skupine so SoC). Liečba macitentanom mala tendenciu znížiť percento východiskovej hodnoty NT-proBNP (pmol/l) v 12. týždni v porovnaní so skupinou so SoC (pomer geometrických priemerov: 0,72; 95 % IS: 0,49 až 1,05), ale výsledky neboli štatisticky významné (2-stranná hodnota p 0,086). Nevýznamný trend bol menej výrazný v 24. týždni (pomer geometrických priemerov: 0,97; 95 % IS: 0,66 až 1,43; 2-stranná hodnota p 0,884). Výsledky účinnosti u pacientov vo veku ≥ 2 roky až menej ako 18 rokov boli podobné ako u dospelých pacientov. Pediatrická populácia (vo veku ≥ 1 mesiac až menej ako 2 roky) Ďalších 11 pacientov vo veku ≥ 1 mesiac až menej ako 2 roky bolo zaradených na liečbu macitentanom bez randomizácie, 9 pacientov z otvorenej skupiny štúdie TOMORROW a 2 japonskí pacienti zo štúdie PAH3001. PAH3001 bola multicentrická, otvorená, jednoramenná štúdia fázy 3 s japonskými pediatrickými účastníkmi (vo veku ≥ 3 mesiace až < 15 rokov) s PAH, ktorá sa uskutočnila s cieľom posúdiť farmakokinetiku a účinnosť macitentanu. Na začiatku štúdie TOMORROW bolo 6 pacientov na liečbe PDE5i. Pri zaradení do štúdie sa vekový rozsah pacientov pohyboval od 1,2 roka do 1,9 roka. Pacienti patrili buď do triedy II podľa funkčnej klasifikácie WHO (4), alebo do triedy I (5). Najčastejšou etiológiou bola PAH spojená s vrodenou srdcovou chybou (5 pacientov), po ktorej nasledovala idiopatická PAH (4 pacienti). Počiatočne podávaná denná dávka bola 2,5 mg macitentanu, kým pacienti nedosiahli vek 2 roky. Po mediáne sledovania 37,3 týždňa sa u žiadneho z pacientov nevyskytla udalosť progresie ochorenia potvrdená CEC, hospitalizácia potvrdená CEC pre PAH, úmrtie potvrdené CEC v dôsledku PAH alebo úmrtie zo všetkých príčin. Hladina NT-proBNP sa znížila o 42,9 % (n = 6) v 12. týždni, o 53,2 % (n = 5) v 24. týždni a o 26,1 % (n = 6) v 36. týždni. Na začiatku štúdie bol 1 japonský pacient zo štúdie PAH3001 liečený PDE5i. Obaja japonskí pacienti boli muži a ich vek pri zaradení do štúdie bol 21 mesiacov a 22 mesiacov. Obaja pacienti mali ochorenie triedy I a II podľa panamskej funkčnej klasifikácie a hlavnou etiológiou bola pooperačná PAH. V 24. týždni bolo pozorované zníženie východiskových hladín NT-proBNP o -3,894 pmol/l a -16,402 pmol/l. V tejto vekovej skupine nebola stanovená zhoda expozície s dospelými pacientmi (pozri časti 4.2 a 5.2).