OPSUMIT

WHO Fonksiyonel S�n�f� (FS) I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar�nda masitentan�n fayda/risk dengesi belirlenmemi�tir. Karaci�er fonksiyonu Karaci�er aminotransferazlar�ndaki (AST, ALT) art��lar, PAH ve endotelin resept�r antagonistleri (ERA) ile ili�kilendirilmi�tir.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ OPSUM�T �iddetli karaci�er yetmezli�i veya artm�� aminotransferaz d�zeyleri (> 3 × N�S) (bkz. B�l�m 4.2 ve 4.3) olan hastalarda ba�lat�lmamal�d�r ve orta derece karaci�er yetmezli�i olan hastalarda �nerilmemektedir. OPSUM�T ba�lat�lmadan �nce karaci�er enzim testleri yap�lmal�d�r. Hastalar karaci�er hasar� belirtileri a��s�ndan izlenmelidir ve ayl�k ALT ve AST izlenmesi �nerilmektedir. Uzun s�ren, a��klanamayan, klinik olarak ilgili aminotransferaz art��lar� meydana gelirse veya bu art��lar bilirubin d�zeyinde > 2 × N�S art��la veya klinik karaci�er hasar� semptomlar�yla (�r. sar�l�k) birlikte izlenirse OPSUM�T tedavisi sonland�r�lmal�d�r. Karaci�er hasar�na ili�kin klinik semptomlar� olmayan hastalarda karaci�er enzim d�zeyleri normal aral��a geri d�nd�kten sonra OPSUM�T tedavisinin yeniden ba�lat�lmas� d���n�lebilir. Bir hepatolo�a dan���lmas� �nerilmektedir. Hemoglobin konsantrasyonu Di�er ERA'larda oldu�u gibi, masitentan tedavisi de hemoglobin konsantrasyonunda d���� ile ili�kilendirilmi�tir (bkz. B�l�m 4.8). Plasebo kontroll� �al��malarda, hemoglobin konsantrasyonunda masitentana ba�l� d����ler progresif olmay�p, tedavinin ilk 4-12 haftas�ndan sonra stabilize olmu� ve kronik tedavi boyunca stabil kalm��t�r. Masitentan ve di�er ERA'lar ile kan h�cresi transf�zyonu gerektiren anemi vakalar� bildirilmi�tir. �iddetli anemisi olan hastalarda OPSUM�T'in ba�lat�lmas� �nerilmemektedir. Tedavi ba�lat�lmadan �nce hemoglobin konsantrasyonlar�n�n �l��lmesi ve tedavi s�ras�nda klinik olarak endike oldu�unda testlerin tekrarlanmas� �nerilmektedir. Pulmoner veno-okl�zif hastal�k Vazodilat�rlerin (a��rl�kl� olarak prostasiklinler) pulmoner veno-okl�zif hastal��� olan hastalarda kullan�lmas� sonucunda pulmoner �dem vakalar� bildirilmi�tir. Sonu� olarak, masitentan PAH hastalar�na uygulan�rken pulmoner �dem belirtileri meydana gelirse pulmoner veno-okl�zif hastal�k olas�l��� de�erlendirilmelidir. �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlarda kullan�m �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlarda OPSUM�T tedavisi yaln�zca gebelik olmad��� do�ruland�ktan, do�um kontrol�ne ili�kin uygun �neri verildikten ve g�venilir bir do�um kontrol y�ntemi uyguland�ktan sonra ba�lat�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.3 ve 4.6). Kad�nlar, OPSUM�T tedavisi sonland�r�ld�ktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamal�d�r. Gebeli�in erken tespit edilmesi i�in OPSUM�T tedavisi s�ras�nda her ay gebelik testi yap�lmas� �nerilmektedir. G��l� CYP3A4 ind�kleyicileri ile e� zamanl� kullan�m G��l� CYP3A4 ind�kleyicilerinin varl���nda masitentan�n etkilili�inde azalma s�z konusu olabilir. Masitentan ile g��l� CYP3A4 ind�kleyicilerinin (�r. rifampisin, sar� kantaron, karbamazepin ve fenitoin) kombinasyonundan ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). G��l� CYP3A4 inhibit�rleri ile e� zamanl� kullan�m Masitentan g��l� CYP3A4 inhibit�rleri (�r. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon, ritonavir ve sakinavir) ile birlikte uyguland���nda dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). Orta dereceli ikili veya kombine CYP3A4 ve CYP2C9 inhibit�rleri ile e� zamanl� kullan�m Masitentan orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibit�rleri (�r. flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uyguland���nda dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). Masitentan orta dereceli CYP3A4 inhibit�r� (�r. siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) ve orta dereceli CYP2C9 inhibit�r� (�r. mikonazol, piperin) ile birlikte uyguland���nda da dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.5). B�brek yetmezli�i olan hastalar B�brek yetmezli�i olan hastalar�n masitentan tedavisi s�ras�nda hipotansiyon ve anemi ya�ama riski y�ksek olabilir. Bu nedenle, kan bas�nc� ve hemoglobin izlemesi d���n�lmelidir. Masitentan�n �iddetli b�brek yetmezli�i olan PAH hastalar�nda kullan�m�na ili�kin klinik deneyim yoktur. Bu pop�lasyonda dikkatli olunmas� �nerilmektedir. Masitentan�n diyalize giren hastalarda kullan�m�na ili�kin deneyim yoktur, bu nedenle OPSUM�T bu pop�lasyonda �nerilmemektedir (bkz. B�l�m 4.2 ve 5.2). OPSUM�T tablet laktoz i�erir. Nadir kal�t�msal galaktoz intolerans�, Lapp laktaz yetmezli�i ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar�n bu ilac� kullanmamalar� gerekir. OPSUM�T tablet soyadan elde edilen lesitin i�erir. Soyaya a��r� duyarl�l��� olan hastalar OPSUM�T kullanmamal�d�r (bkz. B�l�m 4.3). 4.5. Di�er t�bbi �r�nler ile etkile�imler ve di�er etkile�im �ekilleri �n vitro �al��malar Sitokrom P450 CYP3A4 enzimi, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 enzimlerinin min�r katk�s� ile masitentan metabolizmas�nda ve aktif metabolitinin olu�umunda rol oynayan ana enzimdir (bkz. B�l�m 5.2). Masitentan ve aktif metabolitinin sitokrom P450 enzimleri �zerinde klinik olarak ili�kili inhibe edici veya ind�kleyici etkisi yoktur. Masitentan ve aktif metaboliti, organik anyon ta��y�c� polipeptitler de dahil olmak �zere (OATP1B1 ve OATP1B3), klinik olarak uygulanan konsantrasyonlarda karaci�er veya b�brek al�m ta��y�c�lar�n�n inhibit�rleri de�ildir. Masitentan ve aktif metaboliti, OATP1B1 ve OATP1B3'�n ilgili substratlar� olmamakla birlikte, pasif dif�zyonla karaci�ere girer. Masitentan ve aktif metaboliti, �oklu ila� direnci proteini (P-gp, MDR-1) ve �oklu ila� ve toksin ekstr�zyon ta��y�c�lar� da (MATE1 ve MATE2-K) dahil olmak �zere, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda karaci�er veya b�brek ak�� pompalar�n�n inhibit�rleri de�ildir. Masitentan, P-gp/MDR-1'in substrat� de�ildir. Masitentan ve aktif metaboliti, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda, karaci�er safra tuzu transportunda yer alan proteinlerle, yani safra tuzu eksport pompas� (BSEP) ve sodyuma ba�l� taurokolat kotransport polipeptidi (NTCP) ile etkile�ime girmez. �n vivo �al��malar Yaln�zca yeti�kinlerde etkile�im �al��malar� ger�ekle�tirilmi�tir. Flukonazol: PBPK modeline g�re, g�nl�k 400 mg flukonazol (orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibit�r�) varl���nda masitentana maruziyet yakla��k 3,8 kat artabilir. Ancak masitentan�n aktif metabolitine maruziyette klinik olarak anlaml� de�i�iklik g�zlenmemi�tir. Bu t�r bir modelin belirsizlikleri g�z �n�nde bulundurulmal�d�r. Masitentan orta dereceli ikili CYP3A4 ve CYP2C9 inhibit�rleri (�r. flukonazol ve amiodaron) ile birlikte uyguland���nda dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4). Masitentan orta dereceli CYP3A4 inhibit�r� (�r. siprofloksasin, siklosporin, diltiazem, eritromisin, verapamil) ve orta dereceli CYP2C9 inhibit�r� (�r. mikonazol, piperin) ile birlikte uyguland���nda da dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4). Varfarin: G�nde bir kez 10 mg'l�k �oklu dozlar halinde verilen masitentan�n, 25 mg'l�k tek varfarin dozundan sonra S-varfarin (CYP2C9 substrat�) veya R-varfarine (CYP3A4 substrat�) maruziyet �zerinde etkisi olmam��t�r. Masitentan, varfarinin Uluslararas� Normalize Edilmi� Oran (INR) �zerindeki farmakodinamik etkisini etkilememi�tir. Varfarin, masitentan ve aktif metabolitinin farmakokinetiklerini etkilememi�tir. Sildenafil: G�nde bir kez 10 mg masitentan uygulamas� s�ras�nda, kararl� durumda, g�nde �� kez 20 mg sildenafile maruziyet %15 oran�nda artm��t�r. Bir CYP3A4 substrat� olan sildenafil masitentan�n farmakokinetiklerini etkilemezken, masitentan�n aktif metabolitine maruziyette %15 oran�nda azalma meydana gelmi�tir. Bu de�i�iklikler klinik olarak anlaml� kabul edilmemektedir. PAH hastalar�yla yap�lan plasebo kontroll� bir �al��mada, sildenafil ile kombinasyon halinde masitentan�n etkilili�i ve g�venlili�i kan�tlanm��t�r. Ketokonazol: G��l� bir CYP3A4 inhibit�r� olan ketokonazolun g�nde bir kez 400 mg dozunda uygulanmas�, masitentana maruziyetini yakla��k 2 kat art�rm��t�r. G�nde iki kez 200 mg ketokonazol uygulamas�nda, fizyolojik tabanl� farmakokinetik (PBPK) modelleme kullan�larak tahmin edilen art�� yakla��k olarak 3 katt�r. Bu modellemedeki belirsizlikler dikkate al�nmal�d�r. Masitentan�n aktif metabolitine maruziyet %26 oran�nda azalm��t�r. Masitentan g��l� CYP3A4 inhibit�rleri ile birlikte uyguland���nda dikkatli olunmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4). Siklosporin A: Kombine CYP3A4 ve OATP inhibit�r� olan siklosporin A (g�nde iki kez 100 mg) ile e� zamanl� tedavi, masitentan ve aktif metabolitine kararl� durumda maruziyeti klinik olarak anlaml� �l��de de�i�tirmemi�tir. G��l� CYP3A4 ind�kleyicileri: G��l� bir CYP3A4 ind�kleyicisi olan rifampisin (g�nde bir kez 600 mg) ile e� zamanl� tedavi, masitentana kararl� durumda maruziyeti %79 oran�nda azalt�rken, aktif metabolite maruziyeti etkilememi�tir. Rifampisin gibi g��l� bir CYP3A4 ind�kleyicisinin varl���nda masitentan�n etkilili�inin azald��� dikkate al�nmal�d�r. Masitentan ile g��l� CYP3A4 ind�kleyicilerinin kombinasyonundan ka��n�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.4). Meme kanseri diren� proteini (BCRP) substrat ila�lar�: G�nde bir kez 10 mg masitentan bir BCRP substrat ilac�n�n farmakokineti�ini (1 mg riosiguat; 10 mg rosuvastatin) etkilememi�tir. Hormonal kontraseptifler: G�nde bir kez 10 mg masitentan oral kontraseptif farmakokineti�ini (1 mg noretisteron ve 35 mikrogram etinil �stradiol) etkilememi�tir. �zel pop�lasyonlara ili�kin ek bilgiler Pediyatrik pop�lasyon: Etkile�im �al��malar� yaln�zca yeti�kinlerde ger�ekle�tirilmi�tir. 4.6. Gebelik ve laktasyon Gebelik kategorisi: X �ocuk do�urma potansiyeli bulunan kad�nlar/Do�um kontrol� (Kontrasepsiyon) �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlarda OPSUM�T tedavisi yaln�zca gebelik olmad��� do�ruland�ktan, do�um kontrol�ne ili�kin uygun �neri verildikten ve g�venilir bir do�um kontrol y�ntemi uyguland�ktan sonra ba�lat�lmal�d�r (bkz. B�l�m 4.3 ve 4.4). Kad�nlar, OPSUM�T tedavisi sonland�r�ld�ktan sonra 1 ay boyunca gebe kalmamal�d�r. Gebeli�in erken tespit edilmesi i�in OPSUM�T tedavisi s�ras�nda her ay gebelik testi yap�lmas� �nerilmektedir. Gebelik d�nemi Masitentan�n gebe kad�nlarda kullan�m�na ili�kin veri yoktur. Klinik olmayan verilere g�re, masitentan�n gebelik d�neminde uyguland��� takdirde ciddi do�um kusurlar�na yol a�t���ndan ��phelenilmektedir. Hayvan �al��malar� �reme toksisitesi g�stermi�tir (bkz. B�l�m 5.3). �nsanlara y�nelik potansiyel risk halen bilinmemektedir. OPSUM�T gebelik s�ras�nda ve g�venilir bir do�um kontrol y�ntemi kullanmayan �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlarda kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). �ocuk do�urma potansiyeli olan kad�nlar tedavi s�resince (ve tedavinin ard�ndan 1 aya kadar) etkili do�um kontrol� uygulamak zorundad�rlar. Laktasyon d�nemi Masitentan�n anne s�t�ne ge�ip ge�medi�i bilinmemektedir. S��anlarda, masitentan ve metabolitleri emzirme s�ras�nda s�te ge�mektedir (bkz. B�l�m 5.3). Emzirilen �ocu�a y�nelik risk g�z ard� edilemez. OPSUM�T emzirme s�ras�nda kontrendikedir (bkz. B�l�m 4.3). �reme yetene�i/Fertilite Masitentan tedavisinden sonra erkek hayvanlarda testik�ler t�b�ler atrofi geli�imi g�zlemlenmi�tir (bkz. B�l�m 5.3). ERA alan hastalarda sperm say�s�nda azalmalar g�zlenmi�tir. Masitentan, di�er ERA'lar gibi, erkeklerde spermatogenez �zerinde olumsuz bir etkiye sahip olabilir. 4.7. Ara� ve makine kullan�m� �zerindeki etkiler Masitentan�n ara� ve makine kullanma yetene�i �zerinde hafif etkisi olabilir. Hastan�n ara� ve makine kullanma yetene�i de�erlendirilirken, hastan�n klinik durumu ve masitentan�n advers reaksiyon profili (ba� a�r�s�, hipotansiyon gibi) g�z �n�nde bulundurulmal�d�r (bkz. B�l�m 4.8). 4.8. �stenmeyen etkiler G�venlilik profili �zeti En s�k bildirilen advers ila� reaksiyonlar� nazofarenjit (%14), ba� a�r�s� (%13,6) ve anemidir (%13,2, bkz. B�l�m 4.4). Advers reaksiyonlar�n b�y�k k�sm� hafif ile orta �iddettedir. Advers reaksiyonlar�n tablo halinde listesi Masitentan�n g�venlili�i semptomatik PAH'� olan 742 hastay� i�eren uzun s�reli, plasebo kontroll� bir �al��mada de�erlendirilmi�tir (SERAPHIN �al��mas�). Ortalama tedavi s�resi masitentan 10 mg grubunda 103,9 hafta ve plasebo grubunda 85,3 haftad�r. Bu klinik �al��mada masitentan ile ili�kili olarak g�zlemlenen advers reaksiyonlar a�a��daki tabloda verilmektedir. Pazarlama sonras� advers reaksiyonlar da dahil edilmektedir. A�a��daki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin olu�umunu s�n�fland�rmak i�in kullan�lm��t�r: �ok yayg�n (1/10); yayg�n (1/100 ila <1/10); yayg�n olmayan (1/1.000 ila <1/100); seyrek (1/10.000 ila <1/1.000); �ok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). MedDRA Sistem Organ S�n�flamas� S�kl�k Advers reaksiyon Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar �ok yayg�n Nazofarenjit �ok yayg�n Bron�it Yayg�n Farenjit Yayg�n Grip Yayg�n �drar yolu enfeksiyonu Kan ve lenf sistemi hastal�klar� �ok yayg�n Anemi, hemoglobin azalmas � Yayg�n L � kopeni Yayg�n Trombositopeni Ba����kl�k sistemi hastal�klar� Yayg�n olmayan A��r� duyarl�l�k reaksiyonlar� (�rn. Anjiyo�dem, ka��nt�, k�zar�kl�k) Sinir sistemi hastal�klar� �ok yayg�n Ba� a�r�s� Vask�ler hastal�klar Yayg�n Hipotansiyon, k � zarma Solunum, g���s hastal�klar� ve mediastinal hastal�klar Yayg�n Nazal konjesyon Hepatobiliyer hastal�klar Yayg�n Aminotransferaz y � ksekli � i Genel bozukluklar ve uygulama b�lgesine ili�kin hastal�klar �ok yayg�n �dem, s�v� tutulumu Se�ili advers reaksiyonlar�n a��klamas� Laboratuvar anomalileri PAH hastalar�yla yap�lan �ift k�r bir �al��mada, > 3 × N�S d�zeyinde aminotransferaz (ALT/AST) art��� insidans� masitentan 10 mg ile %3,4 ve placebo ile %4,5 oran�nda g�zlemlenmi�tir. > 5 x N�S d�zeyindeki art��lar masitentan 10 mg grubundaki hastalar�n %2,5'inde meydana gelirken, plasebo grubundaki hastalar�n %2'sinde meydana gelmi�tir. PAH hastalar�yla yap�lan �ift k�r bir �al��mada, masitentan 10 mg plaseboya k�yasla hemoglobinde 1 g/dL'lik ortalama azalma ile ili�kilendirilmi�tir. Masitentan 10 mg ile tedavi edilen hastalar�n %8,7'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastalar�n %3,4'�nde hemoglobin konsantrasyonunda ba�lang�ca g�re 10 g/dL'nin alt�na d��en azalma bildirilmi�tir. PAH hastalar�yla yap�lan �ift k�r bir �al��mada, masitentan 10 mg ortalama l�kosit say�s�nda ba�lang�ca g�re 0,7 × 10/L'lik azalma ile ili�kilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda de�i�iklik g�r�lmemi�tir. PAH hastalar�yla yap�lan �ift k�r bir �al��mada, masitentan 10 mg ortalama trombosit say�s�nda 17 × 10 /L'lik azalma ile ili�kilendirilirken, plasebo ile tedavi edilen hastalarda ortalama azalma 11 × 10/L olmu�tur. Uzun s�reli g�venlilik Pivot SERAPHIN �ift k�r �al��mas�na kat�lan 742 hastadan 550'si uzun s�reli a��k etiketli (OL) bir uzatma �al��mas�na girmi�tir. (OL kohortu, masitentan 10 mg'a devam eden 182 hastay� ve plasebo veya masitentan 3 mg alan ve masitentan 10 mg'a ge�en 368 hastay� i�ermi�tir.) Bu 550 hastan�n medyan 3,3 y�ll�k maruziyet ve maksimum 10,9 y�ll�k maruziyet i�in uzun s�reli takibi, SERAPHIN �ift k�r faz� s�ras�nda yukar�da tarif edildi�i gibi tutarl� bir g�venlilik profili g�stermi�tir. Pediyatrik pop�lasyon: Masitentan�n �ocuklarda ve 18 ya��n alt�ndaki ad�lesanlarda g�venlili�i hen�z belirlenmemi�tir. ��pheli advers olaylar�n raporlanmas� Ruhsatland�rma sonras� ��pheli ila� advers reaksiyonlar�n�n raporlanmas� b�y�k �nem ta��maktad�r. Raporlama yap�lmas�, ilac�n yarar/risk dengesinin s�rekli olarak izlenmesine olanak sa�lar. Sa�l�k mesle�i mensuplar�n�n herhangi bir ��pheli advers reaksiyonu T�rkiye Farmakovijilans Merkezi (T�FAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks; 0 312 218 35 99). 4.9. Doz a��m� ve tedavisi OPSUM�T, sa�l�kl� g�n�ll�lere 600 mg'a kadar tekli dozlarda uygulanm��t�r. Ba� a�r�s�, mide bulant�s� ve kusmay� i�eren advers reaksiyonlar g�zlemlenmi�tir. A��r� doz durumunda, gerekirse standart destekleyici �nlemler al�nmal�d�r. Masitentan�n y�ksek protein ba�lanma derecesi nedeniyle, diyalizin etkili olma olas�l��� d���kt�r. �izofrenlik �izofrenli�in psikiatrik te�hisi hakk�nda �ok fazla anla�mazl�k vard�r. Bu sayfadaki bilgiler, �izofrenli�in te�hisi, nedenleri ve tedavisi hakk�ndaki fakl� teoriler hakk�nda bilgi verecektir. S�rt A�r�s� S�rt a�r�s� birden bire ortaya ��k�p �iddetli (akut) olabilir veya zamanla geli�ip daha uzun s�reli sorunlara (kronik) neden olabilir.