NERLYNX 40MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EH02 Mechanismus účinku Neratinib je ireverzibilní inhibitor tyrozinkinázy virového onkogenního homologu panerytroblastické leukemie (ERBB), který blokuje transdukci signálu mitogenního růstového faktoru prostřednictvím kovalentní vazby s vysokou afinitou na vazebné místo pro ATP 3 receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR): EGFR (kódovaného ERBB1), HER2 (kódovaného ERBB2) a HER4 (kódovaného ERBB4) nebo jejich aktivních heterodimerů s HER3 (kódovaných ERBB3).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ To vede k trvalé inhibici těchto drah podporujících růst u karcinomů prsu s amplifikovanými nebo nadměrně exprimovanými HER2 receptory nebo s mutantními HER2 receptory. Neratinib se váže na HER2 receptor, snižuje autofosforylaci EGFR a HER2, následné signální dráhy MAPK a AKT a účinně inhibuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Neratinib inhiboval buněčné linie karcinomu exprimující EGFR a/nebo HER2 při celulární IC50 < 100 nM. Klinická účinnost a bezpečnost V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, pivotní studii fáze III, ExteNET (3004), bylo 2 840 žen s HER2-pozitivním karcinomem prsu v časném stadiu (potvrzeno místně testem), které dokončily adjuvantní léčbu trastuzumabem, randomizováno v poměru 1:1 buď do skupiny užívající přípravek Nerlynx, nebo placebo denně po dobu jednoho roku. Medián věku v populaci s léčebným záměrem (ITT, intention-to-treat) byl 52 let (59,9 % bylo ve věku ≥ 50 let, 12,3 % bylo ve věku ≥ 65 let); 81,0 % byly bělošky, 2,6 % černošky nebo Afroameričanky, 13,6 % Asiatky a 2,9 % bylo jiné rasy. Na počátku studie (výchozí stav) vykazovalo 57,7 % pacientek onemocnění pozitivní na hormonální receptory (definované jako ER-pozitivní a/nebo PgR-pozitivní), 27,2 % mělo negativní uzliny, 41,5 % mělo jednu až tři pozitivní uzliny a 29,4 % mělo čtyři nebo více pozitivních uzlin. Přibližně 10 % pacientek mělo nádory stadia I, přibližně 40 % nádory stadia II a přibližně 30 % nádory stadia III. Medián doby od poslední adjuvantní léčby trastuzumabem do randomizace byl 4,5 měsíce. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez invazivního onemocnění. Sekundární cílové parametry studie zahrnovaly přežití bez onemocnění včetně duktálního karcinomu in situ, doba do rekurence na vzdáleném místě, přežití bez onemocnění na vzdáleném místě, kumulativní incidence rekurence v centrálním nervovém systému a celkové přežití. Primární analýza studie po 2 letech od randomizace prokázala, že přípravek Nerlynx v populaci s léčebným záměrem významně snížil riziko rekurence invazivního onemocnění nebo úmrtí o 33 % (HR = 0,67 s 95% CI (0,49; 0,91), dvoustranná p = 0,011). Tabulka 6: Výsledky primární účinnosti po 2 letech – populace s léčebným záměrem a pozitivní na hormonální receptory, u které uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem Proměnná Odhadované četnosti případů bez příhody 1 za 2 roky (%) Poměr rizik (HR)(95% CI) 2 p-hodnota 3 Populace s léčebným záměrem Nerlynx (n = 1420) Placebo (n = 1420) Přežití bez invazivního 94,2 91,9 0,67 0,011 onemocnění (0,49; 0,91) Přežití bez onemocnění včetně 94,2 91,3 0,62 0,002 duktálního karcinomu in situ (0,46; 0,84) Přežití bez onemocnění na 95,3 94,0 0,75 0,110 vzdáleném místě (0,53; 1,06) Doba do rekurence na 95,5 94,2 0,74 0,102 vzdáleném místě (0,52; 1,06) Rekurence v CNS 0,92 1,16 – 0,586 Populace pozitivní na hormonální receptory, u které uplynulméně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem Nerlynx Placebo Poměr rizik (n = 671) (n = 668) (HR) p-hodnota 5 (95% CI) 4 Přežití bez invazivního 95,3 90,9 0,50 0,003 onemocnění (0,31; 0,78) Přežití bez onemocnění včetně 95,3 90,1 0,45 < 0,001 duktálního karcinomu in situ (0,28; 0,71) Přežití bez onemocnění na 96,1 93,0 0,53 0,015 vzdáleném místě (0,31; 0,88) Doba do rekurence na 96,3 93,3 0,53 0,018 vzdáleném místě (0,30; 0,89) Rekurence v CNS 0,34 1,01 – 0,189 CNS = centrální nervový systém. 1 Četnosti případů bez příhody pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které je uvedena kumulativní incidence. 2 Stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik. 3 Stratifikovaný 2stranný log-rank test pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které byla použita Grayova metoda. 4 Nestratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik. 5 Nestratifikovaný 2stranný log-rank test pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které byla použita Grayova metoda. Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka přežití bez invazivního onemocnění – populace pozitivní na hormonální receptory, u které uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem Na obrázku 2 je znázorněn relativní přínos léčby přípravkem Nerlynx v předem specifikovaných podskupinách pacientek pozitivních na hormonální receptory, u kterých uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem. Obrázek 2: Pacientky pozitivní na hormonální receptory, u kterých uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem; přežití bez invazivního onemocnění u jednotlivých podskupin pacientek Pozn: Nezahrnuje pacientky (n=30), u kterých nebyl znám stav uzlin, neboť nebylo možné odhadnout poměr rizik. U pacientek negativních na hormonální receptory byl poměr rizik pro přežití bez invazivního onemocnění po 2 letech 0,94 s 95% CI (0,61; 1,46), bez ohledu na dobu uplynulou od léčby trastuzumabem. V této populaci nebyla účinnost prokázána. Přibližně 75 % pacientek vyjádřilo znovu souhlas s prodlouženým následným sledováním přesahujícím 24 měsíců. Pozorování s chybějícími údaji byla cenzorována k poslednímu datu vyhodnocení. Zatímco přínos léčby přípravkem Nerlynx oproti placebu byl po pěti letech zachován, rozsah účinku není možné spolehlivě odhadnout. Medián doby sledování celkového přežití v ITT populaci byl 8,06 roku; ve skupině s neratinibem to bylo 8,03 roku a ve skupině s placebem 8,10 roku; přežití bylo sledováno celkem u 1542 pacientek (54,3 %) po dobu 8 nebo více let, z toho 746 pacientek (52,5 %) bylo ve skupině léčené neratinibem a 796 pacientek (56,1 %) ve skupině s placebem. Počet úmrtí byl 264 (9,3 %), z toho 127 (8,9 %) u pacientek léčených neratinibem a 137 (9,6 %) u pacientek ze skupiny s placebem. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití mezi skupinou léčenou přípravkem Nerlynx a skupinou s placebem [HR 0,96 (95% CI: 0,75; 1,22)] v ITT populaci s mediánem doby sledování 8,06 roku. V populaci pozitivní na hormonální receptory, kde uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem, byl medián doby sledování 8,0 let ve skupině s neratinibem a 8,1 roku ve skupině s placebem; přežití bylo sledováno celkem u 1339 pacientek (47,1 %) po dobu 8 nebo více let, z toho 671 pacientek (23,6 %) bylo ve skupině léčené neratinibem a 668 pacientek (23,5 %) ve skupině s placebem. V této subpopulaci došlo k úmrtí 55 pacientek (8,2 %) léčených neratinibem a 68 pacientek (10,2 %) ze skupiny s placebem [HR 0,83 (95% CI, 0,58; 1,18)]. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Nerlynx u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu prsu.