Nerlynx 40 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkináz, ATC kód: L01EH02 Mechanizmus účinku Neratinib je ireverzibilný inhibítor tyrozínkinázy (TKI) vírusového onkogénneho homológu pan- erytroblastickej leukémie (ERBB), ktorý blokuje transdukciu signálu mitogénneho rastového faktoru prostredníctvom kovalentnej väzby s vysokou afinitou na väzbové miesto ATP 3 receptorov epidermálneho rastového faktora (EGFR): EGFR (kódovaný ERBB1), HER2 (kódovaný ERBB2) a HER4 (kódovaný ERBB4) alebo ich aktívnych heterodimérov s HER3 (kódované ERBB3).​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ To vedie k trvalej inhibícii týchto dráh podporujúcich rast karcinómov prsníka s amplifikovanými alebo nadmerne exprimovanými HER2 receptormi alebo mutantnými HER2 receptormi. Neratinib sa viaže na receptor HER2, znižuje autofosforyláciu EGFR a HER2, následné signálne dráhy MAPK a AKT a účinne inhibuje proliferáciu nádorových buniek in vitro. Neratinib inhiboval bunkové línie karcinómu exprimujúce EGFR a/alebo HER2 s bunkovým IC50 < 100 nM. Klinická účinnosť a bezpečnosť V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej pivotnej štúdii fázy III, ExteNET (3004), bolo 2 840 žien so začiatočným štádiom HER2-pozitívnej rakoviny prsníka (lokálne potvrdenej na základe testu), ktoré ukončili adjuvantnú liečbu trastuzumabom, náhodne rozdelených v pomere 1:1 do skupín, ktoré dostávali buď Nerlynx, alebo placebo každý deň počas jedného roka. Medián veku v populácii so zámerom liečby (intention-to-treat, ITT) bol 52 rokov (59,9 % bolo vo veku ≥ 50 rokov, 12,3 % bolo vo veku ≥ 65 rokov); 81,0 % predstavovali belošské pacientky, 2,6 % afroamerické pacientky, 13,6 % ázijské pacientky a 2,9 % pacientky inej rasy. Na začiatku štúdie malo 57,7 % ochorenie pozitívne na hormonálne receptory (definované ako ER- pozitívne a/alebo PgR-pozitívne), 27,2 % malo negatívne uzliny, 41,5 % malo jednu až tri pozitívne uzliny a 29,4 % malo štyri alebo viac pozitívnych uzlín. Približne 10 % pacientok malo nádory v I. štádiu, približne 40 % malo nádory v II. štádiu a približne 30 % malo nádory v III. štádiu. Medián času od poslednej adjuvantnej liečby trastuzumabom po randomizáciu bol 4,5 mesiaca. Primárny koncový ukazovateľ štúdie bolo prežívanie bez invazívneho ochorenia (iDFS). Sekundárne koncové ukazovatele štúdie zahŕňali prežívanie bez ochorenia (DFS) vrátane duktálneho karcinómu in situ (DFS-DCIS), dĺžka času do vzdialenej recidívy (TTDR), prežívanie bez vzdialeného ochorenia (DDFS), kumulatívny výskyt recidívy v centrálnom nervovom systéme a celkové prežívanie (OS). Primárna analýza štúdie po 2 rokoch po randomizácii preukázala, že Nerlynx výrazne znížil riziko recidívy invazívneho ochorenia alebo smrti o 33 % (miera rizika = 0,67 s 95 % intervalom spoľahlivosti (0,49; 0,91), dvojstranný p = 0,011) v populácii ITT. Tabuľka 6: Primárne 2-ročné výsledky účinnosti – populácie ITT a pozitívne na hormonálne receptory, u ktorých uplynul menej ako jeden rok od dokončenia liečby trastuzumabom Premenná Odhadovaný počet prípadov bez udalosti za 2 roky 1 (%) Miera rizika (95 % intervalspoľahlivosti) 2 p-hodnota 3 Populácia ITT Nerlynx (N = 1 420) Placebo (N = 1 420) Prežívanie bez invazívneho ochorenia 94,2 91,9 0,67(0,49; 0,91) 0,011 Prežívanie bez ochorenia vrátane duktálneho karcinómu in situ 94,2 91,3 0,62(0,46; 0,84) 0,002 Prežívanie bez vzdialeného ochorenia 95,3 94,0 0,75(0,53; 1,06) 0,110 Dĺžka času do vzdialenej recidívy 95,5 94,2 0,74(0,52; 1,06) 0,102 Recidíva v CNS 0,92 1,16 – 0,586 Populácia pozitívna na hormonálne receptory, u ktorej uplynul menej ako jeden rok od dokončenialiečby trastuzumabom Nerlynx (N = 671) Placebo (N = 668) Miera rizika (95 % intervalspoľahlivosti) 4 p-hodnota 5 Prežívanie bez invazívneho ochorenia 95,3 90,9 0,50(0,31; 0,78) 0,003 Premenná Odhadovaný počet prípadov bez udalosti za 2 roky 1 (%) Miera rizika (95 % intervalspoľahlivosti) 2 p-hodnota 3 Prežívanie bez ochorenia vrátane duktálneho karcinómu in situ 95,3 90,1 0,45(0,28, 0,71) < 0,001 Prežívanie bez vzdialeného ochorenia 96,1 93,0 0,53(0,31, 0,88) 0,015 Dĺžka času do vzdialenej recidívy 96,3 93,3 0,53(0,30; 0,89) 0,018 Recidíva v CNS 0,34 1,01 – 0,189 CNS = centrálny nervový systém. 1 Počty prípadov bez udalostí pre všetky koncové ukazovatele okrem recidívy v CNS, pre ktorú je uvedená kumulatívna incidencia. 2 Stratifikovaný Coxov model proporcionálneho rizika 3 Stratifikovaný 2-stranný log-rank test pre všetky koncové ukazovatele okrem recidívy v CNS, pre ktorú sa použila Grayova metóda. 4 Nestratifikovaný Coxov model proporcionálnych rizík 5 Nestratifikovaný 2-stranný log-rank test pre všetky koncové ukazovatele okrem recidívy v CNS, pre ktorú sa použila Grayova metóda. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez invazívneho ochorenia – populácia pozitívna na hormonálne receptory, u ktorej uplynul menej ako jeden rok od dokončenia liečby U pacientok pozitívnych na hormonálne receptory, u ktorých uplynul menej ako jeden rok od dokončenia liečby trastuzumabom, sa relatívny prínos liečby liekom Nerlynx v rámci vopred špecifikovaných podskupín pacientok uvádza na obrázku 2. Obrázok 2: Pacientky pozitívne na hormonálne receptory, u ktorých uplynul menej ako jeden rok od dokončenia liečby trastuzumabom, prežívanie bez invazívneho ochorenia u jednotlivých podskupín pacientok Poznámka: Pacienti (n = 30) s neznámym stavom uzlín nie sú uvedení, pretože nie je možné odhadnúť mieru rizika. U pacientok negatívnych na hormonálne receptory, bez ohľadu na čas od liečby trastuzumabom, bola miera rizika pre iDFS po 2 rokoch 0,94 s 95 % intervalom spoľahlivosti (0,61; 1,46). V tejto populácii sa účinnosť nepreukázala. Približne 75 % pacientok vyjadrilo opätovný súhlas s predĺženým sledovaním presahujúcim 24 mesiacov. Pozorovania s chýbajúcimi údajmi boli cenzurované v posledný deň hodnotenia. Aj keď sa prínos liečby liekom Nerlynx v porovnaní s placebom zachoval päť rokov, rozsah účinku nie je možné spoľahlivo odhadnúť. Priemerný čas sledovania OS bol v populácii ITT 8,06 rokov; 8,03 rokov v skupine s neratinibom a 8,10 rokov v skupine s placebom, s celkovým počtom 1 542 (54,3 %) pacientov, u ktorých sa sledovala miera prežívania počas 8 alebo viac rokov, 746 (52,5 %) v skupine s neratinibom a 796 (56,1 %) v skupine s placebom. Počet úmrtí bol 264 (9,3 %), 127 (8,9 %) u pacientov liečených neratinibom a 137 (9,6 %) u pacientov liečených placebom. Pri mediáne sledovania 8,06 rokov sa nepozoroval štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní medzi skupinou liečenou liekom Nerlynx a skupinou liečenou placebom (miera rizika = 0,96 s 95 % intervalom spoľahlivosti (0,75; 1,22)) v ITT populácii. V populácii pozitívnej na hormonálne receptory, u ktorej uplynul menej ako jeden rok od dokončenia liečby trastuzumabom, bol medián sledovania 8,0 rokov v skupine s neratinibom a 8,1 rokov v skupine s placebom, s celkovým počtom 1 339 (47,1 %) pacientov, u ktorých sa sledovala miera prežívania počas 8 alebo viac rokov, 671 (23,6 %) v skupine s neratinibom a 668 (23,5 %) v skupine s placebom. V tejto subpopulácii bol počet úmrtí 55 (8,2 %) u pacientov liečených neratinibom a 68 (10,2 %) u pacientov liečených placebom (miera rizika = 0,83 s 95 % intervalom spoľahlivosti (0,58; 1,18)). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu karcinómu prsníka.