KISQALI 200MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EF02 Mechanismus účinku Ribociklib je selektivní inhibitor cyklin-dependentní kinázy (CDK) 4 a 6 dosahující v biochemických testech 50% inhibiční koncentrace (IC50) 0,01 (4,3 ng/ml) a 0,039 μM (16,9 ng/ml).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tyto kinázy jsou aktivovány po navázání na D-cykliny a hrají zásadní roli v signalizační kaskádě, která vede k progresi buněčného cyklu a buněčné proliferaci. Komplex cyklin D-CDK4/6 reguluje progresi buněčného cyklu pomocí fosforylace retinoblastomového proteinu (pRb). Ribociklib snižoval fosforylaci pRb in vitro vedoucí k zástavě fáze G1 buněčného cyklu, redukoval proliferaci a senescentní fenotyp v modelech karcinomu prsu. Léčba monoterapií ribociklibem vedla in vivo k regresi nádoru, která korelovala s inhibicí fosforylace pRb. V in vivo studiích užívajících xenograftový model estrogen-receptor pozitivního karcinomu prsu získaného od pacientky měla kombinace ribociklibu a antiestrogenů (např. letrozol) za následek vynikající inhibici růstu nádoru s trvalou regresí nádoru a zpožděným opětovným růstem nádoru po ukončení dávkování ve srovnání s jednotlivými látkami v monoterapii. Při podávání pacientům může být ribociklib také imunomodulační, snižuje regulační T-lymfocyty a relativní hladiny CD3+ T lymfocytů. Navíc byla hodnocena in vivo protinádorová aktivita ribociklibu v kombinaci s fulvestrantem u imunodeficientních myší nesoucích lidský xenograft karcinomu prsu ZR751 ER+ a kombinace s fulvestrantem vedla k úplné inhibici růstu nádoru. Při testování v panelu buněčných linií karcinomu prsu se známým ER stavem se ribociklib ukázal být účinnější u ER+ buněčných linií karcinomu prsu než u ER- linií. V dosud testovaných preklinických modelech byl pro aktivitu ribociklibu požadován nepoškozený pRb. Srdeční elektrofyziologie Pro hodnocení účinku ribociklibu na interval QT pacientek s pokročilým karcinomem byly shromážděny výsledky tří po sobě jdoucích sériových měření EKG po užití jedné dávky a v ustáleném stavu. Farmakokineticko-farmakodynamická analýza zahrnovala celkem 997 pacientek léčených ribociklibem v dávkách mezi 50 až 1 200 mg. Analýza naznačovala, že ribociklib způsobuje prodloužení intervalu QT závislé na dávce. U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu byla odhadovaná průměrná změna intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě pro 600 mg přípravku Kisqali 22,0 ms (90% CI: 20,56; 23,44) v kombinaci s NSAI a 23,7 ms (90% CI: 22,31; 25,08) v kombinaci s fulvestrantem při průměrné C max v ustáleném stavu, ve srovnání s 34,7 ms (90% CI: 31,64; 37,78) v kombinaci s tamoxifenem (viz bod 4.4). U pacientů s časným karcinomem prsu existuje podobné prodloužení intervalu QTc závislé na koncentraci. Odhaduje se, že odhadovaná průměrná změna intervalu QTcF oproti výchozí hodnotě je nižší u pacientů s časným karcinomem prsu léčených 400 mg přípravku Kisqali ve srovnání s pacientkami s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu léčenými 600 mg přípravku Kisqali. Klinická účinnost a bezpečnost Časný karcinom prsu Studie CLEE011O12301C (NATALEE) Přípravek Kisqali byl hodnocen v randomizované, otevřené, multicentrické klinické studii fáze III v léčbě pre-/postmenopauzálních žen a mužů s hormonálně pozitivním, HER2-negativním časným karcinomem prsu s anatomickým stadiem II nebo III bez ohledu na stav uzlin s vysokým rizikem recidivy v kombinaci s inhibitorem aromatázy (AI, letrozol nebo anastrozol) oproti samotné AI, což bylo: Anatomické stadium skupiny IIB-III, nebo Anatomické stadium skupiny IIA, které je buď: s pozitivitou uzlin s negativitou uzlin, s: Histologickým stupněm 3, nebo Histologickým stupněm 2, s kterýmkoli z následujících kritérií: - Ki67 ≥20% - Vysoké riziko zjištěné testováním na reprezentativní “podpisové”genové sekvence Premenopauzální ženy a muži dostávali také goserelin. Na základě kritérií TNM studie NATALEE zahrnovala pacienty s jakýmkoli postižením lymfatických uzlin, nebo v případě, že uzliny nebyly postiženy, velikost tumoru >5 cm, nebo velikost tumoru 2-5 cm buď se stupněm 2 (a vysokým genomickým rizikem nebo Ki67 ≥20%) nebo stupněm 3. Celkem 5 101 pacientů, včetně 20 pacientů mužského pohlaví, bylo randomizováno v poměru 1:1, aby dostávali buď přípravek Kisqali 400 mg a AI (n=2 549) nebo pouze AI (n=2 552). Randomizace k léčbě byla stratifikována podle anatomického stadia (skupina II [n=2 154 (42,2 %)] oproti skupině III [n=2 947 (57,8 %)]), předchozí léčby (neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie Ano [n=4 432 (86,9 %)] versus Ne [n=669 (13,1 %)]), menopauzálního stavu (premenopauzální ženy a muži [n=2 253 (44,2 %)] versus postmenopauzální ženy [n=2 848 (55,8 %)]) a geografické oblasti (Severní Amerika/západní Evropa/Oceánie [n=3 128 (61,3 %)] versus zbytek světa [n=1 973 (38,7 %)]). Přípravek Kisqali byl podáván perorálně v dávce 400 mg jednou denně po dobu 21 po sobě jdoucích dnů, po kterých následovalo 7 dnů bez léčby v kombinaci s letrozolem 2,5 mg nebo anastrozolem 1 mg perorálně jednou denně po dobu 28 dnů. Goserelin byl podáván v dávce 3,6 mg jako injekční subkutánní implantát podávaný 1. den každého 28denního cyklu. Léčba přípravkem Kisqali pokračovala až do dokončení 3leté léčby od data randomizace (přibližně 39 cyklů). Pacienti zařazení do této studie měli medián věku 52 let (rozmezí 24 až 90 let). Celkem 15,2 % pacientů bylo ve věku 65 let a více, včetně 123 pacientů (2,4 %) ve věku 75 let a více. Zařazení pacienti byli běloši (73,4 %), Asijci (13,2 %) a černoši nebo Afroameričané (1,7 %). Všichni pacienti měli výkonnostní stav dle ECOG 0 nebo 1. Celkem 88,2 % pacientů podstoupilo chemoterapii v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě a 71,6 % dostalo hormonální terapii v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě během 12 měsíců před vstupem do studie. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez invazivního onemocnění (iDFS) definované jako doba od randomizace do prvního výskytu: lokální invazivní recidivy karcinomu prsu, regionální invazivní recidivy karcinomu prsu, vzdálené recidivy karcinomu prsu, úmrtí (z jakékoli příčiny), kontralaterálního invazivního karcinomu prsu, nebo druhého primárního invazivního nádorového onemocnění kromě karcinomu prsu (s výjimkou bazocelulárních a spinocelulárních karcinomů kůže). Primární cílový parametr studie byl splněn při primární analýze (ukončení sběru dat 11. ledna 2023). Statisticky významné zlepšení iDFS (HR: 0,748, 95% CI: 0,618; 0,906; jednostranný stratifikovaný log-rank test: p-hodnota 0,0014) bylo prokázáno u pacientů užívajících přípravek Kisqali + AI oproti samotné AI. Konzistentní výsledky byly pozorovány napříč podskupinami podle anatomického stadia, menopauzálního stavu, geografické oblasti, stavu uzlin, věku, rasy a předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie. Data z další analýzy (ukončení sběru dat 21. července 2023) jsou shrnuta v tabulce 8, Kaplanova-Meierova křivka pro iDFS je uvedena na obrázku 1. Medián trvání léčby v době konečné analýzy iDFS byl přibližně 30 měsíců s mediánem sledování pro iDFS 33,3 měsíců napříč oběma rameny studie. Data pro celkové přežití (OS) zůstávají neúplná. Celkem 172 pacientů (3,5 %) zemřelo (83/2 525 v rameni s ribociklibem oproti 89/2 442 v rameni se samotnou AI, HR 0,892, 95% CI: 0,661; 1,203). Tabulka 8 NATALEE – Výsledky účinnosti (iDFS) na základě hodnocení zkoušejícím (FAS) (ukončení sběru dat 21. července 2023) Kisqali plus AI* n=2 549 AI n=2 552 Přežití bez invazivních onemocnění (iDFS a ) Počet pacientů s příhodou (n, %) 226 (8,9%) 283 (11,1%) Poměr rizik (95% CI) 0,749 (0,628; 0,892) p-hodnota b 0,0006 iDFS ve 36 měsících (%, 95% CI) 90,7 (89,3; 91,8) 87,6 (86,1; 88,9) CI= interval spolehlivosti; n=počet pacientů.a iDFS definována jako doba od randomizace do prvního výskytu: lokální invazivní recidivy karcinomu prsu, regionální invazivní recidivy karcinomu prsu, vzdálené recidivy karcinomu prsu, úmrtí (z jakékoli příčiny), kontralaterálního invazivního karcinomu prsu nebo druhého primárního invazivního nádorového onemocnění kromě karcinomu prsu (s výjimkou bazocelulárních a spinocelulárních karcinomů kůže)b nominální p-hodnota se získá z jednostranného stratifikovaného log-rank testu.* Letrozol nebo anastrozol Obrázek 1 NATALEE - Kaplanova-Meierova křivka pro iDFS na základě hodnocení zkoušejícím (ukončení sběru dat 21. července 2023) 100 90 80 Pravděpodobnost přežití bez příhody% 70 60 50 40 30 20 Léčba AI + ribociklib 10 AI pouze Startifikovaný log-rank 0 Příhody/Celkem 226/2 549 283/2 552 p-hodnota: 0,0006 HR (95% CI) 0,749 (0,628; 0,892) Reference + Cenzorováno 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Čas (Měsíce) AI + ribociklib 2549 2350 2273 2204 2100 1694 1111 368 21 0 pouze AI 2552 2241 2169 2080 1975 1597 1067 354 26 0 AI = inhibitor aromatázy (letrozol nebo anastrozol) p-hodnota z jednostranného stratifikovaného log-rank testu. V rameni s přípravkem Kisqali + AI bylo 204 (8,0 %) příhod přežití bez vzdálené recidivy (DDFS) ve srovnání s 256 (10 %) příhodami v rameni pouze s AI (HR: 0,749, 95% CI: 0,623; 0,900). Pokročilý karcinom prsu Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Kisqali byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze III v léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, které nedostávaly žádnou předchozí léčbu kvůli pokročilému onemocnění v kombinaci s letrozolem versus letrozol v monoterapii. Celkem 668 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Kisqali v dávce 600 mg a letrozolem (n=334) nebo placebem a letrozolem (n=334) a rozděleno podle přítomnosti jaterních a/nebo plicních metastáz (Ano [n=292 (44 %)]) vs. Ne [n=376 (56 %)]). Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi studijními rameny. Kisqali byl podáván perorálně v dávce 600 mg denně 21 po sobě jdoucích dnů, následovaných 7 dny bez léčby v kombinaci s letrozolem v dávce 2,5 mg jednou denně po dobu 28 dnů. Během studie nebo při progresi onemocnění nebylo pacientkám povoleno přestoupit z placeba na přípravek Kisqali. Pacientky zařazené v této studii měly medián věku 62 let (rozmezí 23 až 91). Celkem 44,2 % pacientek bylo ve věku 65 let a starších, včetně 69 pacientek starších 75 let. Zařazené pacientky byly bělošky (82,2 %), Asiatky (7,6 %) a černošky (2,5 %). Všechny pacientky měly ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. V rameni s přípravkem Kisqali před vstupem do studie dostávalo 46,6 % pacientek neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapii a 51,3 % dostávalo antihormonální neoadjuvantní nebo adjuvantní terapii. Celkem 34,1 % pacientek mělo onemocnění de novo, 22,0 % pacientek mělo onemocnění pouze kostí a 58,8 % pacientek mělo viscerální onemocnění. Pacientky s předchozí (neo)adjuvantní terapií anastrozolem nebo letrozolem musely tuto léčbu ukončit nejméně 12 měsíců před randomizací. Primární analýza Primární cílový parametr studie byl splněn při plánované průběžné analýze provedené po zpozorování 80 % příhod cílového parametru přežití bez progrese (PFS) za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci (všechny randomizované pacientky) a potvrzeno zaslepeným nezávislým centrálním radiologickým hodnocením. Výsledky účinnosti prokázaly v celkové analýze statisticky významné zlepšení PFS u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus letrozol ve srovnání s pacientkami užívajícími placebo plus letrozol (poměr rizik 0,556, 95% CI: 0,429; 0,720, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 0,00000329) s klinicky významným léčebným účinkem. Údaje o globálním zdravotním stavu/kvalitě života neukázaly žádné relevantní rozdíly mezi ramenem s léčbou přípravkem Kisqali plus letrozolem a placebem plus letrozolem. Čerstvější aktualizace údajů o účinnosti (ukončení sběru dat 2. ledna 2017) je poskytnuta v tabulkách 9 a 10. Medián PFS byl 25,3 měsíců (95% CI: 23,0; 30,3) u pacientek léčených kombinací ribociklib plus letrozol a 16,0 měsíců (95% CI: 13,4; 18,2) u pacientek užívajících placebo plus letrozol. Bylo odhadnuto, že ve 24 měsících léčby je 54,7 % pacientek užívajících ribociklib plus letrozol bez progrese onemocnění ve srovnání s 35,9 % pacientek ve skupině s placebem plus letrozolem. Tabulka 9 MONALESA-2 - Výsledky účinnosti (PFS) na základě radiologického hodnocení zkoušejícím (ukončení sběru dat 2. ledna 2017) Aktualizovaná analýza Kisqali plus letrozol n=334 Placebo plus letrozol n=334 Přežití bez progrese Medián PFS [měsíce] (95% CI) 25,3 (23,0; 30,3) 16,0 (13,4; 18,2) Poměr rizik (95% CI) 0,568 (0,457; 0,704) p-hodnota a 9,63×10 -8 CI=interval spolehlivosti; n=počet pacientekap-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu. Obrázek 2 MONALESA-2 - Kaplan-Meierův odhad PFS na základě hodnocení zkoušejícím – (ukončení sběru dat 2. ledna 2017) Cenzorováno Ribociklib (n=334) Placebo (n=334) Počet případů - Ribociklib: 140, Placebo: 205 Poměr rizik = 0,568; 95% CI [0,457; 0,704] Kaplan-Meierův odhad - Ribociklib: 25,3 měsíců; Placebo: 16,0 měsíců Log rank p-hodnota = 9,63*10^(-8) 100 Pravděpodobnost přežití bez příhody (%) 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Čas (Měsíce) Počet pacientek v riziku Měsíce 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Ribociklib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0 Placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0 Série PFS analýz předem specifikovaných podskupin byla provedena na základě prognostických faktorů a základních charakteristik k výzkumu interní konzistence léčebného efektu. Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí ve prospěch skupiny léčené přípravkem Kisqali plus letrozolem bylo pozorováno u všech pacientek v jednotlivých podskupinách dle věku, rasy, předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie, jaterního a/nebo plicního postižení a metastazujícího onemocnění omezeného na kosti. Toto bylo zřejmé u pacientek s jaterními nebo plicními metastázami (HR 0,561 [95% CI: 0,424; 0,743], medián přežití bez progrese [mPFS] byl 24,8 měsíců v rameni přípravku Kisqali plus letrozol versus 13,4 měsíců v rameni pouze s letrozolem), nebo bez jaterních a/nebo plicních metastáz (HR 0,597 [95% CI: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 měsíců versus 18,2 měsíců). Aktualizované výsledky pro celkovou odpověď a celkový klinický přínos jsou zobrazeny v tabulce 10. Tabulka 10 MONALEESA-2 - Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základě hodnocení zkoušejícím (ukončení sběru dat 2. ledna 2017) Analýza Kisqali + letrozol (%, 95% CI) Placebo + letrozol (%, 95% CI) p-hodnota c Soubor pro celkovou analýzu n=334 n=334 Celkový podíl odpovědí na léčbu a 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 × 10 -5 Celkový klinickýpřínos b 79,9 (75,6; 84,2) 73,1 (68,3; 77,8) 0,018 Pacientky s měřitelným onemocněním n=257 n=245 Celkový podíl odpovědí na léčbu a 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54 × 10 -4 Celkový klinickýpřínos b 80,2 (75,3; 85,0) 71,8 (66,2; 77,5) 0,018 a ORR: Celkový podíl odpovědí na léčbu = podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědíb CBR: Celkový klinický přínos = podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí (+ stabilní onemocnění nebo neúplná odpověď/Neprogresivní onemocnění ≥24 týdnů)c p-hodnoty jsou získané z jednostranného Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu Konečná analýza celkového přežití (OS) Výsledky konečné analýzy OS v celkové populaci ve studii jsou uvedeny v tabulce 11 a na obrázku 3. Tabulka 11 MONALEESA-2 – Výsledky účinnosti (OS) (ukončení sběru dat 10. června 2021) Celkové přežití, celkovápopulace ve studii Kisqali + letrozole n=334 Placebo + letrozole n=334 Počet příhod – n [%] 181 (54,2) 219 (65,6) Medián OS [měsíce] (95% CI) 63,9 (52,4; 71,0) 51,4 (47,2; 59,7) Poměr rizik a (95% CI) 0,765 (0,628; 0,932) p-hodnota b 0,004 Poměr OS bez příhod, (%) (95% CI) 24 měsíců 86,6 (82,3; 89,9) 85,0 (80,5; 88,4) 60 měsíců 52,3 (46,5; 57,7) 43,9 (38,3; 49,4) 72 měsíců 44,2 (38,5; 49,8) 32,0 (26,8; 37,3) CI=interval spolehlivostia Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Coxova PH modelub p-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu (p<0,0219 potvrzující vyšší účinnost). Stratifikace prováděná podle stavu plicních a/nebo jaterních metastáz podle IRT Obrázek 3 MONALEESA-2 - Kaplan-Meierův odhad OS v celkové populaci (ukončení sběru Cenzorováno Ribociklib (n = 334) Placebo (n = 334) Počet případů Ribociklib: 181, Placebo: 219 Poměr rizik= 0,765 95% CI [0,628; 0,932] Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 63,9 měsíců Placebo: 51,4 měsíců Log-rank p-hodnota = 0,004 Pravděpodobnost přežití bez příhody (%) dat 10. června 2021) Čas Ribociklib Placebo Počet pacientek v riziku Čas (Měsíce) Log-rank test a Coxův PH model jsou stratifikovány podle jaterních a/nebo plicních metastáz podle IRT. Jednostranná p-hodnota se získá ze stratifikovaného log-rank testu. Studie CLEE011E2301 (MONALEESA-7) Přípravek Kisqali byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze III v léčbě pre- a perimenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu v kombinaci s NSAI nebo tamoxifenem plus goserelinem versus placebo v kombinaci s NSAI nebo tamoxifenem plus goserelinem. Pacientky ve studii MONALEESA-7 nedostávaly žádnou předchozí hormonální léčbu pokročilého karcinomu prsu. Celkem 672 pacientek bylo randomizováno v poměru 1:1 k léčbě buď přípravkem Kisqali v dávce 600 mg plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (n=335) nebo placebem plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (n=337) a stratifikováno podle: přítomnosti jaterních a/nebo plicních metastáz (Ano [n=344 (51,2 %)] vs. Ne [n=328 (48,8 %)]), předchozí chemoterapie pro pokročilé onemocnění (Ano [n=120 (17,9 %)] vs. Ne [n=552 (82,1 %)]) a hormonálního partnera v kombinaci (NSAI a goserelin [n=493 (73,4 %)] vs. tamoxifen a goserelin [n=179 (26,6 %)]). Demografické a výchozí charakteristiky onemocnění byly vyvážené a srovnatelné mezi rameny studie. Přípravek Kisqali byl podáván perorálně v dávce 600 mg denně 21 po sobě jdoucích dnů, následovaných 7 dny bez léčby v kombinaci s NSAI (2,5 mg letrozolu nebo 1 mg anastrozolu) nebo tamoxifenem (20 mg) perorálně jednou denně po dobu 28 dnů a goserelinem (3,6 mg) subkutánně každých 28 dnů až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Během studie nebo při progresi onemocnění nebylo pacientkám povoleno přestoupit z placeba na přípravek Kisqali. Rovněž nebylo povoleno zaměňování hormonálních partnerů v kombinaci. Pacientky zařazené do této studie měly medián věku 44 let (rozmezí 25 až 58) a 27,7 % pacientek bylo mladších 40 let. Většina pacientek byly bělošky (57,7 %), Asiatky (29,5 %) a černošky (2,8 %) a téměř všechny pacientky (99,0 %) měly ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. Z těchto 672 pacientek dostávalo před vstupem do studie 14 % chemoterapii pro metastazující onemocnění, 32,6 % dostávalo adjuvantní chemoterapii a 18,0 % neoadjuvantní chemoterapii; 39,6 % dostávalo adjuvantní a 0,7 % neoadjuvantní hormonální terapii. Ve studii E2301 mělo 40,2 % pacientek de novo metastazující onemocnění, 23,7 % mělo onemocnění pouze kostí a 56,7 % mělo viscerální onemocnění. Primární cílový parametr studie byl dosažen při prvotní analýze provedené po 318 událostech cílového parametru přežití bez progrese (PFS) za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci (všechny randomizované pacientky). Primární výsledky účinnosti byly podpořeny výsledky PFS na základě zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení. Medián délky sledování byl v době primární analýzy PFS 19,2 měsíců. V celkové populaci studie výsledky účinnosti prokázaly statisticky významné zlepšení PFS u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin ve srovnání s pacientkami užívajícímí placebo plus NSAI/tamoxifen plus goserelin (poměr rizik 0,553, 95% CI: 0,441; 0,694, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 9,83x10 -8 ) s klinicky významným léčebným účinkem. Medián PFS byl 23,8 měsíců (95% CI: 19,2; NE) pro pacientky léčené přípravkem Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin a 13,0 měsíců (95% CI: 11,0; 16,4) pro pacientky užívající přípravek Kisqali plus NSAI/tamoxifen plus goserelin. Distribuce PFS je znázorněna Kaplan-Meierovou křivkou pro PFS na obrázku 4. Obrázek 4 MONALEESA-7 - Kaplan-Meierův odhad PFS v celkové populaci na základě hodnocení zkoušejícím Pravděpodobnost přežití bez příhody (%) Cenzorováno Ribociklib (n=335) Placebo (n=337) Počet případů Ribociclib: 131, Placebo: 187 Poměr rizik= 0,553 95% CI [0,441; 0,694] Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 23,8 měsíců Placebo: 13,0 měsíců Log rank p-hodnota = 9,83*10^(-8) Měsíce Ribociklib Placebo Počet pacientek v riziku Čas (Měsíce) Výsledky PFS, založené na zaslepeném nezávislém centrálním radiologickém hodnocení náhodně vybrané podskupiny přibližně 40 % randomizovaných pacientek, potvrzovaly primární výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejícím (poměr rizik 0,427; 95% CI: 0,288; 0,633). V době primární analýzy PFS nebyly údaje o celkovém přežití při 89 (13 %) úmrtích (HR 0,916 [95% CI: 0,601; 1,396]) úplné. Celkový podíl odpovědí na léčbu (ORR) dle kritérií RECIST v1.1 hodnocený zkoušejícími byl vyšší v rameni s přípravkem Kisqali (40,9 %; 95% CI: 35,6; 46,2) ve srovnání s ramenem placeba (29,7 %; 95% CI: 24,8; 34,6, p=0.00098). Pozorovaný celkový klinický přínos (CBR) byl vyšší v rameni s přípravkem Kisqali (79,1 %; 95% CI: 74,8:83,5) ve srovnání s ramenem placeba (69,7 %; 95% CI: 64,8:74,6, p=0,002). V analýze předem určené podskupiny 495 pacientek, které užívaly přípravek Kisqali nebo placebo v kombinaci s NSAI plus goserelin, byl medián PFS 27,5 měsíců (95% CI: 19,1; NE) v podskupině s přípravkem Kisqali plus NSAI a 13,8 měsíců (95% CI: 12,6; 17,4) v podskupině s placebem plus NSAI [HR: 0,569; 95% CI: 0,436; 0,743]. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 12 a Kaplan-Meierovy křivky pro PFS jsou zobrazeny na obrázku 5. Tabulka 12 MONALEESA-7 - Výsledky účinnosti (PFS) u pacientek, které užívaly NSAI Kisqali plus NSAI plus goserelin n=248 Placebo plus NSAI plus goserelin n=247 Přežití bez progrese a Medián PFS [měsíce] (95% CI) 27,5 (19,1; NE) 13,8 (12,6; 17,4) Poměr rizik (95% CI) 0,569 (0,436; 0,743) CI=interval spolehlivosti; n=počet pacientek; NE = nehodnotitelné.a PFS na základě radiologického hodnocení zkoušejícími Obrázek 5 MONALESA-7 – Kaplan-Meierův odhad PFS na základě hodnocení zkoušejícím u pacientek, které užívaly NSAI Pravděpodobnost přežití bez příhody(%) Cenzorováno Ribociklib (n=248) Placebo (n=247) Počet případů Ribociklib: 92, Placebo: 132 Poměr rizik= 0,569 95% CI [0,436; 0,743] Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: 27,5 měsíců Placebo: 13,8 měsíců Měsíce Ribociklib Placebo Počet pacientek v riziku Čas (Měsíce) Výsledky účinnosti pro celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) a celkový klinický přínos (CBR) na základě hodnocení zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 jsou zobrazeny v tabulce 13. Tabulka 13 MONALEESA-7 - Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základě hodnocení zkoušejícím u pacientek, které užívaly NSAI Analýza Kisqali plus NSAI plus goserelin(%, 95% CI) Placebo plus NSAI plus goserelin(%, 95% CI) Soubor pro celkovou analýzu n=248 n=247 Celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) a 39,1 (33,0; 45,2) 29,1 (23,5; 34,8) Celkový klinický přínos (CBR) b 80,2 (75,3; 85,2) 67,2 (61,4; 73,1) Pacientky s měřitelnýmonemocněním n=192 n=199 Celkový výskyt odpovědí na léčbu a 50,5 (43,4; 57,6) 36,2 (29,5; 42,9) Celkový klinický přínos b 81,8 (76,3; 87,2) 63,8 (57,1; 70,5) aORR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědíbCBR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí (+ stabilizace onemocnění nebo neúplná odpověď/Stav bez progrese ≥24 týdnů) Výsledky v podskupině užívající přípravek Kisqali plus NSAI byly konzistentní napříč podskupinami definovanými věkem, rasou, předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapií nebo hormonální terapií, postižením jater a/nebo plic a metastatickým onemocněním pouze kostí. Pokročilejší výsledky celkového přežití (OS) (ukončení sběru dat 30. listopadu 2018) jsou uvedeny v tabulce 14 a na obrázcích 6 a 7. Ve druhé analýze celkového přežití byl dosažen klíčový sekundární cílový parametr prokazující statisticky významné zlepšení OS. Tabulka 14 MONALEESA 7 - Výsledky účinnosti (OS) (ukončení sběru dat 30. listopadu 2018) Aktualizované výsledky (ukončení sběru dat 30. listopadu 2018) Celkové přežití, celková populace ve studii Kisqali 600 mgn=335 Placebon=337 Počet případů – n [%] 83 (24,8) 109 (32,3) Medián OS [měsíce] (95% CI) NE (NE; NE) 40,9 (37,8; NE) Poměr rizik (95% CI) 0,712 (0,535; 0,948) p-hodnota a 0,00973 Celkové přežití, NSAIpodskupina Kisqali 600 mg n=248 Placebo n=247 Počet případů – n [%] 61 (24,6) 80 (32,4) Medián OS [měsíce] (95% CI) NE (NE; NE) 40,7 (37,4; NE) Poměr rizik (95% CI) 0,699 (0,501; 0,976) CI=interval spolehlivosti, NE= nehodnotitelné, n=počet pacientek;ap-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu jaterních a/nebo plicníchmetastáz, pro pokročilá onemocnění před chemoterapií, endokrinní partner IRT (technologieinteraktivní odpovědi). Obrázek 6 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierův odhad analýzy celkového přežití (ukončení sběru dat 30. listopadu 2018) Pravděpodobnost přežití bez příhody (%) Cenzorováno Ribociklib (n=335) Placebo (n=337) Počet případů Ribociklib: 83, Placebo: 109 Poměr rizik = 0,712 95% CI [0,535; 0,948] Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: NE Placebo: 40,9 měsíců Log-rank p-hodnota = 0,00973 Čas (měsíce) Ribociklib Placebo Počet pacientek v riziku Čas (Měsíce) Log-rank test a Coxův model jsou stratifikovány z jaterních a/nebo plicních metastáz, pro pokročilá onemocnění před chemoterapií, endokrinní partner IRT. Obrázek 7 MONALEESA-7 – Kaplan-Meierův odhad analýzy celkového přežití u pacientek s NSAI (ukončení sběru dat 30. listopadu 2018) Pravděpodobnost přežití bez příhody (%) Cenzorováno Ribociklib (n=248) Placebo (n=247) Počet případů Ribociklib: 61, Placebo: 80 Poměr rizik = 0,699 95% CI [0,501; 0,976] Kaplan-Meierův odhad Ribociklib: NE Placebo: 40,7 měsíců Čas (měsíce) Ribociklib Placebo Počet pacientek v riziku Čas (Měsíce) Poměr rizik je založen na nestratifikovaném Coxově modelu. V celkové studované populaci byla pravděpodobnost progrese do další fáze terapie nebo úmrtí (PFS2) nižší u pacientek, které ve studii dostávaly ribociklib oproti pacientkám v rameni s placebem s HR 0,692 (95% CI: 0,548; 0,875). Medián PFS2 byl 32,3 měsíců (95% CI: 27,6; 38,3) v rameni s placebem, ve skupině s ribiciklibem toho nebylo dosaženo (95% CI: 39,4; NE). Podobné výsledky byly pozorovány pro podskupinu NSAI s HR 0,660 (95% CI: 0,503; 0,868) a mediánem PFS2 32,3 měsíců (95% CI: 26,9; 38,3) v rameni s placebem oproti rameni s ribociklibem (95% CI: 39,4; NE). Studie CLEE011F2301 (MONALEESA-3) Přípravek Kisqali byl hodnocen v 2:1 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické klinické studii fáze III u 726 postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním, HER2-negativním pokročilým karcinomem prsu, které nedostávaly žádnou nebo dostávaly pouze jednu předchozí hormonální léčbu v kombinaci s fulvestrantem versus fulvestrant v monoterapii. Pacientky zařazené v této studii měly medián věku 63 let (rozmezí 31 až 89). Celkem 46,7 % pacientek bylo starších 65 let včetně 13,8 % pacientek starších 75 let. Zařazené pacientky byly bělošky (85,3 %), Asiatky (8,7 %) a černošky (0,7 %) a téměř všechny pacientky (99,7 %) měly ECOG výkonnostní stav 0 nebo 1. V této studii byly zahrnuty pacientky první a druhé linie (19,1 % pacientek mělo de novo metastazující onemocnění). Před vstupem do studie dostávalo 42,7 % pacientek adjuvantní a 13,1 % neoadjuvantní chemoterapii, zatímco 58,5 % dostávalo adjuvantní a 1,4 % neoadjuvantní hormonální terapii a 21 % dostávalo předchozí hormonální terapii pro pokročilý karcinom prsu. Ve studii F2301 mělo 21,2 % onemocnění pouze kostí a 60,5 % mělo viscerální onemocnění. Prvotní analýza Primární cílový parametr studie byl dosažen při prvotní analýze provedené po 361 událostech cílového parametru přežití bez progrese za použití kritérií RECIST v1.1. na základě hodnocení zkoušejícím v celkové populaci (všechny randomizované pacientky, datum ukončení 3. listopadu 2017). Medián délky sledování do další analýzy byl v době primární analýzy PFS 20,4 měsíců. Primární výsledky účinnosti prokázaly v celkové analýze statisticky významné zlepšení PFS u pacientek užívajících přípravek Kisqali plus fulvestrant ve srovnání s pacientkami užívajícími placebo plus fulvestrant (poměr rizik 0,593, 95% CI: 0,480; 0,732, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 4,1x10 -7 ) s odhadovaným 41% snížením relativního rizika progrese nebo úmrtí ve prospěch ramene s přípravkem Kisqali plus fulvestrant. Primární výsledky účinnosti byly podpořeny náhodným centrálním šetřením 40% části podskupiny prostřednictvím zaslepeného nezávislého centrálního radiologického hodnocení (poměr rizik 0,492; 95% CI: 0,345; 0,703). Podrobná aktualizace PFS byla provedena v období druhé interim analýzy OS a aktualizované výsledky PFS na celkové populaci a v podskupinách založených na předchozí hormonální terapii jsou uvedeny v tabulce 15 a Kaplan-Meierově křivce na obrázku 8. Tabulka 15 MONALEESA-3 (F2301) - Aktualizované výsledky PFS na základě hodnocení zkoušejícími (datum ukončení sběru dat 3. června 2019) Kisqali plus fulvestrant n=484 Placebo plus fulvestrant n=242 Přežití bez progrese v celkové populaci studie Počet případů- n [%] 283 (58,5) 193 (79,8) Medián PFS [měsíce] (95% CI) 20,6 (18,6; 24,0) 12,8 (10,9; 16,3) Poměr rizik (95% CI) 0,587 (0,488; 0,705) Podskupina v první linii léčby a Kisqali plus fulvestrantn=237 Placebo plus fulvestrantn=128 Počet případů- n [%] 112 (47,3) 95 (74,2) Medián PFS [měsíce] (95% CI) 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6) Poměr rizik (95% CI) 0,546 (0,415; 0,718) Podskupina ve druhé liniiléčby nebo s časným relapsem b Kisqali plus fulvestrantn=237 Placebo plus fulvestrantn=109 Počet případů- n [%] 167 (70,5) 95 (87,2) Medián PFS [měsíce] (95% CI) 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0) Poměr rizik (95% CI) 0,571 (0,443; 0,737) CI= interval spolehlivosti a pacientky s de novo pokročilým karcinomem prsu bez předchozí hormonální terapie a pacientky s relapsem po 12 měsících (neo)adjuvantní hormonální terapie.b pacientky s relapsem onemocnění během adjuvantní terapie nebo během 12 měsíců(neo)adjuvantní hormonální terapie a pacientky s progresí po jedné hormonální terapii pokročiléhostavu onemocnění. Obrázek 8 MONALESA-3 (F2301) - Kaplan-Meierův odhad PFS na základě hodnocení zkoušejícím (FAS) (datum ukončení sběru dat 3. června 2019) Počet případů Ribociklib+Fulvestrant: 283, Placebo+Fulvestrant: 193 Poměr rizik = 0,587 95% CI [0,488; 0,705] Kaplan-Meierův odhad Ribociklib+Fulvestrant: 20,6 měsíců Placebo+Fulvestrant: 12,8 měsíců Cenzorováno Ribociklib+Fulvestrant (n = 484) Placebo+Fulvestrant (n = 242) 10 Pravděpodobnost přežití bez příhody (%) 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 Čas (měsíce) Ribokicl 48 40 36 34 32 30 28 25 23 22 20 19 18 17 15 15 14 12 9 6 2 1 4 0 Placeb 24 19 16 15 14 13 11 10 9 8 8 6 6 5 5 4 4 4 2 1 6 2 1 0 Výsledky účinnosti pro celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) a celkový klinický přínos (CBR) na základě hodnocení zkoušejícími podle kritérií RECIST v1.1 jsou zobrazeny v tabulce 16. Tabulka 16 MONALEESA-3 - Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základě hodnocení zkoušejícím (datum ukončení sběru dat 3. listopadu 2017) Analysis Kisqali plus fulvestrant (%, 95% CI) Placebo plus fulvestrant (%, 95% CI) Soubor pro celkovou analýzu n=484 n=242 Celkový výskyt odpovědí na léčbu (ORR) a 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26,7) Celkový klinický přínos (CBR) b 70,2 (66,2; 74,3) 62,8 (56,7; 68,9) Pacientky s měřitelným onemocněním n=379 n=181 Celkový výskyt odpovědí naléčbua 40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3) Celkový klinický přínos b 69,4 (64,8; 74,0). 59,7 (52,5; 66,8) a ORR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědíb CBR: podíl pacientek s úplnou odpovědí + částečnou odpovědí (+ stabilizace onemocnění nebo neúplná odpověď/Stav bez progrese onemocnění ≥24 týdnů) Poměry rizik založené na analýze předem vymezené podskupiny pacientek léčených přípravkem Kisqali plus fulvestrantem vykázaly konzistentní benefit napříč různými podskupinami včetně věku, předchozí léčby (pro časné nebo pokročilé onemocnění), předchozí adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie nebo hormonální terapie, jaterního a/nebo plicního postižení a metastazujícího onemocnění omezeného pouze na kosti. Analýza OS Ve druhé analýze celkového přežití byl dosažen klíčový sekundární cílový parametr prokazující statisticky významné zlepšení OS. Konečné výsledky analýzy OS studované v celkové populaci studie a v podskupinách jsou uvedeny v tabulce 17 a na obrázku 9. Tabulka 17 MONALEESA-3 (F2301) – Výsledky účinnosti (OS) (datum ukončení sběru dat 3. června 2019) Kisqali plus fulvestrant Placebo plus fulvestrant Celková populace n=484 n=242 Počet případů - n [%] 167 (34,5) 108 (44,6) Medián OS [měsíce] (95% CI) NE, (NE; NE) 40 (37; NE) HR (95% CI) a 0,724 (0,568; 0,924) p-hodnota b 0,00455 Podskupina v první liniiléčby n=237 n=128 Počet případů - n [%] 63 (26,6) 47 (36,7) HR (95% CI) c 0,700 (0,479; 1,021) Podskupina ve druhé liniiléčby nebo s časnýmrelapsem n=237 n=109 Počet případů - n [%] 102 (43,0) 60 (55,0) HR (95% CI) c 0,730 (0,530; 1,004) NE = nehodnotitelnéa Poměr rizik je získán ze stratifikovaného Coxova modelu plicních a/nebo jaterních metastáz, popředchozí hormonální léčbě.b Jednostranná p-hodnota je stanovena ze stratifikovaného log-rank testu plicních a/nebo jaterních metastáz, po předchozí hormonální léčbě IRT. P-hodnota je jednostranná a porovnává se s prahovou hodnotou 0,01129 stanovenou pomocí funkce dle Lan-DeMets (O’Brien-Fleming) pro celkovou hladinu významnosti 0,025.c Poměr rizik je získán z nestratifikovaného Coxova modelu. Obrázek 9 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplan-Meierova křivka OS (FAS, datum ukončení sběru dat 3. června 2019) Cenzorováno Ribociklib+Fulvestrant (n = 484) Placebo+Fulvestrant (n = 242) Počet případů Ribociklib+Fulvestrant: 167, Placebo+Fulvestrant: 108 Poměr rizik = 0,724 95% CI [0,568; 0,924] Kaplan-Meierův odhad Ribociklib+Fulvestrant: NE Placebo+Fulvestrant: 40,0 měsíců Log rank p-hodnota = 0,00455 Pravděpodobnost přežití bez příhody (%) 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 1 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 Čas (měsíce) Ribociklib Placebo 48 47 45 44 43 42 41 40 39 38 37 36 34 33 32 30 30 28 23 15 9 4 1 2 0 24 23 22 22 21 21 20 19 19 18 18 17 16 15 15 14 14 13 10 6 3 1 3 0 0 Log-rank test a Coxův model jsou stratifikovány z plicních a/nebo jaterních metastáz, pro pokročilá onemocnění před chemoterapií a hormonální kombinační partner IRT. Doba do druhé následné terapie nebo úmrtí (PFS2) u pacientek v rameni s přípravkem Kisqali byla v celkové populaci studie delší v porovnání s ramenem s placebem (HR: 0,670 [95% CI: 0,542; 0,830]). Medián PFS2 byl 39,8 měsíců (95% CI: 32,5; NE) pro rameno s přípravkem Kisqali a 29,4 měsíců (95% CI: 24,1; 33,1) v rameni s placebem. Starší pacientky Ze všech pacientek, které dostávaly přípravek Kisqali v klinických studiích MONALEESA-2 a MONALEESA-3, byla reprezentativní část ve věku ≥65 let a ≥75 let (viz bod 5.1 ). Mezi těmito a mladšími pacientkami nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti přípravku Kisqali (viz bod 4.2 ). Pacientky s poruchou funkce ledvin Ve třech pivotních studiích (MONALEESA-2, MONALEESA-3 a MONALEESA-7) bylo léčeno ribociklibem 510 (53,8 %) pacientek s normální funkcí ledvin, 341 (36 %) pacientek s lehkou poruchou funkce ledvin a 97 (10,2 %) pacientek se středně těžkou poruchou funkce ledvin. Do studie nebyla zařazena žádná pacientka s těžkou poruchou funkce ledvin. Výsledky PFS byly srovnatelné u pacientek s lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin, které užívaly ribociklib v počáteční dávce 600 mg, s pacientkami s normální funkcí ledvin. Bezpečnostní profil byl obecně shodný ve všech kohortách renálních funkcí (viz bod 4.8 ). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kisqali u všech podskupin pediatrické populace s karcinomem prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).