Kisqali 200 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EF02 Mechanizmus účinku Ribociklib je selektívnym inhibítorom cyklín-závislej kinázy (cyclin-dependent kinase, CDK) 4 a 6, čo vedie u 50 % inhibícií (IC50) k hodnotám 0,01 μM (4,3 ng/ml) a 0,039 μM (16,9 ng/ml) v biochemických rozboroch, v uvedenom poradí.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tieto kinázy sú aktivované po väzbe na D-cyklíny a zohrávajú kľúčovú úlohu v signálnych dráhach, ktoré vedú k progresii bunkového cyklu a bunkovej proliferácii. Komplex cyklínu D-CDK4/6 reguluje priebeh bunkového cyklu prostredníctvom fosforylácie proteínu retinoblastómu (pRb). V in vitro štúdiách ribociklib znížil fosforyláciu pRb, čo viedlo k zastaveniu bunkového cyklu vo fáze G1, zníženiu proliferácie a senescentnému fenotypu v modeloch odvodených od karcinómu prsníka. In vivo liečba ribociklibom v monoterapii viedla k regresii tumoru, ktorá korelovala s inhibíciou fosforylácie pRb. V in vivo štúdiách s použitím xenograftického modelu získaného od pacientky s karcinómom prsníka s pozitivitou estrogénového receptora viedlo použitie kombinácie ribociklibu a antiestrogénov (t.j. letrozol) k inhibícii rastu superiórneho tumoru s udržiavaním regresie tumoru a oneskoreniu opätovného rastu tumoru po ukončení liečby v porovnaní s podávaním každej látky samostatne. Pri podávaní pacientom môže ribociklib pôsobiť aj imunomodulačne, znižuje regulačné T-bunky a relatívne hladiny CD3+ T-buniek. Navyše sa vyhodnocovala in vivo protinádorová aktivita ribociklibu v kombinácii s fulvestrantom u imunodeficientných myší nesúcich xenografty ľudského karcinómu prsníka ZR751 ER+ a kombinácia s fulvestrantom spôsobila úplnú inhibíciu rastu tumoru. Pri testovaní v paneli bunkových línií karcinómu prsníka so známym stavom ER ribociklib preukázal, že je účinnejší v ER+ bunkových líniách karcinómu prsníka než v líniách ER-. V doposiaľ testovaných predklinických modeloch bol pre aktivitu ribociklibu potrebný intaktný pRb. Elektrofyziológia srdca Po podaní jednorazovej dávky a v rovnovážnom stave boli pre vyhodnotenie účinku ribociklibu na interval QTc u pacientok s pokročilým karcinómom urobené sériové, trojnásobné EKG vyšetrenia. Do farmakokineticko-farmakodynamickej analýzy bolo zaradených celkovo 997 pacientok liečených ribociklibom v dávkach v rozmedzí od 50 do 1 200 mg. Analýza naznačila, že ribociklib spôsobuje zvýšenie intervalu QTcF závislé na koncentrácii. U pacientok s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka bola odhadovaná priemerná zmena QTcF od východiskovej hodnoty pri 600 mg Kisqali v kombinácii s NSAI alebo fulvestrantom 22,0 ms (90% IS: 20,56; 23,44) a 23,7 ms (90% IS: 22,31; 25,08), v uvedenom poradí, pri geometrickom priemere Cmax v rovnovážnom stave, v porovnaní s 34,7 ms (90% IS: 31,64; 37,78) v kombinácii s tamoxifénom (pozri časť 4.4 ). U pacientov s včasným karcinómom prsníka existuje podobné zvýšenie QTc intervalu v závislosti od koncentrácie. Odhadovaná priemerná zmena QTcF oproti východiskovej hodnote je podľa odhadov nižšia u pacientov s včasným karcinómom prsníka liečených 400 mg Kisqali v porovnaní s pacientkami s pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka liečenými 600 mg Kisqali Klinická účinnosť a bezpečnosť Včasný karcinóm prsníka Štúdia CLEE011O12301C (NATALEE) Kisqali sa hodnotil v randomizovanej, otvorenej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III v liečbe pre- /postmenopauzálnych žien a mužov s pozitiviou HR, negativitou HER2, včasným karcinómom prsníka s anatomickým štádiom II alebo III bez ohľadu na stav postihnutia uzlín s vysokým rizikom recidívy v kombinácii s inhibítorom aromatázy (IA, letrozol alebo anastrozol) v porovnaní so samotným IA, ktorý bol: Anatomické štádium skupiny IIB-III alebo Anatomické štádium skupiny IIA, ktoré je buď: s pozitívnym postihnutím uzlín alebo s negativitou uzlín, s: histologickým stupňom (Grade) 3, alebo histologickým stupňom (Grade) 2 a niektorým z nasledujúcich kritérií: - Ki67 ≥20 % - vysoké riziko pri testovaní génovej signatúry Goserelín dostávali aj premenopauzálne ženy a muži. Podľa kritérií TNM boli do štúdie NATALEE zaradení pacienti s akýmkoľvek postihnutím lymfatických uzlín, alebo ak nedošlo k postihnutiu uzlín, buď s veľkosťou nádoru >5 cm, alebo s veľkosťou nádoru 2-5 cm stupňa (Grade) 2 (a vysokým genomickým rizikom alebo Ki67 ≥20 %) alebo stupňom (Grade) 3. Celkovo 5 101 pacientov, vrátane 20 pacientov mužského pohlavia, bolo randomizovaných v pomere 1:1, aby dostávali buď Kisqali 400 mg a IA (n=2 549), alebo samotný IA (n=2 552). Randomizácia na liečbu bola stratifikovaná podľa anatomického štádia (skupina II [n=2 154 (42,2 %)] oproti skupine III [n=2 947 (57,8 %)]), predchádzajúcej liečby (neoadjuvantná/adjuvantná chemoterapia Áno [n=4 432 (86,9 %)] oproti Nie [n=669 (13, 1 %)]), stavu menopauzy (premenopauzálne ženy a muži [n=2 253 (44,2 %)] oproti postmenopauzálnym ženám [n=2 848 (55,8 %)]) a regiónu (Severná Amerika/Západná Európa/Oceánia [n=3 128 (61,3 %)] oproti zvyšku sveta [n=1 973 (38,7 %)]). Kisqali sa podával perorálne v dávke 400 mg raz denne počas 21 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasledovalo 7 dní bez liečby v kombinácii s letrozolom 2,5 mg alebo anastrozolom 1 mg perorálne raz denne počas 28 dní. Goserelín sa podával v dávke 3,6 mg ako injekčný subkutánny implantát podávaný v 1. deň každého 28-dňového cyklu. Liečba liekom Kisqali pokračovala až do ukončenia 3-ročnej liečby od dátumu randomizácie (približne 39 cyklov). Pacienti zaradení do tejto štúdie mali priemerný vek 52 rokov (rozpätie 24 až 90 rokov). 15,2 % pacientov bolo vo veku 65 rokov a starších, vrátane 123 pacientov (2,4 %) vo veku 75 rokov a starších. Zaradení pacienti boli belosi (73,4 %), ázijci (13,2 %) a černosi alebo afroameričania (1,7 %). Všetci pacienti mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Celkovo 88,2 % pacientov dostalo chemoterapiu v neoadjuvantnom alebo adjuvantnom režime a 71,6 % dostalo endokrinnú liečbu v neoadjuvantnom alebo adjuvantnom režime v priebehu 12 mesiacov pred vstupom do štúdie. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez invazívneho ochorenia (iDFS) definované ako čas od randomizácie do prvého výskytu: lokálnej invazívnej recidívy prsníka, regionálnej invazívnej recidívy, vzdialenej recidívy, úmrtia (z akejkoľvek príčiny), kontralaterálneho invazívneho karcinómu prsníka alebo druhého primárneho invazívneho karcinómu okrem regiónu prsníka (s výnimkou bazálnych a skvamocelulárnych karcinómov kože). Primárny koncový ukazovateľ štúdie bol splnený pri primárnej analýze (uzávierka údajov 11. januára 2023). Štatisticky významné zlepšenie iDFS (HR: 0,748, 95 % IS: 0,618, 0,906; jednostranný stratifikovaný log-rank test p-hodnota 0,0014) sa preukázalo u pacientov, ktorí dostávali Kisqali v kombinácii s IA v porovnaní so samotným IA. Konzistentné výsledky sa pozorovali v podskupinách podľa anatomického štádia, menopauzálneho stavu, regiónu, stavu postihnutia uzlín, veku, rasy a použitia predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapie alebo hormonálnych terapií. Údaje z ďalšej analýzy (uzávierka údajov 21. júla 2023) sú zhrnuté v tabuľke 8, Kaplanova-Meierova krivka pre iDFS je uvedená na obrázku 1. Medián trvania liečby v čase záverečnej analýzy iDFS bol približne 30 mesiacov s mediánom času sledovania iDFS 33,3 mesiaca v oboch ramenách štúdie. Celkové prežívanie (OS) zostáva nezrelé. Celkovo zomrelo 172 pacientok (3,5 %) (83/2 525 v ramene s ribociklibom oproti 89/2 442 v ramene so samotným IA, HR 0,892, 95 % IS: 0,661, 1,203) Tabuľka 8 NATALEE - Výsledky účinnosti (iDFS) na základe hodnotenia skúšajúceho (FAS) (uzávierka údajov 21. júla 2023) Kisqali v kombinácii s IA* N=2 549 IA N=2 552 Prežívanie bez invazívneho ochorenia (iDFS a ) Počet pacientov s udalosťou (n, %) 226 (8,9 %) 283 (11,1 %) Pomer rizika (95 % IS) 0,749 (0,628; 0,892) p-hodnota b 0,0006 iDFS v 36 mesiacoch (%, 95 % IS) 90,7 (89,3; 91,8) 87,6 (86,1; 88,9) IS=interval spoľahlivosti; N=počet pacientov.a iDFS definovaný ako čas od randomizácie do prvého výskytu: lokálnej invazívnej recidívy prsníka, regionálnej invazívnej recidívy, vzdialenej recidívy, úmrtia (z akejkoľvek príčiny), kontralaterálneho invazívneho karcinómu prsníka alebo druhého primárneho invazívneho karcinómu okrem regiónu prsníka (okrem bazálnych a skvamocelulárnych karcinómov kože)b nominálna p-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu.* Letrozol alebo anastrozol Obrázok 1 NATALEE - Kaplanova-Meierova krivka iDFS na základe hodnotenia skúšajúceho (uzávierka údajov 21. júla 2023) Liečba IA + ribociklib len IA Stratifikovaný Log-rank Udalosti/Celkovo 226/2 549 283/2 552 P-hodnota: 0,0006 HR (95 % IS) 0,749 (0,628; 0,892) Referencia + Cenzúra 100 90 80 Pravdepodobnosť bez udalosti % 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Čas (Mesiace) IA + ribociklib 2549 2350 2273 2204 2100 1694 1111 368 21 0 len IA 2552 2241 2169 2080 1975 1597 1067 354 26 0 IA = inhibítor aromatázy (letrozol alebo anastrozol) P-hodnota zo stratifikovaného log-rank testu je jednostranná V ramene Kisqali v kombinácii s IA sa vyskytlo 204 (8,0 %) prípadov prežívania bez vzdialeného ochorenia (DDFS) v porovnaní s 256 (10 %) prípadmi v ramene so samotnou IA (HR: 0,749; 95 % IS: 0,623; 0,900). Pokročilý karcinóm prsníka Štúdia CLEE011A2301 (MONALEESA-2) Kisqali sa hodnotil v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III v liečbe postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, s negativitou HER2, ktoré nedostali žiadnu predchádzajúcu terapiu pri pokročilom ochorení, v kombinácii s letrozolom oproti samotnému letrozolu. Celkovo 668 pacientok bolo randomizovaných v pomere 1:1 a dostávalo buď Kisqali v dávke 600 mg a letrozol (n=334) alebo placebo a letrozol (n=334), stratifikovaných podľa prítomnosti metastáz v pečeni a/alebo pľúcach (áno [n=292 (44 %)]) oproti nie [n=376 (56 %)]). Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli vyrovnané a porovnateľné medzi ramenami štúdie. Kisqali sa podával perorálne v dávke 600 mg denne po dobu 21 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasledovalo 7 dní bez liečby v kombinácii s letrozolom v dávke 2,5 mg raz denne po dobu 28 dní. Pacientky nesmeli prejsť z placeba na Kisqali počas štúdie alebo po progresii ochorenia. Pacientky zaradené do tejto štúdie mali medián veku 62 rokov (rozmedzie 23 až 91). 44,2 % pacientok bolo vo veku 65 rokov a starších, vrátane 69 pacientok starších ako 75 rokov. Pacientky zahŕňali belošky (82,2 %), aziatky (7,6 %) a černošky (2,5 %). Všetky pacientky mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. V ramene s Kisqali, 46,6 % pacientok dostávalo chemoterapiu v neoadjuvantnom alebo adjuvantnom nastavení a 51,3 % dostávalo antihormonálnu terapiu v neoadjuvantnom alebo adjuvantnom nastavení pred vstupom do štúdie. 34,1 % pacientok bolo de novo. 22,0 % pacientok malo iba ochorenie kostí a 58,8 % pacientok malo viscerálne ochorenie. Pacientky s predchádzajúcou (neo)adjuvantnou liečbou s anastrozolom alebo letrozolom museli ukončiť túto liečbu najneskoršie 12 mesiacov pred randomizáciou. Primárna analýza Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bol splnený v čase plánovanej predbežnej analýzy uskutočnenej po zaznamenaní 80 % cieľových udalostí prežívania bez progresie (progression-free survival, PFS) za použitia kritérií hodnotenia odpovede solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1), na základe hodnotenia skúšajúceho v celej populácii (všetky randomizované pacientky) a zaslepeného nezávislého centrálneho rádiologického hodnotenia. Výsledky účinnosti preukázali v analýze celého súboru štatisticky signifikantné zlepšenie PFS u pacientok, ktorým boli podávané Kisqali a letrozol, v porovnaní s pacientkami, ktorým boli podávané placebo a letrozol (pomer rizika 0,556; 95% IS: 0,429; 0,720, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 0,00000329), s klinicky významným liečebným účinkom. Údaje celkového stavu zdravia/QoL nepreukázali žiadny relevantný rozdiel medzi ramenom s liekom Kisqali a letrozolom a ramenom s placebom a letrozolom. Novšia aktualizácia údajov účinnosti (ukončenie zberu údajov 2. januára 2017) je uvedená v tabuľkách 9 a 10. Medián PFS bol 25,3 mesiacov (95% IS: 23,0; 30,3) u pacientok liečených ribociklibom a letrozolom a 16,0 mesiacov (95% IS: 13,4; 18,2) u pacientok, ktorým boli podávané placebo a letrozol. U 54,7 % pacientok dostávajúcich ribociklib a letrozol sa odhadovalo, že budú PFS v 24. mesiaci v porovnaní s 35,9 % v ramene s placebom a letrozolom. Tabuľka 9 MONALEESA-2 - Výsledky účinnosti (PFS) založené na rádiologickom hodnotení skúšajúcim (ukončenie zberu údajov - 2. január 2017) Aktualizovaná analýza Kisqali a letrozol N=334 Placebo a letrozol N=334 Prežívanie bez progresie Medián PFS [mesiace] (95% IS) 25,3 (23,0; 30,3) 16,0 (13,4; 18,2) Stupeň rizika (95% IS) 0,568 (0,457; 0,704) p-hodnota a 9,63×10 -8 IS=interval spoľahlivosti; N=počet pacientokap-hodnota je získaná z jednostranného stratifikovaného log-rank testu. Obrázok 2 MONALEESA-2 - Kaplanova-Meierova krivka PFS na základe hodnotenia skúšajúcim (ukončenie zberu údajov - 2. január 2017) Cenzorované časy ribociklib (N=334) placebo (N=334) Počet udalostí - ribociklib: 140, placebo: 205 Miera rizika = 0,568; 95% IS [0,457; 0,704] Kaplanov-Meierov medián - ribociklib: 25,3 mesiacov; placebo: 16,0 mesiacov Log rank p-hodnota = 9,63*10^(-8) 100 Pravdepodobnosť prežívania bez udalostí (%) 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Čas (mesiace) Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom Čas 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 ribociklib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1 0 placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0 Uskutočnila sa séria analýz s vopred špecifikovanou podskupinou PFS na základe prognostických faktorov a východiskových charakteristík za účelom skúmania vnútornej konzistencie liečebného účinku. Zníženie rizika progresie ochorenia alebo úmrtia v prospech ramena s Kisqali a letrozolom sa pozorovalo vo všetkých individuálnych pacientskych podskupinách z hľadiska veku, rasy, predchádzajúcej adjuvantnej alebo neoadjuvantnej chemoterapie alebo hormonálnej terapie, ochorením pečene a/alebo pľúc a len metastatického ochorenia kostí. Toto bolo evidentné u pacientok s metastázami v pečeni a/alebo pľúcach (HR 0,561 [95% IS: 0,424; 0,743], s mediánom prežívania bez progresie [mPFS] 24,8 mesiacov pre Kisqali s letrozolom oproti 13,4 mesiacom pre samotný letrozol alebo bez metastáz v pečeni a/alebo pľúcach (HR 0,597 [95% IS: 0,426; 0,837], mPFS 27,6 mesiacov oproti 18,2 mesiacom). Aktualizované výsledky pre celkovú odpoveď a mieru klinického prínosu sú uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10 MONALEESA-2 - Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základe hodnotenia skúšajúcim (ukončenie zberu údajov - 2. január 2017) Analýza Kisqali plus letrozol (%, 95% IS) Placebo plus letrozol (%, 95% IS) p-hodnota c Analýza celého súboru N=334 N=334 Miera celkovej odpovede a 42,5 (37,2; 47,8) 28,7 (23,9; 33,6) 9,18 × 10 -5 Miera klinickéhoprínosu b 79,9 (75,6; 84,2) 73,1 (68,3; 77,8) 0,018 Pacientkys merateľnýmochorením n=257 n=245 Miera celkovej odpovede a 54,5 (48,4; 60,6) 38,8 (32,7; 44,9) 2,54 × 10 -4 Miera klinického prínosu b 80,2 (75,3; 85,0) 71,8 (66,2; 77,5) 0,018 a ORR (overall response rate, ORR): Miera celkovej odpovede = podiel pacientok s úplnouodpoveďou + čiastočnou odpoveďou b CBR (clinical benefit rate, CBR): Miera klinického prínosu = podiel pacientok s úplnou odpoveďou + čiastočnou odpoveďou (+ stabilné ochorenie alebo neúplná odpoveď/neprogresívne ochorenie ≥24 týždňov)c p-hodnoty sú získané z jednostranného Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho chí-kvadrát testu Finálna analýza OS Výsledky z tejto finálnej analýzy OS pre celkovú populáciu v štúdii sú uvedené v tabuľke 11 a na obrázku 3. Tabuľka 11 MONALEESA-2 – Výsledky účinnosti (OS) (ukončenie zberu údajov - 10. jún 2021) Celkové prežívanie, celková populácia štúdie Kisqali plus letrozol N=334 Placebo plus letrozol N=334 Počet udalostí – n [%] 181 (54,2) 219 (65,6) Medián OS [mesiace] (95% IS) 63,9 (52,4; 71,0) 51,4 (47,2; 59,7) Pomer rizík a (95% IS) 0,765 (0,628; 0,932) p-hodnota b 0,004 Miera OS bez udalostí (%) (95% IS) 24 mesiacov 86,6 (82,3; 89,9) 85,0 (80,5; 88,4) 60 mesiacov 52,3 (46,5; 57,7) 43,9 (38,3; 49,4) 72 mesiacov 44,2 (38,5; 49,8) 32,0 (26,8; 37,3) IS=interval spoľahlivostia Pomer rizík je vypočítaný podľa stratifikovaného Cox PH modelub p-hodnota je vypočítaná z jednostranného log-rank testu (p<0,0219 na potvrdenie lepšej účinnosti). Stratifikácia podľa prítomnosti metastáz v pľúcach a/alebo pečeni podľa IRT (technológiainteraktívnej odpovede) Cenzorované časy ribociklib (N=334) placebo (N=334) Počet udalostí ribociklib: 181, placebo: 219 Pomer rizík = 0,765 95% IS [0,628; 0,932] Kaplanov-Meierov medián ribociklib: 63,9 mesiacov placebo: 51,4 mesiacov Log-rank p-hodnota = 0,004 Pravdepodobnosť bez udalostí (%) Obrázok 3 MONALEESA-2 - Kaplanova-Meierova krivka OS v celkovej populácii (ukončenie zberu údajov - 10. jún 2021) Čas ribociklib placebo Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom Čas (mesiace) Log-rank test a Cox PH model sú stratifikované podľa prítomnosti metastáz v pečeni a/alebo pľúcach podľa IRT. Jednostranná p-hodnota je vypočítaná zo stratifikovaného log-rank testu. Štúdia CLEE011E2301 (MONALEESA-7) Klinická účinnosť Kisqali sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III v liečbe pre- a perimenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, a negativitou HER2, v kombinácii s NSAI alebo tamoxifénom a goserelínom oproti placebu v kombinácii s NSAI alebo tamoxifénom a goserelínom. Pacientky v štúdii MONALEESA-7 nedostali žiadnu predchádzajúcu endokrinnú terapiu pri pokročilom karcinóme prsníka. Celkovo 672 pacientok bolo randomizovaných v pomere 1:1 a dostávalo buď Kisqali v dávke 600 mg a NSAI/tamoxifén a goserelín (n=335) alebo placebo a NSAI/tamoxifén a goserelín (n=337). Pacientky boli stratifikované podľa prítomnosti metastáz v pečeni a/alebo pľúcach (áno [n=344 (51,2 %)]) oproti nie [n=328 (48,8 %)]), podľa predchádzajúcej chemoterapie pri pokročilom ochorení (áno [n=120 (17,9 %)] oproti nie [n=552 (82,1 %)]), a podľa endokrinného partnera v kombinácii (NSAI a goserelin [n=493 (73,4 %)] oproti tamoxifénu a goserelínu [n=179 (26,6 %)]). Demografické a východiskové charakteristiky ochorenia boli vyrovnané a porovnateľné medzi ramenami štúdie. Kisqali sa podával perorálne v dávke 600 mg denne po dobu 21 po sebe nasledujúcich dní, po ktorých nasledovalo 7 dní bez liečby v kombinácii s NSAI (letrozol v dávke 2,5 mg alebo anastrozol v dávke 1 mg) alebo tamoxifénom (20 mg) podávanými perorálne raz denne počas 28 dní a goserelinom (3,6 mg) podávaným subkutánne každých 28 dní, až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Pacientky nesmeli prejsť z placeba na Kisqali počas štúdie alebo po progresii ochorenia. Zmena endokrinného lieku v kombinácii s Kisqali tiež nebola povolená. Pacientky zaradené do tejto štúdie mali medián veku 44 rokov (rozmedzie 25 až 58) a 27,7 % pacientok bolo mladších ako 40 rokov. Vačšina zahrnutých pacientok boli belošky (57,7 %), aziatky (29,5 %) alebo černošky (2,8 %) a takmer všetky pacientky (99,0 %) mali pri vstupe výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Pred vstupom do štúdie, z týchto 672 pacientok, 14 % dostalo predchádzajúcu chemoterapiu pri metastatickom ochorení, 32,6 % dostalo chemoterapiu v adjuvantnom a 18,0 % v neoadjuvantnom režime; 39,6 % dostalo endokrinnú terapiu v adjuvantnom režime a 0,7 % v neoadjuvantnom režime. V štúdii E2301 40,2 % pacientok malo metastatické ochorenie de novo, 23,7 % malo iba ochorenie kostí a 56,7 % malo viscerálne ochorenie. Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bol splnený v čase primárnej analýzy uskutočnenej po 318 udalostiach prežívania bez progresie (PFS) za použitia kritérií hodnotenia RECIST v1.1, na základe hodnotenia skúšajúcim v celej populácii (všetky randomizované pacientky). Výsledky primárnej účinnosti boli podporené aj výsledkami PFS na základe zaslepeného nezávislého centrálneho rádiologického hodnotenia. Medián času sledovania v čase primárnej analýzy PFS bol 19,2 mesiaca. V celej sledovanej populácii preukázali výsledky účinnosti štatisticky signifikantné zlepšenie PFS u pacientok, ktorým boli podávané Kisqali a NSAI/tamoxifén a goserelín v porovnaní s pacientkami, ktorým boli podávané placebo a NSAI/tamoxifén a goserelín (pomer rizika 0,553; 95% IS: 0,441; 0,694, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 9,83x10 -8 ), s klinicky významným liečebným účinkom. Medián PFS bol 23,8 mesiaca (95% IS: 19,2, NE) u pacientok liečených liekom Kisqali a NSAI/tamoxifénom a goserelínom a 13,0 mesiaca (95% IS: 11,0; 16,4) u pacientok liečených placebom a NSAI/tamoxifénom a goserelínom. Rozdelenie PFS je zhrnuté v Kaplanovej-Meierovej krivke PFS na obrázku 4. Obrázok 4 MONALEESA-7 - Kaplanova-Meierova krivka PFS v celkovej populácii na základe hodnotenia skúšajúcim Cenzorované časy ribociklib (N=335) placebo (N=337) dalostí Pravdepodobnosť prežívania bez udalostí (%) Počet u ribociklib: 131, placebo: 187 Pomer rizík = 0,553 95% IS [0,441; 0,694] Kaplanov-Meierov medián ribociklib: 23,8 mesiaca placebo: 13,0 mesiaca Log rank p-hodnota = 9,83*10^(-8) Čas (mesiace) Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom Čas (mesiace) ribociklib placebo Výsledky PFS na základe zaslepeného nezávislého centrálneho rádiologického hodnotenia náhodne vybraného podsúboru približne 40 % randomizovaných pacientok podporili výsledky primárnej účinnosti založené na hodnotení skúšajúcim (pomer rizík 0,427; 95% IS: 0,288; 0,633). V čase primárnej analýzy PFS neboli údaje o celkovom prežívaní úplné s 89 (13 %) úmrtiami (HR 0,916 [95% IS: 0,601; 1,396]). Miera celkovej odpovede (overall response rate, ORR) podľa skúšajúceho hodnotená na základe RECIST v1.1 bola vyššia v ramene s Kisqali (40,9 %; 95% IS: 35,6; 46,2) v porovnaní s ramenom s placebom (29,7 %; 95% IS: 24,8; 34,6; p=0,00098). Pozorovaná miera klinického prínosu (clinical benefit rate, CBR) bola vyššia v ramene s Kisqali (79,1 %; 95% IS: 74,8:83,5) v porovnaní s ramenom s placebom (69,7 %; 95% IS: 64,8:74,6; p=0,002). Pri analýze vopred špecifikovanej podskupiny 495 pacientok, ktoré dostali Kisqali alebo placebo v kombinácii s NSAI a goserelínom, bol medián PFS 27,5 mesiaca (95% IS: 19,1; NE) v podskupine s Kisqali a NSAI a 13,8 mesiaca (95% IS: 12,6; 17,4) v podskupine s placebom a NSAI [HR: 0,569; 95% IS: 0,436; 0,743]. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 12 a v Kaplanových-Meierových krivkách PFS zobrazených na obrázku 5. Tabuľka 12 MONALEESA-7 – Výsledky účinnosti (PFS) u pacientok, ktoré dostávali NSAI Kisqali a NSAI a goserelín N=248 Placebo a NSAI a goserelín N=247 Prežívanie bez progresie a Medián PFS [mesiace] (95% IS) 27,5 (19,1; NE) 13,8 (12,6; 17,4) Pomer rizík (95% IS) 0,569 (0,436; 0,743) IS=interval spoľahlivosti; N=počet pacientok; NE = nestanoviteľný.a PFS na základe rádiologického hodnotenia skúšajúcim Obrázok 5 MONALEESA-7 – Kaplanova-Meierova krivka PFS na základe hodnotenia skúšajúcim u pacientok, ktoré dostali NSAI Pravdepodobnosť prežívania bez udalostí (%) Cenzorované časy ribociklib (N=248) placebo (N=247) Počet udalostí ribociklib: 92, placebo: 132 Pomer rizík = 0,569 95 % IS [0,436; 0,743] Kaplanov-Meierov medián ribociklib: 27,5 mesiaca placebo: 13,8 mesiaca Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom Čas (mesiace) ribociklib placebo Čas (mesiace) Výsledky účinnosti v miere celkovej odpovede (ORR) a miere klinického prínosu (CBR) podľa hodnotenia skúšajúcim na základe RECIST v1.1 sú uvedené v tabuľke 13. Tabuľka 13 MONALEESA-7 – Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základe hodnotenia skúšajúcim u pacientok, ktoré dostali NSAI Analýza Kisqali + NSAI + goserelín (%, 95% IS) Placebo + NSAI + goserelín (%, 95% IS) Analýza celého súboru N=248 N=247 Miera celkovej odpovede (ORR) a 39,1 (33,0; 45,2) 29,1 (23,5; 34,8) Miera klinického prínosu (CBR) b 80,2 (75,3; 85,2) 67,2 (61,4; 73,1) Pacientky s merateľnýmochorením n=192 n=199 Miera celkovej odpovede a 50,5 (43,4; 57,6) 36,2 (29,5; 42,9) Miera klinického prínosu b 81,8 (76,3; 87,2) 63,8 (57,1; 70,5) aORR: podiel pacientok s úplnou odpoveďou + čiastočnou odpoveďoubCBR: podiel pacientok s úplnou odpoveďou + čiastočnou odpoveďou + (stabilné ochorenie aleboneúplná odpoveď /neprogresívne ochorenie ≥24 týždňov) Výsledky v podskupine s Kisqali a NSAI boli konzistentné naprieč podskupinami podľa veku, rasy, predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapie alebo hormonálnych terapií, postihnutia pečene a/alebo pľúc a iba kostného metastatického ochorenia. Zrelšia aktualizácia údajov o celkovom prežívaní (ukončenie zberu údajov k 30. novembru 2018) je uvedená v tabuľke 14 a na obrázkoch 6 a 7. V druhej analýze OS štúdia dosiahla svoj kľúčový sekundárny koncový ukazovateľ s preukázaním štatisticky významného zlepšenia OS. Tabuľka 14 MONALEESA-7 – Výsledky účinnosti (OS) (ukončenie zberu údajov - 30. november 2018) Aktualizovaná analýza Celkové prežívanie, celkovápopulácia štúdie Kisqali 600 mg N=335 Placebo N=337 Počet udalostí – n [%] 83 (24,8) 109 (32,3) Medián OS [mesiace] (95% IS) NE (NE, NE) 40,9 (37,8; NE) Pomer rizík (95% IS) 0,712 (0,535; 0,948) p-hodnota a 0,00973 Celkové prežívanie, podskupina NSAI Kisqali 600 mg n=248 Placebo n=247 Počet udalostí – n [%] 61 (24,6) 80 (32,4) Medián OS [mesiace] (95% IS) NE (NE, NE) 40,7 (37,4; NE) Pomer rizík (95% IS) 0,699 (0,501; 0,976) IS= interval spoľahlivosti, NE = nestanoviteľné, N=počet pacientok;ap-hodnota je získaná z jednostranného log-rank testu stratifikovaného podľa prítomnosti metastáz vpľúcach a/alebo pečeni, predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia a endokrinnej terapiepodľa IRT (technológia interaktívnej odpovede). Obrázok 6 MONALEESA-7 – Kaplanova-Meierova krivka záverečnej analýzy OS (ukončenie zberu údajov - 30. november 2018) Pravdepodobnosť prežívania bez udalostí (%) Sledované časy ribociklib (N=335) placebo (N=337) Počet udalostí ribociklib: 83, Placebo: 109 Pomer rizík = 0,712 95% IS [0,535; 0,948] Kaplanov-Meierov medián ribociklib: NE placebo: 40,9 mesiacov Log-rank p-hodnota = 0,00973 Čas (mesiace) Počet pacientok s pretrvávajúcim rizikom Čas (mesiace) ribociklib placebo Log-rank test a Coxov model sú stratifikované podľa prítomnosti metastáz v pľúcach a/alebo pečeni, predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia a kombinovanej endokrinnej terapie podľa IRT Obrázok 7 MONALEESA-7 – Kaplanova-Meierova krivka záverečnej analýzy OS u u pacientok, ktoré dostali NSAI (ukončenie zberu údajov - 30. november 2018) Pravdepodobnosť prežívania bez udalostí (%) Sledované časy ribociklib (N=248) placebo (N=245) Počet udalostí ribociklib: 61, placebo: 80 Pomer rizík = 0,699 95% IS [0,501; 0,976] Kaplanov-Meierov medián ribociklib: NE placebo: 40,7 mesiacov Čas (mesiace) ribociklib placebo Počet pacientov s pretrvávajúcim rizikom Čas (mesiace) Pomer rizík na základe nestratifikovaného Coxovho modelu. Pravdepodobnosť progresie pri liečbe ďalšou líniou alebo smrti (PFS2) u pacientok, ktoré predtým dostávali ribociklib bola v štúdii nižšia v porovnaní s pacientkami v skupine s placebom s pomerom rizík 0,692 (95% IS: 0,548; 0,875) v celkovej populácii štúdie. Medián PFS2 bol 32,3 mesiacov (95% IS: 27,6; 38,3) v skupine s placebom a nebol stanoviteľný (95% IS: 39,4; NE) v skupine s ribociklibom. Podobné výsledky boli pozorované pre podskupinu NSAI, s pomerom rizík 0,660 (95% IS: 0,503; 0,868) a mediánom PFS2 32,3 mesiacov (95% IS: 26,9; 38,3) v skupine s placebom a nebol stanoviteľný (95% IS: 39,4; NE) v skupine s ribociklibom. Štúdia CLEE011F2301 (MONALEESA-3) Klinická účinnosť Kisqali sa hodnotila v 2:1 randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii fázy III u 726 postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov, s negativitou HER2, ktoré nedostali žiadnu alebo iba jednu líniu predchádzajúcej endokrinnej terapie, v kombinácii s fulvestrantnom oproti samotnému fulvestrantu. Pacientky zaradené do tejto štúdie mali medián veku 63 rokov (rozmedzie 31 až 89). 46,7 % pacientok bolo starších ako 65 rokov vrátane 13,8 % pacientok starších ako 75 rokov. Pacientky zahŕňali belošky (85,3 %), aziatky (8,7 %) a černošky (0,7 %) a takmer všetky pacientky (99,7 %) mali výkonnostný stav podľa ECOG 0 alebo 1. Do štúdie boli zaradené pacientky v prvej a druhej línii (z ktorých 19,1 % malo metastatické ochorenie de novo). Pred vstupom do štúdie dostávalo 42,7 % pacientok chemoterapiu v adjuvantnom a 13,1 % v neoadjuvantnom režime a 58,5 % dostávalo endokrinnú terapiu v adjuvantnom a 1,4 % v neoadjuvantnom režime, 21 % dostávalo predchádzajúcu endokrinnú terapiu pri pokročilom karcinóme prsníka. V štúdii F2301 malo 21,2 % pacientok iba ochorenie kostí a 60,5 % pacientok malo viscerálne ochorenie. Primárna analýza Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bol splnený v čase primárnej analýzy uskutočnenej po 361 udalostiach prežívania bez progresie (PFS) za použitia kritérií hodnotenia RECIST v1.1, na základe hodnotenia skúšajúcim v celej populácii (všetky randomizované pacientky, ukončenie zberu údajov k 3.11.2017). Medián času sledovania v čase primárnej analýzy PFS bol 20,4 mesiaca. Primárne výsledky účinnosti preukázali v analýze celého súboru štatisticky signifikantné zlepšenie PFS u pacientok, ktoré dostávali Kisqali a fulvestrant v porovnaní s pacientkami, ktoré dostávali placebo a fulvestrant (pomer rizík 0,593, 95% IS: 0,480; 0,732, p-hodnota jednostranného stratifikovaného log-rank testu 4.1x10 -7 ), s odhadovaným 41% znížením relatívneho rizika progresie alebo smrti v prospech ramena s Kisqali a fulvestrantom. Primárne výsledky účinnosti boli podporené náhodným centrálnym auditom 40% zobrazovacej podskupiny zaslepených nezávislých centrálnych rádiologických hodnotení (pomer rizík 0,492; 95% IS: 0,345; 0,703). Opisná aktualizácia údajov PFS sa uskutočnila v čase druhej predbežnej analýzy OS a aktualizované výsledky PFS celej populácie a podskupín na základe predchádzajúcej endokrinnej liečby sú zhrnuté v tabuľke 15 a Kaplanova-Meierova krivka je uvedená na obrázku 8. Tabuľka 15 MONALEESA-3 (F2301) – Aktualizované výsledky PFS na základe hodnotenia skúšajúcim (ukončenie zberu údajov - 3. jún 2019) Kisqali + fulvestrant N=484 Placebo + fulvestrant N=242 Prežívanie bez progresie v celkovej študovanej populácii Počet udalostí – n [%] 283 (58,5) 193 (79,8) Medián PFS [mesiace] (95% IS) 20,6 (18,6 – 24,0) 12,8 (10,9 – 16,3) Pomer rizík (95% IS) 0,587 (0,488; 0,705) Podskupina pacientok v prvej línii a Kisqali + fulvestrant n=237 Placebo + fulvestrant n=128 Počet udalostí – n [%] 112 (47,3) 95 (74,2) Medián PFS [mesiace] (95% IS) 33,6 (27,1; 41,3) 19,2 (14,9; 23,6) Pomer rizík (95% IS) 0,546 (0,415; 0,718) Podskupina pacientok v druhej línii alebo so skorým relapsom b Kisqali + fulvestrant n=237 Placebo + fulvestrant n=109 Počet udalostí – n [%] 167 (70,5) 95 (87,2) Medián PFS [mesiace] (95% IS) 14,6 (12,5; 18,6) 9,1 (5,8; 11,0) Pomer rizík (95% IS) 0,571 (0,443; 0,737) IS=interval spoľahlivostia pacientky s de novo pokročilým karcinómom prsníka bez predchádzajúcej endokrinnej terapie apacientky, ktoré relabovali po 12 mesiacoch (neo)adjuvantnej endokrinnej terapie.b pacientky, u ktorých ochorenie relabovalo počas adjuvantnej liečby alebo do 12 mesiacov od ukončenia (neo)adjuvantnej endokrinnej terapie, a pacientky, u ktorých došlo k progresii ochorenia po jednej línii endokrinnej terapie pre pokročilé ochorenie. Obrázok 8 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplanova-Meierova krivka PFS na základe hodnotenia skúšajúcim (celý analyzovaný súbor) (ukončenie zberu údajov - 3. jún 2019) Počet udalostí ribociklib+fulvestrant: 283, placebo+fulvestrant: 193 Pomer rizík= 0,587 95 % IS [0,488; 0,705] Kaplanov-Meierov medián ribociklib+fulvestrant: 20,6 mesiacov placebo+fulvestrant: 12,8 mesiacov Cenzorované časy ribociklib+fulvestrant (N=484) placebo+fulvestrant (N=242) 10 Pravdepodobnosť prežívania bez udalostí (%) 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 Čas (mesiace) ribociklib 484 403 364 346 323 305 282 258 239 225 205 198 181 174 159 156 149 127 92 65 29 11 4 0 placebo 242 195 168 156 144 134 116 106 98 88 82 68 62 59 51 47 45 41 21 13 6 2 1 0 Výsledky účinnosti v miere celkovej odpovede (ORR) a miere klinického prínosu (CBR) podľa hodnotenia skúšajúcim na základe RECIST v1.1 sú uvedené v tabuľke 16. Tabuľka 16 MONALEESA-3 – Výsledky účinnosti (ORR, CBR) na základe hodnotenia skúšajúcim (ukončenie zberu údajov - 3. november 2017) Analýza Kisqali + fulvestrant (%, 95% IS) Placebo + fulvestrant (%, 95% IS) Analýza celého súboru N=484 N=242 Miera celkovej odpovede (ORR) a 32,4 (28,3; 36,6) 21,5 (16,3; 26,7) Miera klinického prínosu (CBR) b 70,2 (66,2; 74,3) 62,8 (56,7; 68,9) Pacientky s merateľnýmochorením n=379 n=181 Miera celkovej odpovede a 40,9 (35,9; 45,8) 28,7 (22,1; 35,3) Miera klinického prínosu b 69,4 (64,8; 74,0) 59,7 (52,5; 66,8) a:ORR: podiel pacientok s úplnou odpoveďou + čiastočnou odpoveďoub:CBR: podiel pacientok s úplnou odpoveďou + čiastočnou odpoveďou (+ stabilné ochorenie alebo neúplná odpoveď/neprogresívne ochorenie ≥24 týždňov) Pomery rizík založené na analýze vopred špecifikovaných podskupín pacientok liečených Kisqali a fulvestrantom preukazovali konzistentný benefit naprieč rôznymi podskupinami vrátane veku, predchádzajúcej liečby (včasná alebo pokročilá), predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapie alebo hormonálnych terapií, postihnutia pečene a/alebo pľúc a iba kostného metastatického ochorenia. Analýza OS Skúšanie splnilo svoj sekundárny cieľ preukázaním štatisticky významného zlepšenia OS v druhej analýze OS. Výsledky finálnej analýzy OS z celej populácie a analýza podskupín sú uvedené v tabuľke 17 a na obrázku 9. Tabuľka 17 MONALEESA-3 (F2301) – Výsledky účinnosti (OS) (ukončenie zberu údajov - 3. jún 2019) Kisqali + fulvestrant Placebo + fulvestrant Celková študovanápopulácia N=484 N=242 Počet udalostí - n [%] 167 (34,5) 108 (44,6) Medián OS [mesiace] (95% IS) NE, (NE, NE) 40 (37, NE) HR (95% IS) a 0,724 (0,568; 0,924) p hodnota b 0,00455 Podskupina pacientok v prvej línii n=237 n=128 Počet udalostí - n [%] 63 (26,6) 47 (36,7) HR (95% IS) c 0,700 (0,479; 1,021) Podskupina pacientok v druhej línii alebo soskorým relapsom n=237 n=109 Počet udalostí - n [%] 102 (43,0) 60 (55,0) HR (95% IS) c 0,730 (0,530; 1,004) NE = Neodhadnuteľnéa Pomer rizík je vypočítaný podľa Cox PH modelu stratifikovaného podľa prítomnosti metastáz vpľúcach a/alebo v pečeni, predchádzajúcej endokrinnej terapie.b Jednostranná hodnota p vypočítaná podľa log-rank testu stratifikovaná podľa prítomnosti metastáz v pľúcach a/alebo v pečeni, predchádzajúcej endokrinnej terapie per IRT. P-hodnota je jednostranná a je porovnaná oproti prahovej hodnote 0,01129 určenej spotrebnou funkciou podľa Lana-DeMetsa (O’Briena-Fleminga) pre celkovú hladinu významnosti 0,025.c Pomer rizík je vypočítaný podľa nestratifikovaného Cox PH modelu. Obrázok 9 MONALEESA-3 (F2301) – Kaplanove-Meierove krivky pre OS (celý analyzovaný súbor) (ukončenie zberu údajov - 3. jún 2019) Počet udalostí cenzorované časy ribociklib+fulvreisbtoracnikt:li1b6+7fu, lpvleascterbaont+(fNulv=es4t8ra4n)t: 108 placebo+fulvestrant (N = 242) Pomer rizík= 0,724 95 % IS [0,568; 0,924] Kaplanov-Meierov medián ribociklib+fulvestrant: NE placebo+fulvestrant: 40,0 mesiacov Log-rank p-hodnota = 0,00455 10 Pravdepodobnosť prežívania bez udalostí (%) 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 Čas (mesiace) Ribociklib 484 470 454 444 436 428 414 402 397 389 374 365 348 334 326 309 300 287 237 159 92 41 14 2 0 Placebo 242 233 227 223 218 213 207 199 194 187 184 174 169 159 155 147 141 134 107 64 37 14 3 0 0 Log-rank test a Coxov model sú stratifikované podľa prítomnosti metastáz v pľúcach a/alebo pečeni, predchádzajúcej chemoterapie pokročilého ochorenia a kombinovanej endokrinnej terapie podľa IRT Čas do progresie pri liečbe ďalšou líniou alebo smrti (PFS2) bol dlhší u pacientok v ramene s Kisqali v porovnaní s pacientkami v ramene s placebom (HR: 0,670 [95% IS: 0,542; 0,830]) v celkovej študovanej populácii. Medián PFS2 bol 39,8 mesiacov (95% IS: 32,5; NE) v ramene s Kisqali a 29,4 mesiacov (95% IS: 24,1; 33,1) v ramene s placebom. Starší pacienti Zo všetkých pacientok, ktoré dostali Kisqali v štúdiách MONALEESA-2 a MONALEESA-3, bol reprezentatívny podiel pacientok vo veku ≥65 a ≥75 rokov (pozri časť 5.1 ). Nepozorovali sa žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti a účinnosti Kisqali medzi týmito pacientkami a mladšími pacientkami (pozri časť 4.2 ). Pacientky s poruchou funkcie obličiek V troch pivotných štúdiách (MONALEESA-2, MONALEESA-3 a MONALEESA-7) bolo s ribociklibom liečených 510 (53,8 %) pacientok s normálnou funkciou obličiek, 341 (36 %) pacientok s miernou poruchou funkcie obličiek a 97 (10,2 %) pacientok so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Do štúdií nebola zaradená žiadna pacientka s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Výsledky PFS boli konzistentné u pacientok s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ktoré dostávali ribociklib v začiatočnej dávke 600 mg, v porovnaní s pacientkami s normálnou funkciou obličiek. Bezpečnostný profil bol vo všeobecnosti zhodný vo všetkých kohortách definovaných podľa funkcie obličiek (pozri časť 4.8 ). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Kisqali vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre karcinóm prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).