SPINRAZA 12MG Injekční roztok

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva pro poruchy muskuloskeletálního systému ATC kód: M09AX07 Mechanismus účinku Nusinersen je antisense (protisměrný) oligonukleotid (antisense oligonucleotide, ASO), který zvyšuje podíl zařazení exonu 7 v transkriptech mediátorové RNA (messenger ribonucleic acid, mRNA) pro SMN2 (survival motor neuron 2) vazbou na intronic splice silencing site (ISS-N1) nacházející se v intronu 7 pre-mRNA (pre-messenger ribonucleic acid) pro SMN2. ASO touto vazbou odstraňuje sestřihové faktory, které za normálních okolností potlačují sestřih. Odstranění těchto faktorů vede k uchování exonu 7 v mRNA pro SMN2 a tudíž, když se mRNA pro SMN2 vytvoří, může být přepsána do funkčního SMN proteinu v plné délce. SMA je progresivní neuromuskulární onemocnění, které je následkem mutací v genu SMN1 na dlouhém raménku 5. chromozomu (5q). Druhý gen SMN2, který je lokalizovaný v blízkosti genu SMN1, je zodpovědný za produkci malého množství SMN proteinu. SMA je klinické spektrum onemocnění, jejichž závažnost je spojena s menším počtem kopií genu SMN2 a nižším věkem pacienta v době nástupu příznaků. Lehké řetězce neurofilament (NfL) v plazmě Hladiny lehkých řetězců neurofilament (neurofilament light chain, NfL) v plazmě, představující krevní marker poškození axonů, byly měřeny na začátku a v několika časových bodech studie SM203, která hodnotila dávkovací režim 50 mg/28 mg u pacientů se SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a pacientů s pozdějším nástupem. Hladiny NfL v plazmě klesaly rychleji ve skupině léčené v dávkovacím režimu 50 mg/28 mg v porovnání se skupinou léčenou v dávkovacím režimu 12 mg, přičemž ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg bylo od začátku studie do 64. dne zaznamenáno 88% snížení, oproti tomu ve skupině s dávkovacím režimem 12 mg bylo zaznamenáno 77% snížení (rozdíl poměrů geometrických průměrů pro skupinu s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg ke skupině s dávkovacím režimem 12 mg: 49 %; (p = 0,0020) (obrázek 1). Podobně u dosud neléčených pacientů se SMA s pozdějším nástupem došlo od začátku studie do 64. dne k 66% snížení hladin NfL v plazmě ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg, zatímco ve skupině s dávkovacím režimem 12 mg bylo zaznamenáno 42% snížení (rozdíl poměrů geometrických průměrů pro skupinu s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg ke skupině s dávkovacím režimem 12 mg: 42 %; (p = 0,0495). Obrázek 1: Část B studie SM203, pacienti se SMA s nástupem onemocnění 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Předstíraná léčba ve studii CS3B 12 mg nusinersenu 50 mg/28 mg nusinersenu Zdroj: isis396443/integration-hd/label-figures-summer24/f-pnf-rbase-vis-itt-msham-eu.sas Datum spuštění: 05NOV2024 12 mg nusinersenu (n = 25) Návštěva ve studii 50 mg/28 mg nusinersenu (n = 50) Předstíraná léčba ve studii CS3B (n = 20) Poměr geometrických průměrů hladin NfL stanovených metodou nejmenších čtverců k výchozí hodnotě (95% CI) v novorozeneckém/kojeneckém věku; poměr průměrných hladin NfL v plazmě při návštěvě stanovených metodou nejmenších čtverců k výchozí hodnotě (95% CI) z analýzy ANCOVA za použití MI: ITT, srovnatelný soubor s předstíranou léčbou 64. den je sekundárním cílovým parametrem pro porovnání dávkovacích režimů 12 mg a 50 mg/28 mg 183. den je sekundárním cílovým parametrem pro porovnání předstírané léčby s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg Imunogenita Přítomnost protilátek proti léku (anti-drug antibodies, ADA) zřejmě vedla ke snížení plazmatické clearance přípravku Spinraza. Při použití dávkovacích režimů 12 mg a 50 mg/28 mg přípravku Spinraza nebyly pozorovány žádné zjevné účinky ADA na hladiny NfL v plazmě a ukazatele klinických funkcí. Na základě sledování incidence nežádoucích příhod zahrnujících hypersenzitivitu, anafylaktickou reakci a angioedém neměly ADA žádný vliv na bezpečnost. Klinická účinnost a bezpečnost Symptomatičtí pacienti léčení přípravkem Spinraza v dávkovacím režimu 50 mg/28 mg Část B studie SM203 bylo randomizované, dvojitě zaslepené hodnocení bezpečnosti a účinnosti nusinersenu v dávkovacím režimu 50 mg/28 mg u pacientů s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku a pozdějším nástupem onemocnění, kteří dosud nebyli léčeni. Část B byla zaměřena na hodnocení účinnosti u pacientů s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku ve skupině léčené v dávkovacím režimu 50 mg/28 mg v porovnání s předem definovanou srovnatelnou skupinou s předstíranou léčbou ze studie CS3B. Dávkovací režim 12 mg v části B studie SM203 poskytl podpůrné důkazy, ale studie nebyla postačující k zachycení statisticky významných rozdílů v léčbě mezi pacienty randomizovanými do skupin s dávkovacími režimy 50 mg/28 mg a 12 mg nusinersenu. Část C bylo otevřené hodnocení bezpečnosti a účinnosti u dětí a dospělých se SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku nebo s pozdějším nástupem, kteří přešli z dávkovacího režimu 12 mg na dávkovací režim 50 mg/28 mg. Nástup onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku V části B studie SM203 byli pacienti se SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (2 kopie SMN2; nástup příznaků ve věku do 6 měsíců) randomizováni v poměru 2:1 k léčbě v dávkovacím režimu 50 mg/28 mg nebo 12 mg. Předem definované analýzy nalezly shodu u 20 z 37 pacientů s předstíranou léčbou ze studie CS3B, a to na základě podobností doby trvání onemocnění a skóre CHOP INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease) na začátku studie. Primárním cílovým parametrem byla změna skóre CHOP INTEND ve 183. dni u pacientů s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg v porovnání s touto srovnatelnou skupinou s předstíranou léčbou ze studie CS3B. V kohortě pacientů s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku ve studii SM203 byli při randomizaci účastníci stratifikováni podle věku s cílem vytvořit vyvážené skupiny s dávkovacími režimy 50 mg/28 mg a 12 mg. Klíčové výchozí demografické charakteristiky (věk při podání první dávky, věk při screeningu, věk při nástupu příznaků, počet kopií SMN2 a výchozí motorické funkce) byly vyváženy mezi skupinou s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg, skupinou s dávkovacím režimem 12 mg a srovnatelnou skupinou s předstíranou léčbou. Ve srovnání s populací s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku ve studii CS3B docházelo u pacientů zařazených do studie SM203 k rychlejší progresi a byli v pokročilejší fázi onemocnění, tito pacienti měli kratší dobu trvání onemocnění (doba od nástupu příznaků do screeningu) a nižší výchozí skóre CHOP INTEND. Předem definované přiřazení k podskupině kontrolní skupiny s předstíranou léčbou ze studie CS3B částečně pomohlo minimalizovat tuto nerovnováhu; nicméně průměrná (SD) výchozí doba trvání onemocnění zůstala kratší a výchozí skóre CHOP INTEND zůstalo nižší ve skupinách s dávkovacími režimy 50 mg/28 mg a 12 mg v porovnání se srovnatelnou skupinou s předstíranou léčbou ve studii CS3B (tabulka 4). Další klíčové výchozí demografické charakteristiky (věk při podání první dávky, věk při screeningu, věk při nástupu příznaků, počet kopií SMN2 a výchozí motorické funkce) byly mezi skupinou s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg, skupinou s dávkovacím režimem 12 mg a srovnatelnou skupinou s předstíranou léčbou vyvážené. Tabulka 4: Výchozí charakteristiky pacientů v části B studie SM203 Charakteristiky pacientů Spinraza50 mg/28 mg(n = 50) Spinraza 12 mg(n = 25) Srovnatelná skupina s předstíranou léčbou ve studii CS3B(n = 20) Výchozí medián (rozmezí) věku při podání první dávky(týdny) 18,4 (2 až 33) 15,9 (3 až 31) 22,2 (4 až 34) Výchozí průměrný(SD) věk při nástupu příznaků (týdny) 7,5 (5,26) 5,8 (4,44) 8,8 (5,11) Výchozí průměrná (SD) doba trvání onemocnění (doba od nástupu příznaků doscreeningu) (týdny) 9,6 (5,29) 9,2 (6,11) 11,1 (4,92) Výchozí průměrné(SD) skóre CHOP INTEND (body) 20,9 (10,23) 19,9 (9,63) 23,6 (5,84) Primární cílový parametr, průměrná změna skóre CHOP INTEND od začátku studie do 183. dne byl statisticky významně vyšší ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg (zlepšení o 15,1 bodu) v porovnání se srovnatelnou skupinou s předstíranou léčbou (zhoršení o 11,1 bodu) (rozdíl průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců: 26,19 bodu [95% CI: 20,7; 31,7] p < 0,0001). Změna skóre CHOP INTEND od začátku studie do 302. dne byla číselně vyšší ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg než ve skupině s dávkovacím režimem 12 mg na základě rozdílu v pořadí, ale tento rozdíl nebyl na základě JRT (Joint Rank Test) statisticky významný (rozdíl průměrných hodnot pořadí stanovených metodou nejmenších čtverců (1,00 (95% CI: −9,290; 11,299); JRT p = 0,8484). Změna průměrných hodnot stanovených metodou nejmenších čtverců od začátku studie do 302. dne na základě metody ANCOVA s MI byla číselně vyšší ve skupině s dávkovacím režimem 12 mg; skupina s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg (zlepšení o 19,6 bodu), skupina s dávkovacím režimem 12 mg (zlepšení o 21,6 bodu; [95% CI: 16,5; 22,8]) (rozdíl průměrných hodnot stanovených metodou nejmenších čtverců −1,94 [7,77; 3,88]). V doplňkové analýze podobné primárnímu cílovému parametru ve studii CS3B splnilo ve 302. den definici respondéra podle části 2 HINE (HINE-2) 60 % pacientů ze skupiny s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg a 44 % pacientů ze skupiny s dávkovacím režimem 12 mg. Změna v motorickém milníku HINE-2 od začátku studie do 302. dne byla číselně vyšší ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg (zlepšení o 5,9 bodu) v porovnání se skupinou s dávkovacím režimem 12 mg (zlepšení o 5,3 bodu) (rozdíl průměrných hodnot stanovených metodou nejmenších čtverců 0,58 (1,89; 3,04), ale tyto rozdíly nebyly statisticky významné. V porovnání se skupinou s předstíranou léčbou ve 183. den splnil definici respondéra podle části 2 HINE (HINE-2) statisticky významně větší podíl pacientů ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg (58 % versus 0 %; p < 0,0001) (tabulka 5). Tabulka 5: Výsledky spojené s motorickými funkcemi ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg versus ve skupině s dávkovacím režimem 12 mg a ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg versus ve srovnatelné skupině s předstíranou léčbou – část B studie SM203; nástup onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku Parametr účinnosti Spinraza skupinas dávkovacím režimem50 mg/28 mg(n = 50) Srovnatelná skupina s předstíranou léčbou ve studii CS3B(n = 20) Rozdíly mezi rameny (95% CI) CHOP-INTENDPrůměr stanovený metodou nejmenších čtverců (95% CI) pro hodnocené skóre změny od začátku studie do 183. dneZměna průměrné hodnoty stanovené metodou nejmenších čtverců (95% CI) od začátku studie do183. dne 1,2 42,9 (38,7; 47,2)15,1 (12,4; 17,8) 16,9 (10,1; 23,7)−11,1 (−15,9; −6,2) 26,06 (17,94; 34,17)p < 0,0001 3 26,1 (20,7; 31,7) 2 Respondér podle HINE-2 5 Podíl pacientů, kteří dosáhli kritérií respondéra pro motorický milník ve 183. den 29 (58 %) 0 (0 %) 58 % (39,5; 71,8) 4 p < 0,0001 Celkové skóre podle HINE-2Průměr stanovený metodou nejmenších čtverců (95% CI) pro hodnocené skóre změny od začátku studie do 183. dneZměna průměrné hodnoty stanovené metodou nejmenších čtverců (95% CI) od začátku studie do183. dne 1,2 43,1 (39,0; 47,2)3,7 (3,0; 4,4) 16,5 (9,9; 23,0)−0,2 (−1,5; 1,0) 26,67 (18,81; 35,53)p < 0,0001 3 3,94 (2,46; 5,42) 2 1 Použity metody ANCOVA a mnohonásobné imputace 2 Rozdíl průměrných hodnot stanovených metodou nejmenších čtverců 3 Joint Rank Test 4 Fischerův exaktní test 5 Definice respondéra: zvýšení o ≥ 2 body [nebo maximální skóre] ve schopnosti kopnout nebo zvýšení o ≥ 1 bod v motorických milnících držení hlavy, převalení se, sezení, plazení, stání nebo chůze a zlepšení ve více kategoriích motorických milníků než zhoršení, definováno jako respondér pro tuto primární analýzu. Skupina s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg zaznamenala 29,9% snížení ve srovnání se skupinou s dávkovacím režimem 12 mg (p = 0,2775) a nominálně statisticky významné 68% snížení rizika úmrtí nebo trvalé ventilace ve srovnání se srovnatelnou skupinou s předstíranou léčbou (p = 0,0006). Medián doby do úmrtí nebo trvalé ventilace nebyl ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg dosažen, ve skupině s dávkovacím režimem 12 mg byl 24,7 týdne a ve srovnatelné skupině s předstíranou léčbou byl 19,1 týdne. Podobné výsledky byly zaznamenány i u celkového přežití (obrázek 2). Předstíraná léčba ve studii CS3B 12 mg nusinersenu 50 mg/28 mg nusinersenu 12/12 mg nusinersenu Doba (týdny) 0,0 0,2 0,8 1,0 50 mg/28 mg nusinersenu Předstíraná léčba ve studii CS3B 0,4 0,6 HR 50 mg/28 mg nusinersenu k předstírané léčbě ve studii CS3B: 0,322 HR 50/28 mg nusinersenu k 12/12 mg nusinersenu: 0,701 Pravděpodobnost přežití bez ventilace Obrázek 2 Část B: Nástup SMA v novorozeneckém/kojeneckém věku: Kaplanovy-Meierovy křivky pro dobu do úmrtí nebo trvalé ventilace (příhody potvrzené EAC): ITT, srovnatelná skupina s předstíranou léčbou Pozdější nástup onemocnění Část B studie SM203 zahrnovala 24 pacientů se SMA s pozdějším nástupem (většina s 3 kopiemi SMN2; nástup příznaků ve věku více než 6 měsíců), kteří byli randomizováni v poměru 2:1 k léčbě v dávkovacím režimu 50 mg/28 mg (n = 16) nebo v dávkovacím režimu 12 mg (n = 8). Analýzy byly předem definovány tak, aby porovnávaly dávkovací režim 50 mg/28 mg se srovnatelnou skupinou s předstíranou léčbou ze studie CS4. Analýzy nebyly dostatečné, aby zachytily významné rozdíly mezi léčebnými skupinami. Výchozí demografické charakteristiky skupiny s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg, skupiny se srovnatelnou léčbou a srovnatelné skupiny s předstíranou léčbou byly obecně vyvážené, s výjimkou věku při podání první dávky. Průměrný (SD) věk při podání první dávky byl 6,1 (3,0) let ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg, 5,7 (3,0) let ve skupině s dávkovacím režimem 12 mg a 5,13 (1,8) let ve srovnatelné skupině se předstíranou léčbou. Změna skóre HFMSE (průměr stanovený metodou nejmenších čtverců [95% CI]) od začátku studie do 302. dne byla číselně vyšší ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg (3,3 [1,5; 5,0]) než ve skupině s dávkovacím režimem 12 mg (2,6 [0,2; 5,1]) (rozdíl průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců: 0,63 (−2,5; 3,8; p = 0,70). Změna skóre HFMSE od začátku studie do 279. dne byla také číselně vyšší ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg než ve srovnatelné skupině s předstíranou léčbou ze studie CS4 (rozdíl průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců: 3,2 (0,2, 6,2); p = 0,037). Změna skóre revidovaného modulového testu horní končetiny (revised upper limb module, RULM) od začátku studie do 302. dne (průměr stanovený metodou nejmenších čtverců [95% CI]) byla číselně vyšší ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg (2,5 [0,7; 4,2]) než ve skupině s dávkovacím režimem 12 mg (1,8 [−0,8; 4,4]), ale rozdíl nebyl statisticky významný (p = 0,66). Změna skóre RULM od začátku studie do 279. dne byla také číselně vyšší ve skupině s dávkovacím režimem 50 mg/28 mg než ve srovnatelné skupině s předstíranou léčbou ze studie CS4 (rozdíl průměrů stanovených metodou nejmenších čtverců: 1,7 (−0,2; 3,5); p = 0,076). Část C studie SM203 byla otevřená kohortová studie, do které bylo zařazeno 40 pacientů ve věku 4 až 65 let s 1 až 4 kopiemi SMN2, kteří přešli z dávkovacího režimu 12 mg na dávkovací režim 50 mg/28 mg. Pacientům byla podána jedna dávka 50 mg a následně dvě udržovací dávky 28 mg (v odstupu 4 měsíců). Dva pacienti (5 %) měli formu onemocnění s nástupem v novorozeneckém/kojeneckém věku a 38 pacientů (95 %) mělo formu onemocnění s pozdějším nástupem. Šestnáct pacientů bylo v době podání nasycovací dávky 50 mg ve věku do 18 let a 24 pacientů bylo ve věku více než 18 let. Medián věku (rozmezí) při nástupu příznaků SMA byl 24 (4 až 192) měsíců. Medián doby (rozmezí) trvání léčby přípravkem Spinraza v dávkovacím režimu 12 mg byl 3,9 roku (1, 5). Dvacet jedna pacientů (53 %) bylo na začátku studie schopno samostatně ujít 15 kroků. Od začátku studie do 302. dne účastníci zaznamenali průměrné zlepšení skóre HFMSE o 1,8 bodu [SD 3,99], přičemž v podskupině dospělých (n = 24) došlo k průměrnému zlepšení o 2,3 bodu [SD 3,95]. Celkově zaznamenalo zvýšení skóre HFMSE od začátku studie do 302. dne 53 % pacientů (n = 38). V případě RULM zaznamenali účastníci průměrné zlepšení o 1,2 bodu [SD 2,14] od začátku studie do 302. dne, přičemž v podskupině dospělých došlo ke zlepšení o 0,9 bodu [SD 1,89]. Z těch, kteří měli možnost zlepšení (skóre nižší než maximální možné na začátku studie; n = 26), 62 % zaznamenalo zvýšení skóre RULM od začátku studie do 302. dne. Symptomatičtí pacienti léčení přípravkem Spinraza v dávkovacím režimu 12 mg Nástup onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku Studie CS3B (ENDEAR) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III, kontrolovaná předstíranou léčbou, vedená u 121 symptomatických kojenců ve věku ≤ 7 měsíců, u kterých byla diagnostikována SMA (nástup příznaků ve věku do 6 měsíců). Studie CS3B byla navržena tak, aby posoudila účinek přípravku Spinraza na motorické funkce a přežití. Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, přičemž byli léčeni buď přípravkem Spinraza v dávce 12 mg (podle schváleného dávkovacího režimu) nebo zahrnuti do kontrolní skupiny s předstíranou léčbou, s délkou léčby v rozmezí od 6 do 442 dní. Medián věku při nástupu klinických známek a příznaků SMA byl u pacientů léčených přípravkem Spinraza 12 mg 6,5 týdne oproti 8 týdnům u pacientů v kontrolní skupině s předstíranou léčbou, přičemž 99 % pacientů bylo nositeli 2 kopií genu SMN2, což svědčilo o velmi vysoké pravděpodobnosti rozvoje SMA typu I. Medián věku, ve kterém byla pacientům podána první dávka, byl 164,5 dne u léčených pacientů a 205 dní u pacientů v kontrolní skupině s předstíranou léčbou. Charakteristika onemocnění na začátku studie byla u pacientů léčených přípravkem Spinraza 12 mg a pacientů v kontrolní skupině s předstíranou léčbou z velké části obdobná s tím rozdílem, že pacienti léčení přípravkem Spinraza 12 mg měli na začátku studie oproti pacientům v kontrolní skupině s předstíranou léčbou vyšší procento výskytu paradoxního dýchání (89 % vs. 66 %), pneumonie nebo respiračních příznaků (35 % vs. 22 %), obtíží s polykáním nebo příjmem potravy (51 % vs. 29 %) a požadavků na respirační podporu (26 % vs. 15 %). Při závěrečné analýze dosáhlo definice respondéra pro motorický milník statisticky významně vyšší procento pacientů ve skupině léčené přípravkem Spinraza 12 mg (51 %) v porovnání s pacienty v kontrolní skupině s předstíranou léčbou (0 %) (p<0,0001). Jako primární cílový parametr byla hodnocena doba do úmrtí nebo do permanentní ventilace (≥ 16 hodin ventilace/den nepřetržitě po dobu > 21 dní bez přítomnosti akutní reverzibilní příhody nebo tracheostomie). U pacientů ve skupině léčené přípravkem Spinraza 12 mg byly v porovnání s pacienty v kontrolní skupině s předstíranou léčbou pozorovány statisticky významné účinky na přežití bez příhody, celkové přežití, podíl pacientů dosahujících definice respondéra pro motorický milník a procento pacientů se zlepšením skóre v testu pro neuromuskulární onemocnění CHOP INTEND alespoň o 4 body oproti výchozí hodnotě (tabulka 6). V souboru pro hodnocení účinnosti vyžadoval stav 18 pacientů (25 %) ze skupiny léčené přípravkem Spinraza 12 mg a 12 pacientů (32 %) z kontrolní skupiny s předstíranou léčbou permanentní ventilaci. Z těchto pacientů splnilo 6 (33 %) pacientů ve skupině léčené přípravkem Spinraza 12 mg a 0 (0 %) pacientů z kontrolní skupiny s předstíranou léčbou kritéria respondéra pro motorický milník stanovená protokolem. Tabulka 6: Primární a sekundární cílové parametry při závěrečné analýze – studie CS3B Parametr účinnosti Pacienti léčení přípravkem Spinraza 12 mg Pacienti v kontrolní skupině s předstíranou léčbou Přežití Přežití bez příhody 2 31 (39 %) 28 (68 %) Počet pacientů, kteří zemřeli nebo potřebovali permanentní ventilaci Poměr rizik (95% CI) 0,53 (0,32 – 0,89) p-hodnota 6 p = 0,0046 Celkové přežití 2 13 (16 %) 16 (39 %) Počet pacientů, kteří zemřeli Poměr rizik (95% CI) 0,37 (0,18 – 0,77) p-hodnota 6 p = 0,0041 Motorické funkce Motorické milníky 3 Podíl pacientů, kteří dosáhli předem definovaných kritérií respondéra pro motorický milník (HINE část 2) 4,5 37 (51 %) 1 p<0,0001 0 (0 %) Podíl ve 183. dni 41 % 5 % Podíl ve 302. dni 45 % 0 % Podíl ve 394. dni 54 % 0 % Podíl zlepšení v celkovém skóremotorických milníků 49 (67 %) 5 (14 %) Podíl zhoršení v celkovém skóre motorických milníků 1 (1 %) 8 (22 %) CHOP INTEND 3 Podíl dosahující zlepšení o 4 body 52 (71 %)p<0,0001 1 (3 %) Podíl dosahující zhoršení o 4 body 2 (3 %) 17 (46 %) Podíl s jakýmkoli zlepšením 53 (73 %) 1 (3 %) Podíl s jakýmkoli zhoršením 5 (7 %) 18 (49 %) 1CS3B byla ukončena po pozitivní statistické analýze primárního cílového parametru v průběžné analýze (statisticky významně větší procento pacientů, kteří dosáhli definice respondéra pro motorický milník ve skupině léčené přípravkem Spinraza 12 mg (41 %) ve srovnání s kontrolní skupinou s předstíranou léčbou (0 %, p<0,0001). 2Při závěrečné analýze se hodnotilo přežití bez příhody a celkové přežití pomocí populace s úmyslem léčit (Intent to Treat, ITT), (ITT Spinraza 12 mg n = 80; kontrolní skupina s předstíranou léčbou n = 41). 3Při závěrečné analýze se analýza CHOP INTEND a analýza motorického milníku provedla s použitím souboru pro hodnocení účinnosti (Spinraza 12 mg n = 73; kontrolní skupina s předstíranou léčbou n = 37). 4Vyhodnoceno při poslední návštěvě v rámci studie 183. den, 302. den nebo 394. den. 5Podle části 2 Hammersmithova neurologického vyšetření dětí (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE): zvýšení o ≥2 body [nebo maximální skóre] ve schopnosti kopnout, NEBO zvýšení o ≥1 bod v motorických milnících držení hlavy, převalení se, sezení, plazení, stání nebo chůze A zlepšení ve více kategoriích motorických milníků než zhoršení, definováno jako respondér pro tuto primární analýzu. 6Založeno na log-rank testu stratifikovaném podle doby trvání onemocnění. Rozsah zlepšení v CHOP INTEND je znázorněn na obrázku 3 (změna oproti výchozímu skóre u každého pacienta). Obrázek 3: Změna v CHOP INTEND při poslední návštěvě v rámci studie 183. den, 302. den nebo 394. den oproti výchozímu skóre – studie Endear /CS3B (soubor pro hodnocení účinnosti, efficacy set - ES) Změna v CHOP INTEND oproti výchozí hodnotě N = 78 LéčbaSpinraza Kontrolní skupina Poznámka 1: Nejkratší sloupce na čáře 0 značí hodnotu 0.Poznámka 2: V souboru pro hodnocení účinnosti zemřelo 29 ze 110 pacientů (13 (18 %) ve skupině léčené přípravkem Spinraza a 16 (43 %) v kontrolní skupině s předstíranou léčbou) a 3 pacienti ukončili studii z jiného důvodu než je úmrtí (2 (3 %) ve skupině léčené přípravkem Spinraza a 1 (3 %) v kontrolní skupině s předstíranou léčbou), a proto nebyli zahrnuti do této analýzy souboru prohodnocení účinnosti (ES). Pro účely dlouhodobého sledování těchto pacientů bylo na konci studie CS3B zahrnuto celkem 89 pacientů (Spinraza: n = 65; kontrolní skupina s předstíranou léčbou: n = 24) do studie CS11 (SHINE). Studie CS11 je otevřená rozšířená studie pro pacienty se SMA, kteří se již dříve účastnili jiných klinických studií s přípravkem Spinraza. V případě pacientů randomizovaných do skupiny léčené přípravkem Spinraza ve studii CS3B a se zahrnutím rozšíření léčby přípravkem Spinraza ve studii CS11 byl pacientům podáván lék v rozmezí od 6 do 3 034 dní (s mediánem 2 443 dní). Pacientům randomizovaným do skupiny s předstíranou léčbou ve studii CS3B, kteří zahájili léčbu přípravkem Spinraza ve studii CS11, byl podáván lék v rozmezí 65 až 2 520 dní (s mediánem 2 090 dní). Zlepšení motorických funkcí bylo pozorováno u pacientů ze studie CS3B, kteří pokračovali v podávání přípravku Spinraza, stejně jako u pacientů, u kterých bylo zahájeno podávání přípravku Spinraza až ve studii CS11 (obrázek 5), přičemž největší přínos byl pozorován u pacientů s dřívějším zahájením léčby. Většina pacientů byla v době jejich poslední návštěvy po zahájení léčby přípravkem Spinraza ve studii CS3B nebo studii CS11 naživu. U pacientů zahajujících léčbu přípravkem Spinraza ve studii CS3B byl medián věku 5,5 měsíce (v rozmezí od 1,7 do 14,9 měsíce). Od zahájení léčby přípravkem Spinraza a se zahrnutím rozšíření léčby ve studii CS11 byl medián doby do úmrtí nebo do permanentní ventilace 1,4 roku. Na konci studie CS11 bylo 60 z 81 pacientů (74 %) naživu a 41 z 81 pacientů (51 %) bylo naživu a nesplňovalo definici permanentní ventilace ve studii CS11. Od zahájení léčby přípravkem Spinraza do následné návštěvy v 394., resp. 2 198. dni, se průměrné celkové skóre motorického milníku HINE-2 zvýšilo o 5,3 bodů (SD 4,6; n = 52) a skóre CHOP INTEND se zvýšilo o 18,4 bodů (SD 14,7; n = 38). U pacientů randomizovaných do skupiny s předstíranou léčbou ve studii CS3B a zahajujících léčbu přípravkem Spinraza ve studii CS11 byl medián věku 17,8 měsíce (v rozmezí od 10,1 do 23,0 měsíce). Před zahájením léčby přípravkem Spinraza 12 z 24 pacientů (50 %) splňovalo definici permanentní ventilace ve studii CS11. Medián doby do úmrtí nebo do permanentní ventilace byl 2,76 roku od zahájení léčby přípravkem Spinraza ve studii CS11. Na konci studie CS11 19 z 24 pacientů (79 %) bylo naživu a 6 z 12 pacientů (50 %) bylo naživu bez permanentní ventilace. Od začátku studie CS11 do následné návštěvy v 394., resp. 2 198. dni, bylo pozorováno zlepšení průměrného celkového skóre motorického milníku o 1,4 bodu (SD 1,8; n = 12) a skóre CHOP INTEND o 11,5 bodu (SD 12,2, n = 10). Tyto výsledky jsou podpořeny otevřenou studií fáze II u symptomatických pacientů, kterým byla diagnostikována SMA (CS3A). Medián věku při nástupu klinických známek a příznaků byl 56 dní a pacienti byli nositeli buď 2 kopií genu SMN2 (n = 17) nebo 3 kopií genu SMN2 (n = 2) (u 1 pacienta nebyl počet kopií genu SMN2 znám). U pacientů v této studii bylo velmi vysoce pravděpodobné, že se u nich rozvine SMA typu I. Medián věku při první dávce byl 162 dní. Primárním cílovým parametrem byl podíl pacientů, kteří se zlepšili v jedné nebo ve více kategoriích motorických milníků (podle části 2 HINE: zvýšení o ≥2 body [nebo maximální skóre] ve schopnosti kopnout nebo vědomě uchopit nebo zvýšení o ≥1 bod v motorických milnících držení hlavy, převalení se, sezení, plazení, stání nebo chůze). Dvanáct z 20 pacientů (60 %) ve studii splnilo primární cílový parametr se zlepšováním dosažení průměrného motorického milníku v průběhu času. Od začátku studie do 1072. dne bylo v průběhu času pozorováno zlepšování v průměrném skóre CHOP INTEND (průměrná změna 21,30). Celkově 11 z 20 pacientů (55 %) splnilo cílový parametr zvýšení v celkovém skóre CHOP INTEND o ≥4 body v čase poslední návštěvy v rámci studie. Z 20 pacientů zařazených do studie bylo 11 subjektů (55 %) v čase poslední návštěvy naživu a bez permanentní ventilace. Čtyři pacienti splňovali kritéria pro permanentní ventilaci a pět pacientů během studie zemřelo. Pozdější nástup onemocnění Studie CS4 (CHERISH) byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze III, kontrolovaná předstíranou léčbou, která proběhla u 126 symptomatických pacientů s pozdějším nástupem SMA (nástup příznaků ve věku více než 6 měsíců). Pacienti byli randomizováni v poměru 2:1, přičemž byli léčeni buď přípravkem Spinraza 12 mg (3 nasycovacími dávkami a udržovacími dávkami každých 6 měsíců) nebo zahrnuti do kontrolní skupiny s předstíranou léčbou, s délkou léčby v rozmezí 324 až 482 dní. Medián věku při screeningu byl 3 roky a medián věku při nástupu klinických známek a příznaků SMA byl 11 měsíců. Většina pacientů (88 %) byla nositeli 3 kopií genu SMN2 (8 % bylo nositeli 2 kopií, 2 % 4 kopií a u 2 % nebyl počet kopií známý). Na začátku studie měli pacienti průměrné skóre 21,6 dle rozšířené Hammersmithovy funkční motorické škály (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE), průměrné skóre 19,1 dle revidovaného modulového testu horní končetiny (revised upper limb module, RULM), všichni dosáhli samostatného sezení a žádný pacient nedosáhl samostatné chůze. U pacientů v této studii bylo velmi vysoce pravděpodobné, že se u nich rozvine SMA typu II nebo III. Charakteristika onemocnění na začátku studie byla v podstatě obdobná s výjimkou nevyváženosti v podílu pacientů, kteří někdy byli schopni stát bez opory (13 % pacientů ve skupině léčené přípravkem Spinraza 12 mg a 29 % v kontrolní skupině s předstíranou léčbou) nebo chodit s oporou (24 % pacientů ve skupině s přípravkem Spinraza 12 mg a 33 % v kontrolní skupině s předstíranou léčbou). Při závěrečné analýze bylo pozorováno statisticky významné zlepšení skóre HFMSE v 15. měsíci oproti výchozí hodnotě ve skupině léčené přípravkem Spinraza 12 mg v porovnání s pacienty v kontrolní skupině s předstíranou léčbou (tabulka 7, obrázek 4). Analýza byla provedena v ITT populaci (Spinraza 12 mg: n = 84; kontrolní skupina s předstíranou léčbou: n = 42) a údaje podle HFMSE získané v průběhu studie od pacientů, kteří neabsolvovali návštěvu v 15. měsíci, byly vyhodnoceny za použití metody vícenásobné imputace. Analýza podskupiny pacientů v ITT populaci, u kterých se sledovaly hodnoty v 15. měsíci, vykazovala konzistentní, statisticky významné výsledky. Mezi pacienty se sledovanými hodnotami v 15. měsíci byl vyšší podíl subjektů léčených přípravkem Spinraza 12 mg, u nichž došlo ke zlepšení celkového skóre HFMSE (73 % vs. 41 %) v porovnání s pacienty v kontrolní skupině s předstíranou léčbou, a nižší podíl subjektů léčených přípravkem Spinraza 12 mg, u nichž došlo k jeho zhoršení (23 % vs. 44 %). Sekundární cílové parametry včetně funkčních měření a dosažení motorického milníku WHO byly podrobeny formálnímu statistickému testování a jsou popsány v tabulce 7. Dřívější zahájení léčby po nástupu příznaků mělo za následek rychlejší a výraznější zlepšení motorických funkcí než v případě opožděného zahájení léčby; nicméně v obou skupinách došlo ke zlepšení oproti kontrolní skupině s předstíranou léčbou. Tabulka 7: Primární a sekundární cílové parametry v závěrečné analýze – studie CS4 1 Pacienti léčení přípravkem Spinraza 12 mg Pacienti v kontrolní skupině s předstíranou léčbou HFMSE skóre Změna v celkovém skóre HFMSE 3,9 (95% CI: 3,0; 4,9) -1,0 (95% CI: -2,5; 0,5) v 15. měsíci oproti výchozí p = 0,0000001 hodnotě 1,2,3 Podíl pacientů, kteří dosáhli zlepšení 56,8 % (95% CI: 45,6; 68,1) 26,3 % (95% CI: 12,4; v 15. měsíci alespoň o 3 body oproti p = 0,0006 5 40,2) výchozí hodnotě 2 RULM Průměrná změna v celkovém skóre 4,2 (95% CI: 3,4; 5,0) 0,5 (95% CI: -0,6; 1,6) RULM v 15. měsíci oproti výchozí p = 0,0000001 6 hodnotě 2,3 Motorické milníky WHO Podíl pacientů, kteří dosáhli nových 19,7 % (95% CI: 10,9; 31,3) 5,9 % (95% CI: 0,7; 19,7) motorických milníků v 15. měsíci 4 p = 0,0811 1CS4 byla ukončena po pozitivní statistické analýze primárního cílového parametru v předběžné analýze (statisticky významné zlepšení skóre HFMSE oproti výchozí hodnotě bylo pozorováno ve skupině léčené přípravkem Spinraza 12 mg v porovnání s pacienty v kontrolní skupině s předstíranou léčbou (Spinraza 12 mg vs. kontrolní skupina s předstíranou léčbou: 4,0 vs. -1,9; p = 0,0000002)). 2Vyhodnoceno pomocí populace s úmyslem léčit (Spinraza 12 mg n = 84; kontrolní skupina s předstíranou léčbou n = 42); údaje od pacientů, kteří neabsolvovali návštěvu v 15. měsíci, byly vyhodnoceny za použití metody vícenásobné imputace. 3Průměr vypočtený metodou nejmenších čtverců. 4Vyhodnoceno použitím souboru pro hodnocení účinnosti v 15. měsíci (Spinraza 12 mg n = 66; kontrolní skupina s předstíranou léčbou n = 34); v případě chybějících údajů jsou analýzy založeny na imputovaných datech. 5Založeno na logistické regresi s léčebným účinkem a úpravou podle věku každého pacienta při screeningu a skóre HFMSE na začátku studie. 6Nominální p hodnota. 1Údaje od pacientů, kteří neabsolvovali návštěvu v 15. měsíci, byly vyhodnoceny za použití metody vícenásobné imputace. 2Chybová rozmezí vymezují +/- standardní chybu. Spinraza (n = 84) Měsíce Kontrola (n = 42) Průměrná změna HFMSE oproti výchozí hodnotě, vypočteno metodou nejmenších čtverců Obrázek 4: Průměrná změna skóre HFMSE oproti výchozí hodnotě v průběhu času při závěrečné analýze (ITT) – studie CS4 1,2 Po dokončení studie CS4 (CHERISH) bylo 125 pacientů (83 léčených přípravkem Spinraza a 42 s předstíranou léčbou) zařazeno do studie CS11 (SHINE), v rámci které byl všem pacientům podáván přípravek Spinraza 12 mg. Většina pacientů léčených přípravkem Spinraza 12 mg zaznamenala stabilizaci nebo zlepšení motorických funkcí, přičemž největší přínos byl pozorován u pacientů s dřívějším zahájením léčby. U pacientů, u kterých byla léčba přípravkem Spinraza zahájena ve studii CS4, byl medián věku 4,1 roku (v rozmezí od 2,1 do 9,2 let). Od zahájení léčby přípravkem Spinraza a se zahrnutím rozšíření léčby ve studii CS11 byl medián doby podávání léku pacientům 7,2 roku (v rozmezí od 1,3 do 8,4 roku). Při následné návštěvě v 2 070. dni se průměrné skóre HFMSE zvýšilo o 1,3 bodu (SD 9,4; n = 54) a průměrné skóre RULM se zvýšilo o 6,4 bodu (SD 6,5; n = 54). Medián věku, ve kterém byla u pacientů randomizovaných do skupiny s předstíranou léčbou ve studii CS4 zahájena léčba přípravkem Spinraza ve studii CS11, byl 4,9 roku (v rozmezí od 3,3 do 9,0 roku). Od zahájení léčby přípravkem Spinraza ve studii CS11 byl medián doby podávání léku pacientům 5,8 roku (v rozmezí od 2,7 do 6,7 roku). Při následné návštěvě v 2 070. dni se průměrné skóre HFMSE snížilo o 1,3 bodu (SD 9,3; n = 22) a průměrné skóre RULM se zvýšilo o 4,2 bodu (SD 4,4; n = 23). Naproti tomu přirozený průběh onemocnění u neléčených pacientů podobného věku a podobných klinických charakteristik se během podobného období 5 let vyznačuje progresivní ztrátou motorických funkcí v průběhu času, s odhadovaným průměrným poklesem skóre HFMSE o 6,6 bodu. Tyto výsledky jsou podpořeny 2 otevřenými klinickými studiemi (studií CS2 a studií CS12). Analýza zahrnovala 28 pacientů, kterým byla podána první dávka ve studii CS2, a poté byli převedeni do prodloužené fáze, studie CS12. Do těchto studií byli zařazeni pacienti ve věku mezi 2 až 15 lety v době první dávky. Z 28 pacientů bylo 3 pacientům při jejich poslední návštěvě v rámci studie alespoň 18 let. 1 z 28 pacientů byl nositelem 2 kopií genu SMN2, 21 pacientů bylo nositeli 3 kopií a 6 pacientů bylo nositeli 4 kopií. Pacienti byli hodnoceni po dobu 3 let léčby. Setrvalé zlepšení bylo pozorováno u pacientů s SMA typu II, u nichž bylo zjištěno průměrné zlepšení skóre HFMSE oproti výchozí hodnotě o 5,1 (směrodatná odchylka [standard deviation - SD] 4,05; n = 11) v 253. den a o 9,1 (SD 6,61; n = 9) v 1050. den. Průměrné celkové skóre bylo 26,4 (SD 11,91) v 253. den a 31,3 (SD 13,02) v 1050. den. Nebyl pozorován žádný ustálený stav. U pacientů s SMA typu III se prokázalo průměrné zlepšení skóre HFMSE oproti výchozí hodnotě o 1,3 (SD 1,87; n = 16) v 253. den a o 1,2 (SD 4,64; n = 11) v 1050. den. Průměrné celkové skóre bylo 49,8 (SD 12,46) v 253. den a 52,6 (SD 12,78) v 1050. den. U pacientů s SMA typu II byl proveden revidovaný modulový test horní končetiny s průměrným zlepšením o 1,9 (SD 2,68; n = 11) v 253. den a o 3,5 (SD 3,32; n = 9) v 1050. den. Průměrné celkové skóre bylo 13,8 (SD 3,09) v 253. den a 15,7 (SD 1,92) v 1050. den. Šestiminutový test chůzí (six-minute walk test, 6MWT) byl proveden pouze u chodících pacientů. U těchto pacientů bylo pozorováno průměrné zlepšení o 28,6 metru (SD 47,22; n = 12) v 253. den a o 86,5 metru (SD 40,58; n = 8) v 1050. den. Průměrná vzdálenost 6MWT byla 278,5 metru (SD 206,46) v 253. den a 333,6 metru (SD 176,47) v 1050. den. Samostatné chůze dosáhli dva pacienti původně chodící s oporou (typ III) a jeden nechodící pacient (typ II). Další klinická studie, CS7 (EMBRACE), byla otevřena pro pacienty, kteří nebyli způsobilí k účasti ve studii CS3B nebo ve studii CS4 v důsledku věku při screeningu nebo počtu kopií genu SMN2. CS7 je randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze II, kontrolovaná předstíranou léčbou, vedená u symptomatických pacientů, u kterých byla diagnostikována SMA s nástupem onemocnění v novorozeneckém/kojeneckém věku (≤6 měsíců) nebo s pozdějším nástupem SMA (>6 měsíců) a s počtem 2 nebo 3 kopií genu SMN2 (1. část), následovaná otevřenou rozšířenou fází dlouhodobé studie (2. část). V 1. části této studie byli pacienti sledováni po dobu 302 dní (medián). Všichni pacienti, kterým byl podáván přípravek Spinraza 12 mg, byli v době předčasného ukončení 1. části studie naživu, avšak jeden pacient z kontrolního ramene ve 289. den studie zemřel. Kromě toho žádný pacient ze skupiny pacientů, kterým byl podáván přípravek Spinraza 12 mg, ani z kontrolní skupiny s předstíranou léčbou nevyžadoval použití permanentní ventilace. Z 13 pacientů s nástupem SMA v novorozeneckém/kojeneckém věku 7 z 9 pacientů (78 %, 95% CI: 45, 94) ze skupiny pacientů, kterým byl podáván přípravek Spinraza 12 mg, a 0 ze 4 pacientů (0 %, 95% CI: 0, 60) z kontrolní skupiny s předstíranou léčbou splňovalo kritéria odpovědi pro motorický milník (podle části 2 HINE: zvýšení o ≥2 body [nebo maximální skóre] ve schopnosti kopnout, NEBO zvýšení o ≥1 bod v motorických milnících držení hlavy, převalení se, sezení, plazení, stání nebo chůze a zlepšení ve více kategoriích motorických milníků než zhoršení). Z 8 pacientů s pozdějším nástupem SMA 4 z 5 pacientů (80 %, 95% CI: 38, 96) ze skupiny pacientů, kterým byl podáván přípravek Spinraza 12 mg, a 2 ze 3 pacientů (67 %, 95% CI: 21, 94) z kontrolní skupiny s předstíranou léčbou splňovalo definici respondéra pro motorický milník. Dospělí Klinické nálezy za běžného života potvrzují účinnost nusinersenu stabilizovat nebo zlepšovat motorické funkce u některých dospělých pacientů se SMA typu II a III. Do 14. měsíce léčby nusinersenem v dávce 12 mg byl počet pacientů s klinicky významným zlepšením ve skóre HFMSE (≥ 3 body) oproti výchozí hodnotě 53 ze 129 pacientů, počet pacientů s klinicky významným zlepšením ve skóre RULM (≥ 2 body) oproti výchozí hodnotě byl 28 ze 70 pacientů a ve skupině chodících pacientů se pozorovalo klinicky významné zlepšení při testu 6MWT (≥ 30 metrů) u 25 ze 49 pacientů. Část C studie SM203 hodnotící účinnost a bezpečnost u pacientů, kteří přešli na dávkovací režim Spinraza 50 mg/28 mg, zahrnovala 24 dospělých (ve věku ≥ 18 let), kteří byli léčeni po dobu mediánu 3,9 roku dávkou 12 mg. Po přechodu na nový režim zaznamenali účastníci v podskupině dospělých (n = 24) průměrné zlepšení skóre HFMSE o 2,3 bodu [SD 3,95]. V rámci hodnocení RULM došlo v podskupině dospělých ke zlepšení o 0,9 bodu [SD 1,89]. Kromě toho 14 z 23 (61 %) dospělých zaznamenalo ve 302. den zlepšení v hodnocení HFMSE oproti výchozí hodnotě a 8 z 12 (67 %) dospělých, kteří ve výchozím stavu nedosáhli maximálního skóre RULM, ve 302. den dosáhlo zlepšení. Bezpečnostní údaje v dospělé populaci jsou konzistentní se známým bezpečnostním profilem nusinersenu a s komorbiditami souvisejícími se základním onemocněním SMA. Presymptomatičtí novorozenci/kojenci Studie CS5 (NURTURE) je otevřená studie probíhající u presymptomatických novorozenců/kojenců, u kterých byla geneticky diagnostikována SMA, kteří byli do studie zařazeni ve věku 6 týdnů nebo méně. U pacientů v této studii bylo velmi vysoce pravděpodobné, že se u nich rozvine SMA typu I nebo II. Medián věku při první dávce byl 22 dní. Předběžná analýza byla provedena v době, když byli pacienti ve studii po dobu 48,3 měsíce (medián) (36,6 až 57,1 měsíce) a medián věku při poslední návštěvě byl 46,0 měsíce (34,0 až 57,1 měsíce). V čase předběžné analýzy všech 25 pacientů (2 kopie genu SMN2, n = 15; 3 kopie genu SMN2, n = 10) bylo naživu a bez permanentní ventilace. Primární cílový parametr, kterým byla doba do úmrtí nebo do respirační intervence (definované jako invazivní nebo neinvazivní ventilace po dobu ≥6 hodin/den nepřetržitě po ≥7 po sobě jdoucích dní nebo tracheostomie), nebylo možné z důvodu příliš nízkého počtu příhod stanovit. Čtyři pacienti (2 kopie genu SMN2) vyžadovali respirační intervenci po dobu >6 hodin/den nepřetržitě po dobu ≥7 dní. U všech těchto pacientů byla ventilační podpora zahájena během akutní reverzibilní příhody. Pacienti dosáhli milníků, které u SMA typu I nebo II nebyly očekávány a které více odpovídaly normálnímu vývoji. V čase předběžné analýzy všech 25 pacientů (100 %) dosáhlo motorických milníků WHO pro sezení bez podpory, 23 (92 %) pacientů bylo schopno chůze s oporou a 22 (88 %) dosáhlo samostatné chůze. Dvacet jedna (84 %) pacientů dosáhlo maximálního dosažitelného skóre CHOP INTEND 64 bodů. Všichni pacienti měli při poslední návštěvě (788. den) schopnost sát a polykat, přičemž 22 (88 %) novorozenců/kojenců dosáhlo maximálního skóre podle části 1 HINE. Pacienti s rozvíjející se klinicky manifestovanou SMA byli hodnoceni v rámci návštěvy v 700. dni. Kritéria definovaná protokolem pro klinicky manifestovanou SMA zahrnovala tělesnou hmotnost s ohledem na věk pod úrovní pátého percentilu dle WHO, pokles o 2 nebo více percentilů přírůstku hmotnostní křivky, zavedení perkutánní gastrostomické sondy, a/nebo neschopnost dosáhnout očekávaných milníků stanovených WHO odpovídajících věku (sezení bez podpory, stání s oporou, lezení po čtyřech, chůze s oporou, samostatné stání a samostatná chůze). K 700. dni 7 z 15 pacientů (47 %) se 2 kopiemi genu SMN2 a 0 z 5 pacientů (0 %) se 3 kopiemi genu SMN2 splnilo kritéria stanovená protokolem pro klinicky manifestovanou SMA, ale zvyšovala se u nich tělesná hmotnost a dosáhli milníků WHO, což neodpovídá SMA typu I. Na obrázku 5 je znázorněno srovnání dosažení motorických milníků u pacientů se symptomatickou SMA s nástupem příznaků v novorozeneckém/kojeneckém věku a u presymptomatických pacientů se SMA. Obrázek 5: Změna v motorických milnících HINE oproti dnům ve studii pro studie CS3B (léčení pacienti a pacienti kontrolní skupiny s předstíranou léčbou), CS3A, CS5 a CS11