Spinraza 12 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá na poruchy muskuloskeletálnej sústavy, ATC kód: M09AX07 Mechanizmus účinku Nusinersen je antisense oligonukleotid (antisense oligonucleotide, ASO), ktorý zvyšuje podiel zaradenia exónu 7 v transkriptoch mediátorovej ribonukleovej kyseliny (messenger ribonucleic acid, mRNA) pre SMN2 (survival motor neuron 2, SMN2) väzbou na intronic splice silencing site (ISS-N1) nachádzajúce sa v intróne 7 SMN2 premediátorovej ribonukleovej kyseliny (pre-messenger ribonucleic acid, pre-mRNA) pre SMN2. ASO touto väzbou vytesňuje zostrihové faktory, ktoré za normálnych okolností potláčajú zostrih. Vytesnenie týchto faktorov vedie k retencii exónu 7 v SMN2 mRNA, a preto keď sa SMN2 mRNA vytvorí, môže sa prepísať do funkčného proteínu SMN v plnej dĺžke. SMA je progresívne neuromuskulárne ochorenie v dôsledku mutácií na chromozóme 5q v géne SMN1. Druhý gén SMN2, ktorý sa nachádza blízko SMN1, je zodpovedný za produkciu malého množstva proteínu SMN. SMA je klinické spektrum ochorenia, pričom závažnosť ochorenia je spojená s menším počtom kópií génu SMN2 a mladším vekom pri nástupe symptómov. Ľahký reťazec neurofilamentu (Nf-L) v plazme Hladiny ľahkého reťazca neurofilamentu (neurofilament light chain, Nf-L) v plazme, krvného markera poškodenia axónov, sa merali na začiatku a v niekoľkých časových bodoch štúdie SM203, pričom sa hodnotil dávkovací režim 50 mg/28 mg u pacientov s nástupom SMA v dojčenskom veku a neskorším nástupom SMA. Hladiny Nf-L v plazme klesali rýchlejšie v skupine s dávkou 50 mg/28 mg v porovnaní so skupinou s dávkou 12 mg, pričom v skupine s dávkou 50 mg/28 mg došlo k poklesu od začiatku štúdie do 64. dňa o 88 %, zatiaľ čo v skupine s dávkou 12 mg došlo k poklesu o 77 % (rozdiel v pomeroch geometrických priemerov pre skupinu s dávkou 50 mg/28 mg a skupinu s dávkou 12 mg: 49 %; (p = 0,0020)) (obrázok 1). U predtým neliečených pacientov s neskorším nástupom SMA tiež došlo v skupine s dávkou 50 mg/28 mg k zníženiu hladín Nf-L v plazme od začiatku liečby do 64. dňa o 66 % v porovnaní so znížením o 42 % v skupine s dávkou 12 mg (rozdiel v pomeroch geometrických priemerov pre skupinu s dávkou 50 mg/28 mg a skupinu s dávkou 12 mg: 42 %; (p = 0,0495). Obrázok 1: Časť B štúdie SM203 – SMA s nástupom v dojčenskom veku – pomer priemerných hladín Nf-L v plazme stanovených metódou najmenších štvorcov podľa návštevy 1,50 1,25 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 Návšteva v rámci štúdie 12 mg nusinersenu (n = 25) CS3B predstieraná liečba = 12 mg nusinersenu = 50 mg/28 mg nusinersenu = Zdroj: isis396443/integration-hd/label-figures-summer24/f-pnf-rbase-vis-itt-msham-eu.sas Dátum spustenia: 5. november 2024 50 mg/28 mg nusinersenu (n = 50) CS3B predstieraná liečba (n = 20) Pomer geometrických priemerov hladín NF-L stanovených metódou najmenších štvorcov k stavu na začiatku štúdie (95 % IS) k východiskovej hodnote na začiatku štúdie (95 % IS) z analýzy ANCOVA s použitím MI: ITT, zodpovedajúca skupina s predstieranou liečbou 64. deň je sekundárny koncový ukazovateľ pre porovnanie dávkovacích režimov 12 mg a 50 mg/28 mg. 183. deň je sekundárny koncový ukazovateľ pre porovnanie zodpovedajúcej skupiny s predstieranou liečbou oproti 50 mg/28 mg. Imunogenita Ukázalo sa, že prítomnosť protilátok proti lieku (anti-drug antibodies, ADA) zrejme znižuje klírens Spinrazy v plazme. Pri dávkovacích režimoch Spinrazy 12 mg a 50 mg/28 mg sa nepozorovali žiadne rozpoznateľné účinky ADA na Nf-L v plazme ani pri meraní klinických funkcií. Na základe hodnotenia výskytu nežiaducich udalostí vrátane precitlivenosti, anafylaktickej reakcie a angioedému nemali ADA žiadny vplyv na bezpečnosť. Klinická účinnosť a bezpečnosť Symptomatickí pacienti liečení Spinrazou v dávkovacom režime 50 mg/28 mg Časť B štúdie SM203 predstavovala randomizované, dvojito zaslepené hodnotenie bezpečnosti a účinnosti nusinersenu v dávke 50 mg/28 mg u predtým neliečených pacientov s nástupom ochorenia v dojčenskom veku a neskorším nástupom ochorenia. Časť B štúdie bola dostatočná na posúdenie účinnosti u pacientov s nástupom ochorenia v dojčenskom veku v skupine s dávkou 50 mg/28 mg v porovnaní s vopred špecifikovanou zodpovedajúcou skupinou s predstieranou liečbou zo štúdie CS3B. Dávkovací režim 12 mg v časti B štúdie SM203 poskytol podporné dôkazy, ale štúdia nebola postačujúca na zistenie štatisticky významných rozdielov v liečbe medzi pacientmi randomizovanými do skupiny s dávkou 50 mg/28 mg a 12 mg nusinersenu. Časť C štúdie predstavovala otvorené hodnotenie bezpečnosti a účinnosti u detí a dospelých s nástupom SMA v dojčenskom veku alebo neskorším nástupom SMA, ktorí prešli z režimu 12 mg na režim 50 mg/28 mg. Nástup ochorenia v dojčenskom veku V časti B štúdie SM203 boli pacienti s nástupom SMA v dojčenskom veku (2 kópie SMN2; nástup symptómov pred 6. mesiacom veku) randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu v dávkovacom režime 50 mg/28 mg alebo 12 mg. Vopred špecifikované analýzy našli zhodu u 20 z 37 pacientov zo štúdie CS3B, ktorí dostávali predstieranú liečbu, na základe podobností z hľadiska trvania ochorenia a skóre v detskom teste pre neuromuskulárne ochorenia Detskej nemocnice vo Philadelphii (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease, CHOP INTEND) na začiatku štúdie. Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena skóre CHOP INTEND na 183. deň u pacientov s nástupom ochorenia v dojčenskom veku v skupine s dávkou 50 mg/28 mg v porovnaní s touto zodpovedajúcou skupinou pacientov s predstieranou liečbou zo štúdie CS3B. V kohorte s nástupom ochorenia v dojčenskom veku v štúdii SM203 boli pacienti pri randomizácii rozdelení podľa veku, aby sa vytvorili vyvážené skupiny s dávkou 50 mg/28 mg a 12 mg. Kľúčové východiskové demografické charakteristiky (vek pri prvej dávke, vek pri skríningu, vek pri nástupe symptómov, počet kópií SMN2 a motorická funkcia na začiatku štúdie) boli medzi skupinou s dávkou 50 mg/28 mg, skupinou s dávkou 12 mg a zodpovedajúcou skupinou s predstieranou liečbou vyvážené. V porovnaní s populáciou s nástupom ochorenia v dojčenskom veku v štúdii CS3B, pacienti zaradení do štúdie SM203 progredovali rýchlejšie a boli v ďalšom štádiu ochorenia, títo pacienti mali kratšie trvanie ochorenia (čas od nástupu symptómov do skríningu) a nižšie začiatočné skóre CHOP INTEND. Vopred špecifikované spárovanie s podskupinou kontrolnej skupiny štúdie CS3B s predstieranou liečbou pomohlo minimalizovať časť tejto nerovnováhy; v skupinách s dávkou 50 mg/28 mg a 12 mg však zostalo priemerné trvanie ochorenia (SD) kratšie a skóre CHOP INTEND zostalo nižšie v porovnaní so zodpovedajúcou skupinou s predstieranou liečbou štúdie CS3B (tabuľka 4). Ostatné kľúčové východiskové demografické charakteristiky (vek pri podaní prvej dávky, vek pri skríningu, vek pri nástupe symptómov, počet kópií SMN2 a motorická funkcia na začiatku štúdie) boli medzi skupinou s dávkou 50 mg/28 mg, skupinou s dávkou 12 mg a zodpovedajúcou skupinou s predstieranou liečbou vyvážené. Tabuľka 4: Východiskové charakteristiky pacientov v časti B štúdie SM203 Charakteristikypacientov Spinraza50 mg/28 mg(n = 50) Spinraza 12 mg(n = 25) CS3B zodpovedajúcaskupinas predstieranouliečbou(n = 20) Východiskový medián (rozmedzie) veku priprvej dávke (týždne) 18,4 (2 až 33) 15,9 (3 až 31) 22,2 (4 až 34) Východiskový priemerný (SD) vek pri nástupe symptómov(týždne) 7,5 (5,26) 5,8 (4,44) 8,8 (5,11) Východiskové priemerné (SD) trvanie ochorenia (čas odnástupu symptómov do skríningu) (týždne) 9,6 (5,29) 9,2 (6,11) 11,1 (4,92) Východiskové priemerné (SD) skóre CHOP INTEND (body) 20,9 (10,23) 19,9 (9,63) 23,6 (5,84) Primárny koncový ukazovateľ, priemerná zmena skóre CHOP INTEND od začiatku štúdie do 183. dňa, bol štatisticky významne väčší v skupine s dávkou 50 mg/28 mg (zlepšenie o 15,1 bodu) v porovnaní so zodpovedajúcou skupinou s predstieranou liečbou (zhoršenie o 11,1 bodu) (rozdiel priemeru stanoveného metódou najmenších štvorcov [least square mean, LS priemer]: 26,19 bodu [95 % IS: 20,7; 31,7] p < 0,0001). Zmena skóre CHOP INTEND od začiatku štúdie do 302. dňa bola numericky vyššia v skupine s dávkou 50 mg/28 mg ako v skupine s dávkou 12 mg na základe rozdielu v poradiach, ale tento rozdiel nebol štatisticky významný na základe spoločného testu poradia (Joint Rank Test, JRT) (rozdiel LS priemeru v poradiach (1,00 (95 % IS: -9,290; 11,299); JRT p = 0,8484). Zmena LS priemeru od začiatku štúdie do 302. dňa na základe analýzy ANCOVA s MI bola numericky vyššia v skupine s dávkou 12 mg; skupina s dávkou 50 mg/28 mg (zlepšenie o 19,6 bodu), skupina s dávkou 12 mg (zlepšenie o 21,6 bodu; [95 % IS; 16,5; 22,8]) (rozdiel LS priemeru -1,94 [7,77; 3,88]). V doplnkovej analýze podobnej primárnemu koncovému ukazovateľu v štúdii CS3B 60 % pacientov v skupine s dávkou 50 mg/28 mg a 44 % pacientov v skupine s dávkou 12 mg spĺňalo na 302. deň definíciu respondéra podľa Hammersmithovho neurologického vyšetrenia detí (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) časť 2 (HINE-2). Zmena v motorickom míľniku HINE-2 od začiatku do 302. dňa bola numericky väčšia v skupine s dávkou 50 mg/28 mg (zlepšenie o 5,9 bodu) v porovnaní so skupinou s dávkou 12 mg (zlepšenie o 5,3 bodu) (rozdiel LS priemeru 0,58 (1,89; 3,04)), ale tieto rozdiely neboli štatisticky významné. V porovnaní s predstieranou liečbou štatisticky významne väčší podiel pacientov v skupine s dávkou 50 mg/28 mg spĺňal na 183. deň definíciu respondéra podľa HINE časť 2 (HINE-2) (58 % oproti 0 %; p < 0,0001) (tabuľka 5). Tabuľka 5: Motorické výsledky v skupine 50 mg/28 mg oproti skupine 12 mg a v skupine 50 mg/28 mg oproti zodpovedajúcej skupine s predstieranou liečbou – časť B štúdie SM203, nástup ochorenia v dojčenskom veku Parameter účinnosti Skupina so Spinrazou 50 mg/28 mg(n = 50) Zodpovedajúcaskupinas predstieranouliečbou zo štúdieCS3B (n = 20) Rozdiely medzi skupinami(95 % IS) CHOP-INTENDLS priemer (95 % IS) pre hodnotené skóre zmeny od začiatku štúdie do183. dňaLS priemer (95 % IS) od začiatku do183. dňa 1,2 42,9 (38,7; 47,2)15,1 (12,4; 17,8) 16,9 (10,1; 23,7)-11,1 (-15,9; -6,2) 26,06 (17,94;34,17)p < 0,0001 3 26,1 (20,7; 31,7) 2 Respondér podľa HINE-2 5 Podiel dosahujúci kritériá respondéra premotorický míľnik v 183. deň 29 (58 %) 0 (0 %) 58 % (39,5;71,8) 4 p < 0,0001 Celkové skóre HINE-2Priemer LS (95 % IS) pre hodnotené skóre zmeny od začiatku do 183. dňaZmena priemeru LS (95 % IS) celkového skóre HINE-2 od začiatku do 183. dňa 1,2 43,1 (39,0; 47,2)3,7 (3,0; 4,4) 16,5 (9,9; 23,0)-0,2 (-1,5; 1,0) 26,67 (18,81;35,53)p < 0,0001 3 3,94 (2,46; 5,42) 2 1Použitá ANCOVA a viacnásobná imputácia 2 Rozdiel priemeru najmenších štvorcov 3 Spoločný test poradia 4 Fisherov exaktný test 5 Definícia respondéra pre túto primárnu analýzu: ≥ 2-bodové zvýšenie [alebo maximálne skóre] v schopnosti kopať alebo ≥ 1-bodové zvýšenie v motorických míľnikoch kontroly hlavy, pretáčania sa, sedenia, plazenia, státia alebo chôdze a zlepšenie vo viacerých kategóriách motorických míľnikov ako zhoršenie. V skupine s dávkou 50 mg/28 mg sa zaznamenalo 29,9 % zníženie rizika úmrtia alebo trvalej ventilácie v porovnaní so skupinou s dávkou 12 mg (p = 0,2775) a nominálne štatisticky významné 68 % zníženie v porovnaní so zodpovedajúcou skupinou s predstieranou liečbou (p = 0,0006). Medián času do úmrtia alebo trvalej ventilácie sa v skupine s dávkou 50 mg/28 mg nedosiahol, v skupine s dávkou 12 mg bol 24,7 týždňa a v zodpovedajúcej skupine s predstieranou liečbou bol 19,1 týždňa. Podobné pozorovania sa zaznamenali aj v prípade celkového prežívania (obrázok 2). Obrázok 2: Časť B: nástup SMA v dojčenskom veku: Kaplanove-Meierove krivky pre čas do úmrtia alebo trvalej ventilácie (EAC-prisúdené udalosti): ITT, zodpovedajúca skupina CS3B placebo 12 mg nusinersenu 50 mg/28 mg nusinersenu 50 mg/28 mg nusinersenu 12 mg/12 mg nusinersenu CS3B Sham Čas (týždne) 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 HR pre 50 mg/28 mg nusinersenu k CS3B s predstieranou liečbou: 0,322 HR pre 50 mg/28 mg nusinersenu k 12 mg/12 mg nusinersenu: 0,701 1,0 Pravdepodobnosť prežívania bez ventilácie s predstieranou liečbou Neskorší nástup ochorenia Do časti B štúdie SM203 bolo zaradených 24 pacientov s neskorším nástupom SMA (väčšina s 3 kópiami SMN2; nástup symptómov po 6. mesiaci veku), ktorí boli randomizovaní v pomere 2 : 1 na liečbu dávkovacím režimom 50 mg/28 mg (n = 16) alebo režimom 12 mg (n = 8). Analýzy boli vopred špecifikované tak, aby porovnávali dávkovací režim 50 mg/28 mg so zodpovedajúcou predstieranou liečbou zo skupiny štúdie CS4. Analýzy neboli dostatočné na zistenie významných rozdielov medzi liečebnými skupinami. Východiskové demografické charakteristiky skupiny s dávkou 50 mg/28 mg, zodpovedajúcej liečenej skupiny a zodpovedajúcej skupiny s predstieranou liečbou boli vo všeobecnosti vyvážené, s výnimkou veku pri podaní prvej dávky. Priemerný (SD) vek pri podaní prvej dávky bol 6,1 (3,0) roka v skupine s dávkou 50 mg/28 mg, 5,7 (3,0) roka v skupine s dávkou 12 mg a 5,13 (1,8) roka v zodpovedajúcej skupine s predstieranou liečbou. Zmena skóre HFMSE (priemer LS [95 % IS]) od začiatku do 302. dňa bola numericky vyššia v skupine s dávkou 50 mg/28 mg (3,3 [1,5; 5,0]) ako v skupine s dávkou 12 mg (2,6 [0,2, 5,1]) (rozdiel priemeru LS: 0,63 (-2,5; 3,8; p = 0,70). Zmena skóre HFMSE od začiatku do 279. dňa bola tiež numericky vyššia v skupine s dávkou 50 mg/28 mg ako v zodpovedajúcej skupine s predstieranou liečbou zo štúdie CS4 (rozdiel priemeru LS: 3,2 (0,2; 6,2); p = 0,037). Zmena skóre revidovaného modulového testu hornej končatiny (Revised upper limb module, RULM) od začiatku štúdie do 302. dňa (priemer LS [95 % IS]) bola numericky vyššia v skupine s dávkou 50 mg/28 mg (2,5 [0,7; 4,2]) ako v skupine s dávkou 12 mg (1,8 [-0,8; 4,4]), ale tento rozdiel nebol štatisticky významný (p = 0,66). Zmena skóre RULM od začiatku do 279. dňa bola tiež numericky vyššia v skupine s dávkou 50 mg/28 mg ako v zodpovedajúcej skupine s predstieranou liečbou zo štúdie CS4 (rozdiel priemeru LS: 1,7 (-0,2; 3,5); p = 0,076). Časť C štúdie SM203 bola nezaslepená kohorta, do ktorej bolo zaradených 40 pacientov vo veku 4 – 65 rokov s 1 – 4 kópiami SMN2, ktorí prešli z dávkovacieho režimu 12 mg na režim 50 mg/28 mg. Pacienti dostali jednu dávku 50 mg, po ktorej nasledovali dve udržiavacie dávky 28 mg (s odstupom 4 mesiace). Dvaja pacienti (5 %) mali nástup ochorenia v dojčenskom veku a 38 (95 %) pacientov malo neskorší nástup ochorenia. Šestnásť pacientov bolo v čase podania nasycovacej dávky 50 mg mladších ako 18 rokov a 24 pacientov bolo starších ako 18 rokov. Medián veku (rozmedzie) pri nástupe symptómov SMA bol 24 (4 až 192) mesiacov. Medián trvania (rozmedzie) liečby Spinrazou v dávke 12 mg bol 3,9 roka (1; 5). Dvadsaťjeden pacientov (53 %) bolo na začiatku štúdie schopných samostatne prejsť 15 krokov. Pacienti zaznamenali od začiatku štúdie do 302. dňa priemerné zlepšenie skóre HFMSE o 1,8 bodu [SD 3,99], pričom v podskupine dospelých (n = 24) bolo priemerné zlepšenie o 2,3 bodu [SD 3,95]. Celkovo 53 % pacientov (n = 38) zaznamenalo zvýšenie skóre HFMSE od začiatku štúdie do 302. dňa. V RULM pacienti zaznamenali od začiatku štúdie do 302. dňa priemerné zlepšenie o 1,2 bodu [SD 2,14], pričom v podskupine dospelých bolo zlepšenie o 0,9 bodu [SD 1,89]. Z tých, ktorí mali možnosť zlepšiť sa (skóre nižšie ako maximálne možné na začiatku štúdie; n = 26), 62 % zaznamenalo zvýšenie skóre RULM od začiatku štúdie do 302. dňa. Symptomatickí pacienti liečení Spinrazou v dávkovacom režime 12 mg Nástup ochorenia v dojčenskom veku Štúdia CS3B (ENDEAR) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, štúdia fázy 3 kontrolovaná s predstieranou liečbou, ktorá sa vykonala u 121 symptomatických detí vo veku ≤ 7 mesiacov s diagnostikovanou SMA (nástup symptómov vo veku menej ako 6 mesiacov). CS3B bola navrhnutá tak, aby sa posúdil účinok Spinrazy na motorické funkcie a prežívanie. Pacienti boli randomizovaní 2:1 buď na Spinrazu s dávkou 12 mg (podľa schváleného dávkovacieho režimu) alebo do kontrolnej skupiny s predstieranou liečbou, s dĺžkou liečby v rozsahu 6 až 442 dní. Medián veku nástupu klinických prejavov a symptómov SMA bol 6,5 týždňa u pacientov liečených Spinrazou v dávke 12 mg oproti 8 týždňom v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou, pričom 99 % pacientov malo 2 kópie génu SMN2, a preto bol u nich vývoj SMA typu I považovaný za najviac pravdepodobný. Medián veku, kedy bola pacientom podaná prvá dávka, bol 164,5 dňa u liečených pacientov a 205 dní v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou. Charakteristické znaky ochorenia na začiatku štúdie boli zväčša podobné u pacientov liečených Spinrazou s dávkou 12 mg a pacientov v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou s výnimkou toho, že pacienti liečení Spinrazou s dávkou 12 mg na začiatku štúdie mali v porovnaní s pacientami v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou vyššie percento paradoxného dýchania (89 % oproti 66 %), pneumónie alebo respiračných symptómov (35 % oproti 22 %), problémov s prehĺtaním alebo kŕmením (51 % oproti 29 %) a potreby podpory dýchania (26 % oproti 15 %). Pri záverečnej analýze štatisticky signifikantne vyššie percento pacientov dosiahlo definíciu respondéra pre motorický míľnik v skupine so Spinrazou s dávkou 12 mg (51 %) v porovnaní s kontrolnou skupinou s predstieranou liečbou (0 %) (p< 0,0001). Ako primárny koncový ukazovateľ sa hodnotila doba do úmrtia alebo do trvalej ventilácie (≥ 16 hodín ventilácie/deň nepretržite po dobu > 21 dní bez prítomnosti akútnej reverzibilnej udalosti alebo tracheostómie). Štatisticky signifikantné účinky na prežívanie bez udalosti, celkové prežívanie, podiel pacientov dosahujúcich definíciu respondéra pre motorický míľnik a percento pacientov so zlepšením najmenej o 4 body oproti východiskovej hodnote v CHOP INTEND sa pozorovali u pacientov v skupine so Spinrazou s dávkou 12 mg v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou (tabuľka 6). V súbore na stanovenie účinnosti 18 pacientov (25 %) v skupine so Spinrazou s dávkou 12 mg a 12 pacientov (32 %) v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou vyžadovalo trvalú ventiláciu. Z týchto pacientov splnilo 6 pacientov (33 %) v skupine so Spinrazou s dávkou 12 mg a 0 pacientov (0 %) v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou protokolom definované kritériá respondéra pre motorický míľnik. Tabuľka 6: Primárne a sekundárne koncové ukazovatele pri záverečnej analýze – štúdia CS3B Parameter účinnosti Pacienti liečení Spinrazouv dávke 12 mg Pacienti s predstieranou liečbou v kontrolnej skupine Prežívanie Prežívanie bez udalosti 2 31 (39 %) 28 (68 %) Počet pacientov, ktorí zomreli alebo potrebovali trvalú ventiláciu Pomer rizika (95% IS) 0,53 (0,32 – 0,89) p-hodnota 6 p = 0,0046 Celkové prežívanie 2 13 (16 %) 16 (39 %) Počet pacientov, ktorí zomreli Pomer rizika (95% IS) 0,37 (0,18 – 0,77) p-hodnota 6 p = 0,0041 Motorické funkcie Motorické míľniky 3 Podiel dosiahnutých preddefinovaných kritérií respondera pre motorický míľnik (sekciaHINE 2) 4,5 37 (51 %) 1 p<0,0001 0 (0 %) Podiel v 183. deň 41 % 5 % Podiel v 302. deň 45 % 0 % Podiel v 394. deň 54 % 0 % Podiel zlepšení v celkovom skóremotorických míľnikov 49 (67 %) 5 (14 %) Podiel zhoršení v celkovom skóre motorických míľnikov 1 (1 %) 8 (22 %) CHOP INTEND 3 Podiel dosiahnutých zlepšenío 4 body 52 (71 %)p<0,0001 1 (3 %) Podiel dosiahnutých zhoršenío 4 body 2 (3 %) 17 (46 %) Podiel s akýmkoľvek zlepšením 53 (73 %) 1 (3 %) Podiel s akýmkoľvek zhoršením 5 (7 %) 18 (49 %) 1CS3B bola ukončená po pozitívnej štatistickej analýze primárneho koncového ukazovateľa v predbežnej analýze (štatisticky signifikantne väčšie percento pacientov, ktorí dosiahli definíciu respondéra pre motorický míľnik v skupine so Spinrazou s dávkou 12 mg (41 %) v porovnaní s kontrolnou skupinou s predstieranou liečbou (0 %), p<0,0001). 2Pri záverečnej analýze sa hodnotili prežívanie bez udalosti a celkové prežívanie pomocou populácie s úmyslom liečiť (Intent to Treat, ITT), (ITT Spinraza 12 mg n=80; kontrolná skupina s predstieranou liečbou n=41). 3Pri záverečnej analýze sa uskutočnili analýzy CHOP INTEND a motorického míľnika s použitím súboru na stanovenie účinnosti (Spinraza 12 mg n=73; kontrolná skupina s predstieranou liečbou n=37). 4Hodnotené na poslednej návšteve v rámci štúdie v 183. deň, 302. deň a 394. deň. 5Podľa Hammersmithovho neurologického vyšetrenia detí (Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE) časť 2: zvýšenie o ≥2 body [alebo najvyššie skóre] v schopnosti kopnúť, ALEBO zvýšenie o ≥1 bod v motorických míľnikoch držania hlavy, prevaľovania sa, sedenia, lezenia, stoja alebo chôdze, A zlepšenie vo viacerých kategóriách motorických míľnikov ako zhoršenia, definované ako respondér pre túto primárnu analýzu. 6Založené na long-rank teste rozdelenom podľa doby trvania ochorenia Rozsah zlepšenia v CHOP INTEND je zobrazený na obrázku 3 (zmena oproti východiskovému skóre u každého pacienta). Obrázok 3: Zmena v CHOP INTEND od východiskovej hodnoty po poslednú návštevu v rámci štúdie v 183. deň, 302. deň a 394. deň – štúdia Endear /CS3B (súbor pre stanovenie účinnosti, ES) (Efficacy Set, ES) Zmena v CHOP INTEND oproti východiskovej hodnote N = 78 LiečbaSpinraza kontrolná skupina Poznámka 1: Najkratší stĺpec na čiare v 0 určuje hodnotu 0.Poznámka 2: V súbore pre stanovenie účinnosti zomrelo 29 zo 110 pacientov (13 (18 %) v skupine so Spinrazou a 16 (43 %) v kontrolnej skupine) a 3 ukončili štúdiu z iného dôvodu ako úmrtie (2 (3 %)v skupine so Spinrazou a 1 (3 %) v kontrolnej skupine), a preto neboli zaradení do tejto analýzy ES. Na umožnenie dlhodobého sledovania týchto pacientov bolo na konci štúdie CS3B zaradených do štúdie CS11 (SHINE) 89 pacientov (Spinraza: n = 65; kontrolná skupina s predstieranou liečbou: n = 24). Štúdia CS11 je otvorená rozšírená štúdia u pacientov so SMA, ktorí sa predtým zúčastnili iných klinických štúdií lieku Spinraza. U pacientov randomizovaných na liečbu Spinrazou v štúdii CS3B, vrátane pokračovania liečby Spinrazou v štúdii CS11, pacienti dostávali liek počas 6 až 3 043 dní (medián 2 443 dní). Pacientom randomizovaným na predstieranú liečbu v štúdii CS3B, a ktorí začali liečbu Spinrazou v štúdii CS11, sa liek podával 65 až 2 520 dní (medián 2 090 dní). Zlepšenie motorických funkcií sa pozorovalo u pacientov zo štúdie CS3B, ktorí pokračovali v liečbe Spinrazou, ako aj u pacientov, ktorí začali užívať Spinrazu v štúdii CS11 (obrázok 5), pričom najväčší prínos sa pozoroval u pacientov, ktorí začali s liečbou už predtým. Väčšina pacientov bola nažive pri svojej poslednej návšteve po začiatku liečby Spinrazou v štúdii CS3B alebo CS11. U pacientov, ktorí začali liečbu Spinrazou v štúdii CS3B, bol medián veku 5,5 mesiaca (v rozmedzí 1,7 až 14,9 mesiaca). Od začiatku liečby Spinrazou a vrátane predĺženia liečby v štúdii CS11 bol medián doby do úmrtia alebo trvalej ventilácie 1,4 roka. Na konci štúdie CS11 bolo nažive 60 z 81 pacientov (74 %) a 41 z 81 pacientov (51 %) bolo nažive a nespĺňalo definíciu trvalej ventilácie v štúdii CS11. Priemerná hodnota celkového skóre motorického míľnika HINE-2 sa zvýšila o 5,3 (SD 4,6; n = 52) a skóre CHOP INTEND sa zvýšilo o 18,4 bodov (SD 14,7; n = 38) od začiatku liečby Spinrazou do dňa nasledujúcej návštevy na 394. a 2 198. deň, v uvedenom poradí. U pacientov randomizovaných na predstieranú liečbu v štúdii CS3B, ktorí začali liečbu Spinrazou v štúdii CS11, bol medián veku 17,8 mesiaca (v rozmedzí 10,1 až 23,0 mesiacov). Pred začiatkom liečby Spinrazou splnilo 12 z 24 pacientov (50 %) definíciu trvalej ventilácie. Medián doby do úmrtia alebo trvalej ventilácie bol 2,76 roka po začiatku liečby Spinrazou v štúdii CS11. Na konci štúdie CS11 bolo nažive 19 z 24 pacientov (79 %) a 6 z 12 pacientov (50 %) bolo nažive bez trvalej ventilácie. Zlepšenie priemernej hodnoty celkového skóre motorického míľnika 1,4 (SD 1,8; n = 12) a skóre CHOP INTEND 11,5 (SD 12,2, n = 10) sa pozorovalo od východiskového stavu štúdie CS11 do nasledujúceho dňa návštevy na 394. a 2 198. deň, v uvedenom poradí. Tieto výsledky sú podporené otvorenou štúdiou fázy 2 u symptomatických pacientov s diagnostikovanou SMA (CS3A). Medián veku nástupu klinických prejavov a symptómov bol 56 dní a u pacientov boli prítomné buď 2 kópie génu SMN2 (n=17) alebo 3 kópie génu SMN2 (n=2) (u 1 pacienta bol počet kopií génu SMN2 neznámy). U pacientov v tejto štúdii sa považoval za najviac pravdepodobný vývoj SMA typu I. Medián veku v čase prvej dávky bol 162 dní. Primárnym koncovým ukazovateľom bol podiel pacientov, ktorí sa zlepšili v jednej alebo viacerých kategóriách motorických míľnikov (podľa HINE časť 2: zvýšenie o ≥2 body [alebo najvyššie skóre] v schopnosti kopnúť alebo vedomom uchopení alebo zvýšenie o ≥1 bod v motorických míľnikoch držania hlavy, prevaľovania sa, sedenia, lezenia, stoja alebo chôdze). Dvanásť z 20 pacientov (60 %) v štúdii dosiahlo postupom času primárny koncový ukazovateľ so zlepšením v priemernom dosiahnutí motorického míľnika. Od východiskového stavu do 1072. dňa sa v priebehu času pozorovalo zlepšenie v priemernom skóre CHOP INTEND (priemerná zmena 21,30). Celkovo 11 z 20 pacientov (55 %) dosiahlo koncový ukazovateľ zvýšenia v celkovom skóre CHOP INTEND o ≥4 body v čase ich poslednej návštevy v rámci štúdie. Z 20 osôb zaradených do štúdie bolo pri poslednej návšteve 11 (55 %) nažive a bez trvalej ventilácie. Štyria pacienti splnili kritériá trvalej ventilácie a päť pacientov počas štúdie zomrelo. Neskorší nástup ochorenia Štúdia CS4 (CHERISH) bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy 3 kontrolovaná s predstieranou liečbou, ktorá sa uskutočnila u 126 symptomatických pacientov s neskorším nástupom SMA (nástup symptómov po 6 mesiacoch veku). Pacienti boli randomizovaní 2:1 buď na Spinrazu s dávkou 12 mg (ktorým boli podané 3 nasycovacie dávky a udržiavacie dávky každých 6 mesiacov) alebo do kontrolnej skupiny s predstieranou liečbou a dĺžka liečby bola v rozmedzí 324 až 482 dní. Medián veku pri skríningu bol 3 roky a medián veku nástupu klinických prejavov a symptómov SMA bol 11 mesiacov. Väčšina pacientov (88 %) mala 3 kópie génu SMN2 (8 % malo 2 kópie, 2 % mali 4 kópie a 2 % malo počet kopií neznámy). Východiskové skóre rozšírenej Hammersmithovej funkčnej motorickej škály (Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE) bolov priemere 21,6; revidovaný modulový test hornej končatiny (Revised upper limb module, RULM) bol v priemere 19,1; všetci pacienti dokázali samostatne sedieť a ani jeden pacient nedokázal samostatne chodiť. U pacientov v tejto štúdii bol považovaný za najpravdepodobnejší vývoj SMA typu II alebo III. Charakteristické znaky ochorenia vo východiskovom stave boli celkovo podobné s výnimkou nevyváženosti v podiele pacientov, ktorí kedykoľvek dosiahli schopnosť stáť bez podpory (13 % pacientov v skupine so Spinrazou s dávkou 12 mg a 29 % v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou) alebo chôdze s podporou (24 % pacientov v skupine so Spinrazou s dávkou 12 mg a 33 % v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou). V záverečnej analýze sa v skupine liečenej Spiranzou s dávkou 12 mg pozorovalo oproti kontrolnej skupine s predstieranou liečbou štatisticky signifikantné zlepšenie v HFMSE skóre z východiskovej hodnoty do 15. mesiaca (tabuľka 7, obrázok 4). Analýza sa uskutočnila v ITT-populácii (Spinraza 12 mg: n = 84; kontrolná skupina s predstieranou liečbou: n = 42) a údaje podľa HFMSE získané v priebehu štúdie od pacientov, ktorí neabsolvovali návštevu v 15. mesiaci, sa hodnotili použitím metódy viacnásobnej imputácie. Analýza podskupiny pacientov v ITT-populácii, u ktorých sa sledovali hodnoty v 15. mesiaci, preukázala konzistentné, štatisticky signifikantné výsledky. U pacientov, u ktorých sa sledovali hodnoty v 15. mesiaci, sa v porovnaní s kontrolnou skupinou s predstieranou liečbou zaznamenalo zlepšenie celkového HFMSE skóre u vyššieho podielu pacientov liečených Spinrazou s dávkou 12 mg (73 % oproti 41 %) a zhoršenie u nižšieho podielu pacientov liečených Spinrazou s dávkou 12 mg (23 % oproti 44 %). Sekundárne koncové ukazovatele vrátane funkčných meraní a motorických WHO miľníkov boli formálne štatisticky testované a sú popísané v tabuľke 7. Skoršie začatie liečby po nástupe symptómov viedlo k skoršiemu a výraznejšiemu zlepšeniu motorických funkcií ako v prípade oneskoreného začatia liečby; avšak obe skupiny zaznamenali prínos liečby v porovnaní s kontrolnou skupinou s predstieranou liečbou. Tabuľka 7: Primárne a sekundárne koncové ukazovatele v záverečnej analýze – štúdia CS4 1 Pacienti liečení Spinrazous dávkou 12 mg Pacienti s predstieranou liečbou v kontrolnej skupine HFMSE skóre Zmena v celkovom skóre HFMSE 3,9 (95 % IS: 3,0; 4,9) -1,0 (95 % IS: -2,5; 0,5) v 15. mesiaci 1,2,3 oproti p = 0,0000001 východiskovej hodnote Podiel pacientov, ktorí do 15. 56,8 % (95 % IS: 45,6; 68,1) 26,3 % (95 % IS: 12,4; mesiaca dosiahli zlepšenie aspoň o p = 0,0006 5 40,2) 3 body oproti východiskovej hodnote 2 5RULM Priemerná zmena celkového skóre 4,2 (95 % IS: 3,4; 5,0) 0,5 (95 % IS: -0,6; 1,6) RULM 2,3 v 15. mesiaci oproti p = 0,0000001 6 východiskovej hodnote Motorické WHO míľniky Podiel pacientov, ktorí v 15. mesiaci 19,7 % (95 % IS: 10,9; 5,9 % (95 % IS: 0,7; dosiahli nové motorické míľniky 4 31,3) 19,7) p = 0,0811 1CS4 bola ukončená po pozitívnej štatistickej analýze primárneho koncového ukazovateľa v predbežnej analýze (štatisticky signifikantné zlepšenie HFMSE skóre oproti východiskovej hodnote sa pozorovalo u pacientov liečených Spinrazou s dávkou 12 mg v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou (Spinraza s dávkou 12 mg oproti kontrolnej skupine s predstieranou liečbou: 4,0 oproti -1,9; p = 0,0000002)). 2Hodnotené použitím ITT-populácie (Spinraza 12 mg n = 84, kontrolná skupina s predstieranou liečbou n = 42); údaje získané v priebehu štúdie od pacientov, ktorí neabsolvovali návštevu v 15. mesiaci, sa hodnotili použitím metódy viacnásobnej imputácie. 3Metóda najmenších štvorcov. 4Hodnotené metódou stanovenia účinnosti v 15. mesiaci (Spinraza 12 mg n = 66, kontrolná skupina s predstieranou liečbou n = 34); v prípade chýbajúcich údajov sú analýzy založené na imputovaných údajoch). 5Založené na logistickej regresii s účinkom liečby a úpravou podľa veku každého pacienta pri skríningu a podľa východiskovej hodnoty HFMSE skóre. 6Nominálna p-hodnota. Spinraza (n=84) 1 Údaje získané od pacientov, ktorí neabsolvovali návštevu v 15. mesiaci, sa hodnotili použitím metódy viacnásobnej imputácie. 2 Chybové úsečky označujú +/- štandardnú chybu Kontrola (n=42) Mesiace Priemerná zmena HFMSE skóre oproti východiskovej hodnote stanovená metódou najmenších štvorcov Obrázok 4: Priemerná zmena HFMSE skóre v čase oproti východiskovej hodnote v záverečnej analýze (ITT) – Štúdia CS4 1,2 Po ukončení štúdie CS4 (CHERISH) bolo 125 pacientov (83 so Spinrazou a 42 s predstieranou liečbou) zaradených do štúdie CS11 (SHINE), kde všetci pacienti dostávali Spinrazu s dávkou 12 mg. Väčšina pacientov liečených Spinrazou s dávkou 12 mg zaznamenala stabilizáciu alebo zlepšenie motorických funkcií, pričom najväčší prínos sa pozoroval u pacientov, ktorí začali s liečbou už predtým. U pacientov, ktorí začali liečbu Spinrazou v štúdii CS4, bol medián veku 4,1 roka (v rozmedzí 2,1 až 9,2 roka). Od začiatku liečby Spinrazou a vrátane predĺženia liečby v štúdii CS11 bol medián podávania lieku pacientom 7,2 roka (v rozmedzí 1,3 až 8,4 roka). Priemerné skóre HFMSE sa zvýšilo o 1,3 (SD 9,4 n = 54) a priemerné skóre RULM sa zvýšilo o 6,4 (SD 6,5 n = 54) na 2 070. deň následnej návštevy. Pacienti randomizovaní na predstieranú liečbu v štúdii CS4 začali liečbu Spinrazou v štúdii CS11 s mediánom veku 4,9 roka (v rozmedzí 3,3 až 9,0 roka). Medián podávania lieku pacientom od začiatku liečby Spinrazou v štúdii CS11 bol 5,8 roka (v rozmedzí 2,7 až 6,7 roka). Priemerné skóre HFMSE sa znížilo o 1,3 (SD 9,3 n = 22) a priemerné skóre RULM sa zvýšilo o 4,2 boda (SD 4,4 n = 23) na 2 070. deň následnej návštevy. Naopak, prirodzený priebeh ochorenia u neliečených pacientov podobného veku a podobných klinických charakteristík sa vyznačuje postupnou stratou motorických funkcií v priebehu času s odhadovaným priemerným poklesom HFMSE o 6,6 bodu za podobné obdobie 5 rokov. Tieto výsledky sú podporené 2 otvorenými štúdiami (štúdia CS2 a štúdia CS12). Do analýzy bolo zahrnutých 28 pacientov, ktorí dostali prvú dávku v š túdii CS2 a potom pokračovali v predĺženej fáze štúdie CS12. Do týchto štúdií boli zaradení pacienti vo veku 2 až 15 rokov v čase prvej dávky. 3 z 28 pacientov mali najmenej 18 rokov v čase poslednej návštevy v rámci štúdie. 1 z 28 pacientov mal 2 kópie génu SMN2, 21 pacientov malo 3 kópie a 6 pacientov malo 4 kópie. Hodnotenie pacientov prebiehalo počas liečebného obdobia 3 rokov. Trvalé zlepšenie sa pozorovalo u pacientov so SMA typu II, ktorí zaznamenali priemerné zlepšenie HFMSE skóre oproti východiskovej hodnote o 5,1 (smerodajná odchýlka [standard deviation, SD] 4,05; n = 11) na 253. deň a o 9,1 (SD 6,61; n = 9) na 1 050. deň. Priemerné celkové skóre bolo 26,4 (SD 11,91) na 253. deň a 31,3 (SD 13,02) na 1 050. deň; ustálený stav sa nepozoroval. U pacientov so SMA typu III sa preukázalo priemerné zlepšenie HFMSE skóre oproti východiskovej hodnote o 1,3 (SD 1,87; n = 16) na 253. deň a o 1,2 (SD 4,64; n = 11) na 1 050. deň. Priemerné celkové skóre bolo 49,8 (SD 12,46) na 253. deň a 52,6 (SD 12,78) na 1 050. deň. U pacientov so SMA typu II sa uskutočnil modulový test hornej končatiny s priemerným zlepšením o 1,9 (SD 2,68; n = 11) na 253. deň a o 3,5 (SD 3,32; n = 9) na 1 050. deň. Priemerné celkové skóre bolo 13,8 (SD 3,09) na 253. deň a 15,7 (SD 1,92) na 1 050. deň. 6-minútový test chôdze (six-minute walk test, 6MWT) sa uskutočnil len u ambulantných pacientov. U týchto pacientov sa pozorovalo priemerné zlepšenie o 28,6 metrov (SD 47,22; n = 12) na 253. deň a o 86,5 metrov (SD 40,58; n = 8) na 1 050. deň. Priemerná dĺžka úseku 6MWT bola 278,5 metrov (SD 206,46) na 253. deň a 333,6 metrov (SD 176,47) na 1 050. deň. Samostatnú chôdzu dosiahli dvaja ambulantní pacienti, ktorí neboli predtým samostatní (typ III), a jeden neambulantný pacient (typ II). Ďalšia klinická štúdia, CS7 (EMBRACE), bola otvorená pre pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na účasť v štúdii CS3B alebo v štúdii CS4 kvôli veku skríningu alebo počtu kópií SMN2. CS7 je randomizovaná dvojito zaslepená štúdia s postupmi predstieranej liečby vo fáze 2 u symptomatických pacientov s diagnózou SMA s nástupom ochorenia v dojčenskom veku (≤6 mesiacov) alebo SMA s nástupom ochorenia v neskoršom veku (>6 mesiacov) a 2 alebo 3 kópiami SMN2 (1. časť), po ktorej nasleduje dlhodobá otvorená rozšírená fáza štúdie (2. časť). V 1. časti štúdie boli pacienti sledovaní v priemere 302 dní. Všetci pacienti, ktorí dostávali Spinrazu s dávkou 12 mg, boli do predčasného ukončenia 1. časti nažive, avšak jeden pacient v kontrolnej skupine zomrel v 289. dni štúdie. Okrem toho žiadni pacienti v skupine so Spinrazou s dávkou 12 mg alebo kontrolnej skupine predstieranou liečbou nepotrebovali trvalú ventiláciu. Z 13 pacientov so SMA s nástupom ochorenia v dojčenskom veku 7 z 9 pacientov (78 %; 95 % IS: 45, 94) v skupine so Spinrazou s dávkou 12 mg a 0 zo 4 pacientov (0 %; 95 % IS: 0, 60) v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou splnilo kritériá reakcie na motorické míľniky (podľa HINE – časť 2: zvýšenie o ≥2 body [alebo najvyššie skóre] v schopnosti kopnúť, ALEBO zvýšenie o ≥1bod v motorických míľnikoch držania hlavy, prevaľovania sa, sedenia, lezenia, stoja alebo chôdze a zlepšenie vo viacerých kategóriách motorických míľnikov ako zhoršenia). Z 8 pacientov s neskorším nástupom SMA, 4 z 5 pacientov (80 %; 95 % IS: 38, 96) v skupine so Spinrazou s dávkou 12 mg a 2 z 3 pacientov (67 %; 95 % IS: 21, 94) v kontrolnej skupine s predstieranou liečbou splnilo definíciu respondéra pre motorický míľnik. Dospelí Skutočné klinické nálezy podporujú účinnosť nusinersenu na stabilizáciu alebo zlepšenie motorickej funkcie v niektorých populáciách dospelých pacientov so SMA II. a III. typu. Do 14. mesiaca liečby s dávkou 12 mg nusinersenu bol počet pacientov s klinicky významným zlepšením oproti východiskovému skóre HFMSE (≥ 3 body) 53 zo 129 pacientov, počet pacientov s klinicky významným zlepšením oproti východiskovej hodnote RULM (≥ 2 body) bol 28 zo 70 pacientov a v skupine pacientov, ktorí môžu chodiť bolo 25 zo 49 pacientov v prípade testu chôdze 6MWT (≥ 30 metrov). Časť C štúdie SM203, v ktorej sa hodnotili účinnosť a bezpečnosť u pacientov, ktorí prešli na dávkovací režim Spinrazy 50 mg/28 mg, zahŕňala 24 dospelých (vo veku ≥ 18 rokov), ktorí boli liečení dávkou 12 mg počas mediánu 3,9 roka. Po prechode na nový režim pacienti v podskupine dospelých (n = 24) zaznamenali priemerné zlepšenie HFMSE o 2,3 bodu [SD 3,95]. V RULM pacienti v podskupine dospelých zaznamenali zlepšenie o 0,9 bodu [SD 1,89]. Okrem toho 14 z 23 (61 %) dospelých zaznamenalo v 302. deň zlepšenie HFMSE oproti východiskovej hodnote a 8 z 12 (67 %) dospelých, ktorí nedosiahli maximálne východiskové skóre RULM, zaznamenalo v 302. deň zlepšenie. Údaje o bezpečnosti v dospelej populácii sú konzistentné so známym bezpečnostným profilom nusinersenu a s komorbiditami spojenými so základným ochorením SMA. Presymptomatické deti Štúdia CS5 (NURTURE) je otvorená štúdia u presymptomatických detí s geneticky diagnostikovanou SMA, ktoré boli zaradené do štúdie vo veku 6 týždňov alebo mladšie. U pacientov v tejto štúdii bol považovaný za najpravdepodobnejší vývoj SMA typu I alebo II. Medián veku v čase prvej dávky bol 22 dní. Predbežná analýza bola vykonaná v čase, keď medián doby účasti pacientov v štúdii bol 48,3 mesiaca (36,6 až 57,1 mesiaca) a medián veku v čase poslednej návštevy bol 46,0 mesiacov (34,0 až 57,1 mesiacov). V predbežnej analýze bolo všetkých 25 pacientov (2 kópie génu SMN2, n = 15; 3 kópie génu SMN2, n = 10) nažive bez potreby trvalej ventilácie. Primárny koncový ukazovateľ, dobu do úmrtia alebo respiračnej intervencie (definovanej ako invazívna alebo neinvazívna ventilácia počas ≥6 hodín/deň nepretržite počas ≥7 nasledujúcich dní alebo tracheostómia) nebolo možné odhadnúť následkom veľmi malého počtu udalostí. Štyria pacienti (2 kópie SMN2) vyžadovali respiračnú intervenciu >6 hodín denne nepretržite počas ≥7 dní, pričom všetci iniciovali ventilačnú podporu počas akútnej reverzibilnej udalosti. Pacienti dosiahli míľniky, ktoré sa neočakávali pri SMA typu I alebo II a konzistentnejšie s normálnym vývinom. V predbežnej analýze dosiahlo všetkých 25 (100 %) pacientov motorický WHO míľnik samostatného sedenia bez podpory, 23 (92 %) pacientov chodilo s podporou a 22 (88 %) dosiahlo samostatnú chôdzu. Dvadsaťjeden pacientov (84%) dosiahlo maximálne dosiahnuteľné skóre CHOP INTEND 64. Všetci pacienti mali pri poslednej návšteve (788. deň) schopnosť sať a prehĺtať, pričom 22 (88 %) dojčiat dosiahlo maximálne skóre podľa HINE časť 1. Pacienti s rozvíjajúcou sa klinicky manifestovanou SMA sa hodnotili pri návšteve na 700. deň. Kritériá definované protokolom pre klinicky manifestovanú SMA zahŕňali hmotnosť upravenú vzhľadom na vek pod piaty percentil WHO, pokles o 2 alebo viac percentilov hlavnej krivky nárastu hmotnosti, zavedenie perkutánnej gastrickej sondy a/alebo neschopnosť dosiahnuť očakávané vekovo-primerané WHO míľniky (sedenie bez podpory, státie s pomocou, lezenie po kolenách a rukách, chôdza s pomocou, samostatné státie a samostatná chôdza). V 700. dni 7 z 15 pacientov (47 %) s 2 kópiami génu SMN2 a 0 z 5 pacientov (0 %) s 3 kópiami SMN2 splnili kritériá definované protokolom pre klinicky manifestovanú SMA, avšak títo pacienti priberali na hmotnosti a dosahovali WHO míľniky nekonzistentné s SMA typu I. Porovnanie dosiahnutia motorického míľnika u pacientov so symptomatickým skorým nástupom SMA a presymptomatickou SMA je znázornené na obrázku 5. Obrázok 5: Zmena v motorických míľnikoch HINE oproti dňom štúdie pre štúdie CS3B (liečba a predstieraná liečba), CS3A, CS5 a CS11