IMJUDO 20MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FX20 Mechanismus účinku Cytotoxický T-lymfocytární antigen (CTLA-4) je primárně exprimován na povrchu T lymfocytů.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Interakce CTLA-4 s jeho ligandy, CD80 a CD86, omezuje aktivaci efektorových T-buněk prostřednictvím řady potenciálních mechanismů, ale především omezením kostimulační signalizace prostřednictvím CD28. Tremelimumab je selektivní, plně lidská protilátka IgG2, která blokuje interakci CTLA-4 s CD80 a CD86, čímž zvyšuje aktivaci a proliferaci T-buněk, což má za následek zvýšenou diverzitu T-buněk a zvýšenou protinádorovou aktivitu. Kombinace tremelimumabu, inhibitoru CTLA-4, a durvalumabu, inhibitoru PD-L1, vede ke zlepšení protinádorových odpovědí u metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic a hepatocelulárního karcinomu. Klinická účinnost HCC – Studie HIMALAYA Účinnost přípravku IMJUDO 300 mg v jedné dávce v kombinaci s durvalumabem byla hodnocena ve studii HIMALAYA, randomizované, otevřené, multicentrické studii u pacientů s potvrzeným neresekovatelným HCC, kteří dříve nedostávali systémovou léčbu HCC. Studie zahrnovala pacienty ve stádiu C nebo B podle klasifikace Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) (pacienti nevhodní k lokoregionální terapii) a Child-Pugh třídy A. Ze studie byli vyloučeni pacienti s mozkovými metastázami nebo mozkovými metastázami v anamnéze, současnou infekcí virovou hepatitidou B a hepatitidou C; aktivním nebo dříve dokumentovaným gastrointestinálním (GI) krvácením během 12 měsíců; ascitem vyžadujícím nefarmakologickou intervenci během 6 měsíců; jaterní encefalopatií během 12 měsíců před zahájením léčby; aktivními nebo dříve dokumentovanými autoimunitními nebo zánětlivými poruchami. Byli zahrnuti pacienti s jícnovými varixy s výjimkou pacientů s aktivním nebo předchozím dokumentovaným GI krvácením během 12 měsíců před vstupem do studie. Randomizace byla stratifikována podle makrovaskulární invaze (MVI) (ano vs. ne), etiologie onemocnění jater (potvrzený virus hepatitidy B vs. potvrzený virus hepatitidy C vs. ostatní) a výkonnostního stav ECOG (0 vs. 1). Studie HIMALAYA randomizovala 1171 pacientů v poměru 1:1:1, kteří dostávali: durvalumab v dávce 1500 mg každé 4 týdny Přípravek IMJUDO v dávce 300 mg jako jednorázová dávka + durvalumab v dávce 1500 mg, následované durvalumabem v dávce 1500 mg každé 4 týdny sorafenib v dávce 400 mg dvakrát denně Hodnocení nádorů byla prováděna každých 8 týdnů po dobu prvních 12 měsíců a poté každých 12 týdnů. Hodnocení přežití bylo prováděno každý měsíc po dobu prvních 3 měsíců po ukončení léčby a poté každé 2 měsíce. Primárním cílovým parametrem bylo celkové přežití (Overall Survival, OS) srovnávající přípravek IMJUDO 300 mg v jedné dávce v kombinaci s durvalumabem oproti sorafenibu. Sekundární cílové parametry zahrnovaly přežití bez progrese (Progression-Free Survival, PFS), zkoušejícím lékařem hodnocenou míru objektivní odpovědi (Objective Response Rate, ORR) a trvání odpovědi (Duration of Response, DoR) podle RECIST v1.1. Demografie a výchozí charakteristiky onemocnění byly mezi rameny studie dobře vyvážené. Výchozí demografické údaje celkové studované populace byly následující: muži (83,7 %), věk < 65 let (50,4 %), běloši (44,6 %), Asiaté (50,7 %), černoši nebo Afroameričané (1,7 %), jiná rasa (2,3 %), ECOG PS 0 (62,6 %); Child-Pugh skóre třídy A (99,5 %), makrovaskulární invaze (25,2 %), extrahepatální šíření (53,4 %), výchozí hodnota AFP < 400 ng/ml (63,7 %) a ≥ 400 ng/ml (34,5 %), virová etiologie; hepatitida B (30,6 %), hepatitida C (27,2 %), neinfikovaní (42,2 %), PD-L1 TAP (Tumour area positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) pomocí testu Ventana PD- L1 (SP263). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 a na obrázku 1. Tabulka 4. Výsledky účinnosti studie HIMALAYA pro přípravek IMJUDO 300 mg v kombinaci s durvalumabem oproti sorafenibu Přípravek IMJUDO300 mg + durvalumab (n= 393) Sorafenib (n= 389) Délka sledování Medián sledování (měsíce) a 33,2 32,2 OS Počet úmrtí (%) 262 (66,7) 293 (75,3) Medián OS (měsíce) 16,4 13,8 (95% CI) (14,2; 19,6) (12,3; 16,1) HR (95% CI) 0,78 (0,66; 0,92) p-hodnota b 0,0035 OS v 36 měsících (%) 30,7 20,2 (95% CI) (25,8; 35,7) (15,8; 25,1) PFS Přípravek IMJUDO300 mg + durvalumab (n= 393) Sorafenib (n= 389) Počet příhod (%) 335 (85,2) 327 (84,1) Medián PFS (měsíce) (95% CI) 3,78(3,68; 5,32) 4,07(3,75; 5,49) HR (95% CI) 0,90 (0,77; 1,05) ORR ORR n (%) c 79 (20,1) 20 (5,1) Kompletní odpověď n (%) 12 (3,1) 0 Částečná odpověď n (%) 67 (17,0) 20 (5,1) DoR Medián DoR (měsíce) 22,3 18,4 a Vypočteno pomocí obrácené Kaplanovy-Meierovy techniky (s obráceným indikátorem cenzoru). bNa základě Lan-DeMets alfa výdajové funkce s hranicí typu O'Brien Fleming a skutečným počtem pozorovaných událostí byla hranice pro deklaraci statistické významnosti pro přípravek IMJUDO 300 mg + durvalumab vs. sorafenib 0,0398 (Lan◦and◦DeMets 1983). c Potvrzená kompletní odpověď. CI=interval spolehlivosti Obrázek 1. Kaplanova-Meierova křivka OS Poměr rizik (HR) (95% CI) 0,78 (0,66; 0,92) IMJUDO 300 mg Pravděpodobnost OS Medián OS (95% CI) IMJUDO 300 mg + durvalumab 16,4 (14,2-19,6) Sorafenib 13,8 (12,3-16,1) sorafenib cenzorovaní pacienti IMJUDO 300 mg Sorafenib Doba od randomizace (měsíce) NSCLC – studie POSEIDON Studie POSEIDON byla provedena k vyhodnocení účinnosti durvalumabu s nebo bez přípravku IMJUDO v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny. Studie POSEIDON byla randomizovaná, otevřená, multicentrická studie s 1013 pacienty s metastazujícím NSCLC bez senzibilizující mutace receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) nebo bez nádorové přestavby genu anaplastické lymfomové kinázy (ALK). Do studie byli zařazeni pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným metastazujícím NSCLC. Pacienti nedostávali předchozí chemoterapii ani žádnou jinou systémovou léčbu metastazujícího NSCLC. Před randomizací byla u pacientů potvrzena exprese PD- L1 nádoru za použití testu Ventana PD-L1 (SP263). Pacienti měli při zařazení do studie výkonnostní stav Světové zdravotnické organizace (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivním nebo dříve prokázaným autoimunitním onemocněním, s aktivními a/nebo neléčenými mozkovými metastázami, s anamnézou imunodeficience, s podáním systémové imunosuprese během 14 dní před zahájením léčby přípravkem IMJUDO nebo durvalumabem, s výjimkou fyziologické dávky systémových kortikosteroidů, s aktivní tuberkulózou nebo hepatitidou B nebo C nebo infekcí HIV, nebo pacienti, kteří dostali živou atenuovanou vakcínu během 30 dní před nebo po zahájení léčby přípravkem IMJUDO a/nebo durvalumabem (viz bod 4.4 ). Randomizace byla stratifikována podle exprese PD-L1 na nádorových buňkách (TC) (TC ≥ 50 % vs. TC < 50 %), stadia onemocnění (stadium IVA vs. stadium IVB, podle 8. vydání American Joint Committee on Cancer) a histologie (neskvamózní vs. skvamózní). Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 k léčbě: Rameno 1: Přípravek IMJUDO v dávce 75 mg s durvalumabem v dávce 1500 mg a chemoterapií na bázi platiny každé 3 týdny ve 4 cyklech, následně durvalumab v dávce 1500 mg každé 4 týdny jako monoterapie. Pátá dávka přípravku IMJUDO 75 mg byla podána v 16. týdnu souběžně s šestou dávkou durvalumabu. Rameno 2: Durvalumab v dávce 1500 mg a chemoterapie na bázi platiny každé 3 týdny ve 4 cyklech, následně durvalumab v dávce 1500 mg každé 4 týdny jako monoterapie. Rameno 3: Chemoterapie na bázi platiny každé 3 týdny po dobu 4 cyklů. Pacienti mohli dostat 2 další cykly (celkem 6 cyklů po randomizaci), pokud to bylo klinicky indikováno, a to na základě posouzení zkoušejícího. Pacienti dostávali jeden z následujících režimů chemoterapie na bázi platiny: Neskvamózní NSCLC Pemetrexed v dávce 500 mg/m 2 s karboplatinou AUC 5-6 nebo cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 každé 3 týdny. Nebylo-li kontraindikováno zkoušejícím, mohla být podávána udržovací léčba pemetrexedem. Skvamózní NSCLC Gemcitabin v dávce 1000 nebo 1250 mg/m 2 1. a 8. den s cisplatinou v dávce 75 mg/m 2 nebo karboplatinou AUC 5-6 v 1. den každé 3 týdny. Neskvamózní nebo skvamózní NSCLC Nab-paclitaxel v dávce 100 mg/m 2 ve dnech 1, 8 a 15 s karboplatinou AUC 5-6 v 1. den každé 3 týdny. Přípravek IMJUDO byl podáván maximálně v 5 dávkách, pokud nedošlo k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Durvalumab a udržovací léčba pemetrexedem založená na histologii (pokud byla relevantní) pokračovala až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hodnocení nádoru bylo prováděno v týdnu 6 a v týdnu 12 od data randomizace a poté každých 8 týdnů až do potvrzené objektivní progrese onemocnění. Hodnocení přežití bylo prováděno každé 2 měsíce po ukončení léčby. Duálními primárními cílovými parametry studie bylo přežití bez progrese (PFS) a celkové přežití (OS) pro durvalumab + chemoterapii na bázi platiny (Rameno 2) oproti chemoterapii na bázi platiny samotné (Rameno 3). Klíčovými sekundárními cílovými parametry studie byly PFS a OS pro přípravek IMJUDO + durvalumab + chemoterapii na bázi platiny (Rameno 1) a samotnou chemoterapii na bázi platiny (Rameno 3). Sekundární cílové parametry zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR) a dobu trvání odpovědi (DoR). PFS, ORR a DoR byly hodnoceny pomocí zaslepené nezávislé centrální revize (BICR) podle RECIST v1.1. Demografické charakteristiky a výchozí parametry onemocnění byly mezi rameny studie dobře vyvážené. Základní demografické údaje celkové studované populace byly následující: muži (76,0 %), věk ≥ 65 let (47,1 %), věk ≥ 75 let (11,3 %), medián věku 64 let (rozmezí: 27 až 87 let), běloši (55,9 %), Asiaté (34,6 %), černoši nebo Afroameričané (2,0 %), ostatní (7,6 %), nehispánský nebo latinskoamerický původ (84,2 %), kuřák nebo bývalý kuřák (78,0 %), WHO/ECOG PS 0 (33,4 %), WHO/ECOG PS 1 (66,5 %). Charakteristiky onemocnění byly následující: stadium IVA (50,0 %), stadium IVB (49,6 %), histologická podskupina dlaždicobuněčných nádorů (36,9 %), neskvamózních (62,9 %), s mozkovými metastázami (10,5 %), exprese PD-L1 TC ≥ 50 % (28,8 %), exprese PD-L1 TC < 50 % (71,1 %). Studie prokázala statisticky významné zlepšení OS u přípravku IMJUDO + durvalumab + chemoterapie na bázi platiny (Rameno 1) vs. chemoterapie na bázi platiny (Rameno 3). Přípravek IMJUDO + durvalumab + chemoterapie na bázi platiny prokázaly statisticky významné zlepšení PFS oproti chemoterapii na bázi platiny samotné. Výsledky jsou shrnuty níže. Tabulka 5. Výsledky účinnosti pro studii POSEIDON Rameno 1: IMJUDO + durvalumab + chemoterapie nabázi platiny (n=338) Rameno 3: chemoterapie na bázi platiny(n=337) OS a Počet úmrtí (%) 251 (74,3) 285 (84,6) Medián OS (měsíce) 14,0 11,7 (95% CI) (11,7; 16,1) (10,5; 13,1) HR (95% CI) b 0,77 (0,650; 0,916) hodnota p c 0,00304 PFS a Počet událostí (%) 238 (70,4) 258 (76,6) Medián PFS (měsíce) 6,2 4,8 (95% CI) (5,0; 6,5) (4,6; 5,8) HR (95% CI) b 0,72 (0,600; 0,860) hodnota p c 0,00031 ORR n (%) d,e 130 (38,8) 81 (24,4) Úplná odpověď n (%) 2 (0,6) 0 Částečná odpověď n (%) 128 (38,2) 81 (24,4) Medián DoR (měsíce) 9,5 5,1 (95% CI) d,e (7,2; NR) (4,4; 6,0) a Analýza PFS k datu 24. července 2019 (medián sledování 10,15 měsíce). Analýza OS k datu 12. března 2021 (medián sledování 34,86 měsíce). Hraniční hodnoty pro deklarování účinnosti (Rameno 1 vs. Rameno 3: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2stranné) byly stanoveny podle Lanovy-DeMetsovy sekvenční analýzy s O'Brienovým Flemingovým typem hraniční hodnoty. PFS bylo hodnoceno BICR podle RECIST v1.1. b HR jsou odvozeny pomocí stratifikovaného Coxova pH modelu stratifikovaného podle PD-L1, histologie a stadia onemocnění. c 2stranná hodnota p založená na log-rank testu stratifikovaném podle PD-L1, histologie a stadia onemocnění. d Potvrzená objektivní odpověď. e Post-hoc analýza. NR = nedosaženo, CI=interval spolehlivosti Pravděpodobnost OS Obrázek 2. Kaplanova-Meierova křivka OS Medián OS (95% CI) IMJUDO + durvalumab +chemoterapie na bázi platiny 14,0 (11,7; 16,1) Chemoterapie na bázi platiny 11,7 (10,5; 13,1) Poměr rizik (95% CI) IMJUDO + durvalumab + chemoterapie na bázi platiny 0,77 (0,650;0,916) IMJUDO + durvalumab + chemoterapie na bázi platiny Chemoterapie na bázi platiny Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku Měsíc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 IMJUDO + durvalumab + chemoterapie na bázi platiny 338 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0 Chemoterapie na bázi platiny 337 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0 Pravděpodobnost PFS Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka PFS Medián PFS (95% CI IMJUDO + durvalumab +chemoterapie na bázi platiny 6,2 (5,0; 6,5) Chemoterapie na bázi platiny 4,8 (4,6; 5,8) Poměr rizik (95% CI) IMJUDO + durvalumab +chemoterapie na bázi platiny 0,72 (0,600; 0,860) IMJUDO + durvalumab +chemoterapie na bázi platiny Chemoterapie na bázi platiny Čas od randomizace (měsíce) Počet pacientů v riziku Měsíc 0 3 6 9 12 15 18 21 24 IMJUDO + durvalumab + chemoterapie na bázi platiny 338 243 161 94 56 32 13 5 0 Chemoterapie na bázi platiny 337 219 121 43 23 12 3 2 0 Obrázek 4 shrnuje výsledky účinnosti v podobě OS pomocí nádorové exprese PD-L1 v předem specifikovaných analýzách podskupin. Obrázek 4. Lesní graf (forest plot) OS podle exprese PD-L1 pro přípravek IMJUDO + durvalumab + chemoterapii na bázi platiny vs. chemoterapii na bázi platiny Počet událostí/pacienti (%) IMJUDO +durvalumab + chemoterapie na bázi platiny Chemoterapie na bázi platiny HR (95% CI) 251 /338 (74,3 %) 285 /337 (84,6 %) 0,77 (0,65; 0,92) 69 /101 (68,3 %) 80 / 97 (82,5 %) 0,65 (0,47; 0,89) 182 /237 (76,8 %) 205 /240 (85,4 %) 0,82 (0,67; 1,00) 151 /213 (70,9 %) 170 /207 (82,1 %) 0,76 (0,61; 0,95) 100 /125 (80,0 %) 115 /130 (88,5 %) 0,77 (0,58; 1,00) Všichni pacienti PD-L1 ≥ 50 % PD-L1 < 50 % PD-L1 ≥ 1 % PD-L1 < 1 % Poměr rizik (95% CI) Starší populace Ve studii POSEIDON bylo zařazeno celkem 75 pacientů ve věku ≥ 75 let s přípravkem IMJUDO v kombinaci s durvalumabem a chemoterapií na bázi platiny (n=35) a pouze s chemoterapií na bázi platiny (n=40). V této podskupině studie bylo pozorováno pro OS u přípravku IMJUDO v kombinaci s durvalumabem a chemoterapií na bázi platiny vs. chemoterapie na bázi platiny HR 1,05 (95% CI: 0,64; 1,71). Vzhledem k výzkumné povaze této analýzy podskupin nelze vyvodit žádné definitivní závěry, ale při zvažování tohoto režimu u starších pacientů se doporučuje opatrnost. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku IMJUDO v kombinaci s durvalumabem u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Studie D419EC00001 byla multicentrická, otevřená, zjišťující dávku a expanzi dávky a hodnotila bezpečnost, předběžnou účinnost a farmakokinetiku přípravku IMJUDO v kombinaci s durvalumabem s následnou monoterapií durvalumabem u pediatrických pacientů s pokročilými maligními solidními nádory (kromě primárních nádorů centrálního nervového systému), kteří měli progresi onemocnění a pro které neexistuje standardní léčba. Do studie bylo zařazeno 50 pediatrických pacientů ve věkovém rozmezí od 1 do 17 let s kategoriemi primárních nádorů: neuroblastom, solidní nádor a sarkom. Pacienti dostávali přípravek IMJUDO v dávce 1 mg/kg v kombinaci s durvalumabem v dávce 20 mg/kg nebo s durvalumabem v dávce 30 mg/kg každé 4 týdny po dobu 4 cyklů, po nichž následovalo podávání durvalumabu v monoterapii každé 4 týdny. Ve fázi zjišťování dávky předcházel kombinované léčbě přípravkem IMJUDO a durvalumabem jeden cyklus durvalumabu; 8 pacientů v této fázi však ukončilo léčbu před podáním přípravku IMJUDO. Z 50 pacientů zařazených do studie 42 pacientů dostávalo přípravek IMJUDO v kombinaci s durvalumabem a 8 pacientů dostalo pouze durvalumab. Ve fázi expanze dávky bylo v hodnotitelném souboru pro analýzu odpovědi hlášeno ORR 5,0 % (1/20 pacientů). Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály ve vztahu ke známým bezpečnostním profilům přípravku IMJUDO a durvalumabu u dospělých pacientů. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2