ИМДЖУДО

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности4 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2024.Фармакологическая группаПротивоопухолевые средства — моноклональные антителаХарактеристикаТремелимумаб, блокирующее антиген 4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) моноклональное антитело человеческого IgG2, производится по технологии рекомбинантнойДНКв суспензионной культуре клеток NS0 и имеет молекулярную массу 149 кДа.ФармакологияМеханизм действияCTLA-4является отрицательным регулятором активности Т-клеток.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Тремелимумаб представляет собой моноклональное антитело, которое связывается сCTLA-4и блокирует взаимодействие с его лигандамиCD80иCD86, и способствует ингибированию активации Т-клеток. В синергических моделях опухолей на мышах блокирование активностиCTLA-4приводило к снижению роста опухоли и повышению пролиферации Т-клеток в опухолях.ФармакодинамикаПричинно-следственная связь, а также временная зависимость фармакодинамического ответа для безопасности и эффективности тремелимумаба не полностью охарактеризованы.ФармакокинетикаФармакокинетика тремелимумаба изучалась у пациентов с сóлидными опухолями после введения доз 1, 3 и 10 мг/кг (в 1–10 раз больше одобренной рекомендуемой дозы) один раз каждые 4 нед в виде 4 доз. Фармакокинетика тремелимумаба в виде однократной дозы 300 мг оценивалась у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦР).AUC тремелимумаба пропорционально увеличивалась от 1 до 10 мг/кг каждые 4 нед (в 1–10 раз больше одобренной рекомендуемой дозы), иCssдостигалась примерно через 12 нед.РаспределениеСреднее геометрическое значение (% коэффициента вариации (CV%) тремелимумаба для центрального (V1) и периферического (V2)Vdсоставило 3,45 (24%) и 2,66 (34%) л соответственно.ВыведениеСреднее геометрическое значение (CV%) конечногоT1/2тремелимумаба составило 16,9 дней (19%) после введения однократной дозы и 18,2 дней (19%) в равновесном состоянии. Среднее геометрическое значение (CV%) клиренса тремелимумаба составило 0,286 л/сут (32%) после введения однократной дозы и 0,263 л/сут (32%) в равновесном состоянии.Особые группы пациентовНе было выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике тремелимумаба в зависимости от массы тела (от 34 до 149 кг), возраста (от 18 до 87 лет), пола, расы (представители европеоидной, негроидной, монголоидной расы, коренные гавайцы, жители тихоокеанских островов или американские индейцы), уровня сывороточного альбумина (от 0,3 до 396 г/л), уровняЛДГ(от 12 до 5570 ЕД/л), растворимого первого лиганда программируемой смерти клеток (PD-L1) (от 67 до 349 пг/мл), типа опухоли (немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), ГЦР), дисфункции органов, включая легкую или умеренную почечную недостаточность (Cl креатинина от 30 до 89 мл/мин) и легкую или умеренную печеночную недостаточность (билирубин <3×ВГН и любой уровень АСТ).Влияние тяжелой почечной (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) или печеночной недостаточности (билирубин >3×ВГН и любой уровень АСТ) на фармакокинетику тремелимумаба неизвестно.ИммуногенностьНаблюдаемая частота возникновения антилекарственных антител (Anti-Drug Antibodies, ADA) в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Различия в методах анализа исключают возможность значимых сравнений частоты возникновенияADAв исследованиях, описанных ниже, с частотой возникновенияADAв других исследованиях, включая исследования тремелимумаба.В исследованииHIMALAYAиз 182 пациентов, получавших однократную дозу комбинации тремелимумаб + дурвалумаб 1 раз в 4 нед терапии и подлежащих оценке на наличиеADAк тремелимумабу на неделе 0 и 4 перед дозированием, у 11% (20/182) пациентов наблюдался положительный результат на антитела. Среди 20 пациентов с положительным результатом наADA, у 40% (8/20) наблюдался положительный результат на нейтрализующие антитела к тремелимумабу. Не было выявлено клинически значимого влияния антител к тремелимумабу на фармакокинетику или безопасность тремелимумаба; действиеADAи нейтрализующих антител на эффективность тремелимумаба неизвестно.В исследованииPOSEIDONиз 278 пациентов, подлежащих оценке по наличиюADA, получавших до 5 доз по 75 мг тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом в дозе 1500 мг и химиотерапией на основе платины каждые 3 нед, которые оценивались на наличиеADAк тремелимумабу на неделе 0, 3 и 12-й до приема дозы, у 14% (38/278) пациентов наблюдался положительный результат на антитела к тремелимумабу. Среди 38 пациентов, у которых был положительный результат наADA, у 82% (31/38) наблюдался положительный результат на нейтрализующие антитела к тремелимумабу. Не было выявлено клинически значимого влияния антител к тремелимумабу на его фармакокинетику или безопасность, влияниеADAна эффективность тремелимумаба неизвестно.Клинические исследованияГЦКНеоперабельная ГЦК — HIMALAYA.Эффективность комбинации тремелимумаб + дурвалумаб оценивалась в исследованииHIMALAYA(NCT03298451), рандомизированном (1:1:1) открытом многоцентровом исследовании с участием пациентов с подтвержденной неоперабельной ГЦК, которые ранее не получали системного лечения ГЦК. Пациенты были рандомизированы в одну из двух исследуемых групп (комбинация тремелимумаб + дурвалумаб или дурвалумаб) или на получение сорафениба. Исследуемое лечение состояло из тремелимумаба в виде однократной в/в инфузии 300 мг в комбинации с дурвалумабом 1500 мг в тот же день, затем дурвалумаб каждые 4 нед; дурвалумаб 1500 мг каждые 4 нед; или сорафениб 400 мг перорально 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемого токсического эффекта. Оценка эффективности тремелимумаба основана на данных пациентов, рандомизированных в группу комбинации тремелимумаб + дурвалумаб, в сравнении с данными пациентов группы сорафениба.Рандомизация была стратифицирована по макрососудистой инвазии (МСИ) (есть или нет), этиологии заболевания печени (вирус гепатита B в сравнении с вирусом гепатита C и другими) и статусу эффективности по пятибалльной шкале оценки общего состояния онкологического больного 0–4ECOG(0 или 1).В исследование были включены пациенты с печеночно-клеточным раком стадии C или B (не подходящие для локорегиональной терапии) по Барселонской классификации (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC). В исследование не вошли пациенты с коинфекцией вирусного гепатита B и гепатита C; активным или ранее подтвержденным желудочно-кишечным кровотечением за период 12 мес; асцитом, требующим нефармакологического вмешательства за период 6 мес; печеночной энцефалопатией за период 12 мес до начала лечения; активными или ранее подтвержденными аутоиммунными или воспалительными заболеваниями. Проведение эзофагогастродуоденоскопии перед включением в исследование не было обязательным, но адекватная эндоскопическая терапия, в соответствии с институциональными стандартами, требовалась пациентам с варикозным кровотечением из пищевода в анамнезе или тем, кого лечащий врач оценил как пациентов с высоким риском варикозного кровотечения из пищевода.Лечение в рамках исследования разрешалось после прогрессирования заболевания, если было определено, что пациент клинически стабилен и получает клиническую пользу.Основным показателем эффективности была общая выживаемость (ОВ) в группе комбинации тремелимумаб + дурвалумаб по сравнению с группой сорафениба. Дополнительными результатами эффективности были выживаемость без признаков прогрессирования заболевания (ВБП), частота объективного ответа (ЧОО) и длительность ответа (ДО) в соответствии с критериями оценки ответа при сóлидных опухолях (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) v1.1. Оценки опухолей проводились каждые 8 нед в течение первых 12 мес, а затем каждые 12 нед.Исходные демографические данные групп комбинации тремелимумаб + дурвалумаб и сорафениба: мужчины составляли 85%, возраст 50% пациентов <65 лет, медианный возраст составлял 65 лет (диапазон: 18–88 лет), представители европеоидной расы составляли 46%, монголоидной — 49%, негроидной — 2%, коренные жители гавайских или других островов Тихого океана — 0,1%, раса была неопределена у 2% пациентов, латиноамериканцы составляли 5%, этническая принадлежность была неизвестна у 1% пациентов, 0 баллов по шкалеECOGу 62% пациентов; класс А по шкале Чайлд-Пью у 99% пациентов, макроваскулярная инвазия у 26% пациентов, внепеченочное распространение у 53% пациентов, вирусная этиология гепатита В у 31% пациентов, гепатит С у 27% пациентов, неинфицированы 42% пациентов.Результаты эффективности представлены в таблице 1.Таблица 1Результаты эффективности в исследованииHIMALAYAКонечная точкаТремелимумаб + дурвалумаб (N=393)Сорафениб (N=389)ОВКоличество смертей, n (%)262 (66,7)293 (75,3)Медианная ОВ, мес (95% ДИ)16,4 (14,2, 19,6)13,8 (12,3, 16,1)Отношение рисков (95% ДИ)a0,78 (0,66, 0,92)p-значениеb,c0,0035ВБПКоличество случаев, n (%)335 (85,2)327 (84,1)Медианная ВБП, мес (95% ДИ)3,8 (3,7, 5,3)4,1 (3,7, 5,5)Отношение рисков (95% ДИ)a0,90 (0,77, 1,05)ЧОО% ЧОО (95% ДИ)d,e20,1 (16,3, 24,4)5,1 (3,2, 7,8)Полный ответ, n (%)12 (3,1)0Частичная неполная ремиссия, n (%)67 (17,0)20 (5,1)ДОМедианная ДО, мес (95% ДИ)22,3 (13,7, NR)18,4 (6,5, 26,0)% с длительностью ≥6 мес82,378,9% с длительностью ≥12 мес65,863,2aОтношение рисков (комбинация тремелимумаб + дурвалумаб в сравнении с сорафенибом) на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.bНа основе стратифицированного логрангового теста.cНа основе функции расходования альфа Лан-ДеМетс с границей типа О'Брайена-Флеминга и фактического количества наблюдаемых событий граница для объявления статистической значимости для комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в сравнении с сорафенибом составила 0,0398 (Лан и ДеМетс, 1983).dПодтвержденный полный ответ или частичный ответ.eНа основе метода Клоппера-Пирсона.NR= не достигнуто.Метастатический НМРЛМетастатический НМРЛ — POSEIDONЭффективность комбинации тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапии на основе платины у ранее не леченных пациентов с метастатическим НМРЛ без сенсибилизирующих мутаций рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) или геномных опухолевых аберраций киназы анапластической лимфомы была исследована вPOSEIDON —рандомизированном многоцентровом открытом исследовании, контролируемом по активному ДВ (NCT03164616). Пациенты, включенные в исследование, имели статус 0 или 1 по шкалеECOGи не получали ранее химиотерапию или любую другую системную терапию для лечения метастатического НМРЛ. Выбор химиотерапии на основе платины осуществлялся по усмотрению исследователя с учетом расчетногоCl креатинина. Пациенты с активными и/или нелеченными метастазами в головной мозг, с активным первичным иммунодефицитом в анамнезе, с аутоиммунными заболеваниями, включая активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания, с опытом применения системных иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы терапии, за исключением физиологической дозы системных кортикостероидов, не допускались к участию в исследовании.Рандомизация была стратифицирована по экспрессииPD-L1в опухолевых клетках (ОК) (ОК ≥50% против ОК <50%), стадии заболевания (стадия IVA против стадии IVB) и гистологии (неплоскоклеточный против плоскоклеточного).Пациенты были рандомизированы 1:1:1 на получение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапии на основе платины в соответствии со схемами приема, перечисленными ниже, дурвалумаба и химиотерапии на основе платины (незарегистрированный режим лечения для метастатического НМРЛ) или химиотерапии на основе платины. Оценка эффективности для лечения метастатического НМРЛ основывалась на сравнении между следующими схемами:- тремелимумаб в дозе 75 мг (или 1 мг/кг для пациентов весом <30 кг) в комбинации с дурвалумабом в дозе 1500 мг и химиотерапией на основе платины каждые 3 нед в течение 4 циклов, затем дурвалумаб 1500 мг каждые 4 нед в качестве монотерапии. Пятая доза тремелимумаба 75 мг (или 1 мг/кг для пациентов весом <30 кг) была назначена на 16-й нед в сочетании с шестой дозой дурвалумаба;- химиотерапия на основе платины каждые 3 нед в качестве монотерапии в течение 4 циклов. Пациенты могли получить еще 2 цикла (всего 6 циклов после рандомизации) по клиническим показаниям по усмотрению исследователя.Пациенты получали тремелимумаб и дурвалумаб в сочетании с одним из следующих режимов химиотерапии на основе платины.Неплоскоклеточный НМРЛ.Пеметрексед 500 мг/м2сAUCкарбоплатина 5–6 или цисплатином 75 мг/м2каждые 3 нед в течение 4 циклов.Плоскоклеточный НМРЛ.Гемцитабин 1000 или 1250 мг/м2в дни 1-й и 8-й с цисплатином 75 мг/м2илиAUCкарбоплатина 5–6 в 1-й день каждые 3 нед в течение 4 циклов.Неплоскоклеточный и плоскоклеточный НМРЛ.Наб-паклитаксел 100 мг/м2в 1, 8 и 15-й дни сAUCкарбоплатина 5–6 в 1-й день каждые 3 нед в течение 4 циклов.Вводилось максимум 5 доз тремелимумаба. Дурвалумаб и пеметрексед (в зависимости от гистологического подтипа опухоли) продолжали вводить каждые 4 нед до прогрессирования заболевания или достижения неприемлемой токсичности. Начало монотерапии дурвалумабом разрешалось после прогрессирования заболевания, если было определено, что пациент был клинически стабилен и получал клиническую пользу. Пациентам с прогрессированием заболевания во время монотерапии дурвалумабом была предоставлена возможность повторного лечения с 4 дополнительными циклами комбинации тремелимумаб + дурвалумаб. Оценки опухоли проводились на 6-й, 12-й нед и затем каждые 8 нед.Основными показателями эффективности были ВБП и ОВ при применении комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в сочетании с химиотерапией на основе платины по сравнению с химиотерапией на основе платины отдельно. Дополнительными показателями эффективности были ЧОО и ДО. ВБП, ЧОО и ДО оценивались независимо в слепом режиме в соответствии сRECISTv1.1.Всего 675 пациентов были рандомизированы на получение либо комбинации тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапии на основе платины (n=338), либо химиотерапии на основе платины отдельно (n=337). Средний возраст составил 63 года (диапазон: 27–87 лет), 46% пациентов были в возрасте ≥65 лет, 77% составили мужчины, 57% — представители европеоидной расы, 34% — представители монголоидной расы, 0,3% — коренные гавайцы или жители других тихоокеанских островов, 3% — американские индейцы или коренные жители Аляски, 2% — представители негроидной расы, 4% представители других рас, 79% — бывшие или активные курильщики, 34% — пациенты с баллом 0 по шкалеECOGи 66% — с баллом 1. У 36% пациентов наблюдалась плоскоклеточная гистология, у 63% — неплоскоклеточная гистология, у 29% экспрессияPD-L1в ОК ≥50%, у 71% экспрессияPD-L1в ОК <50%.Результаты эффективности обобщены в таблице 2.Таблица 2Результаты эффективности в исследованииPOSEIDONКонечная точкаТремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины (n=338)Химиотерапия на основе платины (n=337)ОВaКоличество смертей, n (%)251 (74)285 (85)Медианная ОВ, мес (95% ДИ)14,0 (11,7, 16,1)11,7 (10,5, 13,1)Отношение рисков (95% ДИ)0,77 (0,65, 0,92)p-значениеb0,00304ВБПaКоличество случаев, n (%)238 (70)258 (77)Медианная ВБП, мес (95% ДИ)6,2 (5,0, 6,5)4,8 (4,6, 5,8)Отношение рисков (95% ДИ)0,72 (0,60, 0,86)p-значениеb0,00031% ЧОО (95% ДИ)c39 (34, 44)24 (20, 29)Медианная ДО, мес (95% ДИ)9,5 (7,2, NR)5,1 (4,4, 6,0)aДанные по ВБП и ОВ основаны на результатах запланированных анализов, которые проводились через 25 и 45 мес после начала исследования соответственно.b2-сторонние p-значения, основанные на логранговых тестах, стратифицированные по первому лиганду программируемой смерти клеток, гистологии и стадии заболевания, и сравниваемые с пограничным значением 0,00735 для ВБП и 0,00797 для ОВ.cПодтвержденные ответы с 95%ДИпо методу Клоппера-Пирсона.NR= не достигнуто.Показания к применениюГЦКТремелимумаб в комбинации с дурвалумабом показан для лечения взрослых пациентов с неоперабельной ГЦК (нГЦК).НМРЛТремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины показан для лечения взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ без сенсибилизирующих мутаций РЭФР или геномных опухолевых аберраций киназы анапластической лимфомы.Нозологическая классификация (МКБ-10)Список кодов МКБ-10C22.0 Печеночноклеточный ракC34 Злокачественное новообразование бронхов и легкогоПротивопоказанияНет.Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьКраткое описание рисковНа основании результатов исследований на животных и механизма действия, тремелимумаб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине (см. «Фармакология»). Нет данных о применении тремелимумаба у беременных женщин. В исследованиях на животных блокада антиген 4 цитотоксических Т лимфоцитов (CTLA-4) связана с повышенным риском иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели (см.Данные, полученные на животных).Известно, что человеческий IgG2проникает через плацентарный барьер, поэтому тремелимумаб может передаваться от матери развивающемуся плоду.В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.Данные, полученные на животныхВ исследовании репродуктивной функции введение тремелимумаба беременным яванским макакам в период органогенеза не сопровождалось материнской токсичностью или влиянием на развитие эмбриона и плода при уровнях воздействия, примерно в 4–31 раз превышающих те, которые наблюдались при рекомендуемом диапазоне доз от 75 до 300 мг на основанииAUC.CTLA-4играет роль в поддержании материнской иммунной толерантности к плоду для сохранения беременности и в иммунной регуляции новорожденного. В модели беременности на мышах блокадаCTLA-4привела к увеличению резорбции и снижению количества живых плодов. От спаривания генетически модифицированных мышей, гетерозиготных поCTLA-4(CTLA-4+/-), рождалось потомствоCTLA-4+/-и потомство с дефицитомCTLA-4(гомозиготное отрицательное,CTLA-4-/-), которое выглядело здоровым при рождении. У гомозиготного отрицательного потомстваCTLA-4-/-развились признаки лимфопролиферативного расстройства, и оно погибло в возрасте 3–4 нед с разрушением тканей многих органов. Исходя из механизма действия, воздействие тремелимумаба на плод может повысить риск развития иммуноопосредованных расстройств или изменить нормальный иммунный ответ.Кормление грудьюКраткое описание рисковНет данных о наличии тремелимумаба в женском молоке, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока. Известно, что материнский IgG присутствует в грудном молоке. Влияние местного желудочно-кишечного воздействия и ограниченного системного воздействия тремелимумаба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестны. Из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения тремелимумабом и в течение 3 мес после введения последней дозы.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВ/в.Рекомедуемая доза тремелимумаба при лечении нГЦКПациенты с массой тела ≥30 кг.Однократная доза тремелимумаба 300 мг с последующим введением дурвалумаба в дозе 1500 мг в первый день цикла 1. Далее введение дурвалумаба в дозе 1500 мг в качестве монотерапии каждые 4 нед.Пациенты с массой тела <30 кг.Однократная доза тремелимумаба 4 мг/кг с последующим введением дурвалумаба 20 мг/кг в первый день цикла 1. Далее введение дурвалумаба 20 мг/кг в качестве монотерапии каждые 4 нед.Тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныРекомендуемый график дозировки и схемы лечения метастатического НМРЛ тремелимумабом приведены в таблицах 3 и 4.Таблица 3Рекомендуемый график дозировкиЦиклНеделяa,b012345678910111213141516171819202122232412345678Тремелимумабc,dXXXXXДурвалумабa,cXXXXXXXXХимиотерапияXXXXXeXeXeXeaПродолжать прием дурвалумаба до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности.bИзменение интервала дозирования с раза в 3 нед на раз в 4 нед, начиная с 5-ого цикла.cВ/в инфузия в течение 60 мин.dЕсли пациенты получают менее 4 циклов химиотерапии на основе платины, оставшиеся циклы тремелимумаба (в общей сложности до 5) следует назначать после проведения химиотерапии на основе платины в сочетании с дурвалумабом раз в 4 нед.eВозможная терапия пеметрекседом с 12-й нед до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности для пациентов с неплоскоклеточной гистологией, получавших лечение пеметрекседом и карбоплатином/цисплатином.Таблица 4Рекомендуемый режим лечения и дозировкаГистология опухолиВес пациентаДоза тремелимумабаДоза дурвалумабаРежим химиотерапии на основе платиныНеплоскоклеточная≥30 кг75 мг1,500 мгкарбоплатин и наб-паклитаксел ИЛИкарбоплатин или цисплатин и пеметрексед<30 кг1 мг/кг20 мг/кгПлоскоклеточная≥30 кг75 мг1,500 мгкарбоплатин и наб-паклитаксел ИЛИкарбоплатин или цисплатин и гемцитабин<30 кг1 мг/кг20 мг/кгПобочные действияСледующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- иммуноопосредованные побочные реакции;- инфузионные реакции.Опыт клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели побочных реакций, наблюдаемые в ходе клинических испытаний одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с показателями в ходе клинических испытаний другого препарата, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.Данные, описанные в разделе «Меры предосторожности», отражают воздействие тремелимумаба в дозе 300 мг в сочетании с дурвалумабом в дозе 1500 мг у 388 пациентов вHIMALAYA. В исследованииHIMALAYAпациенты получали тремелимумаб в дозе 300 мг в виде однократной в/в инфузии в сочетании с дурвалумабом в дозе 1500 мг в тот же день, а затем дурвалумаб каждые 4 нед.Данные также отражают воздействие тремелимумаба в дозе 75 мг в сочетании с дурвалумабом в дозе 1500 мг и гистологически обоснованными схемами химиотерапии на основе платины в объединенной выборке для оценки безопасности (N=596) из 330 пациентов вPOSEIDON(см.Клинические исследования) и 266 пациентов вCASPIAN, которые получили до 4 циклов платины-этопозида и дурвалумаба в дозе 1500 мг с тремелимумабом в дозе 75 мг каждые 3 нед, а затем дурвалумаб 1500 мг каждые 4 нед (незарегистрированная схема лечения мелкоклеточного рака легкого на обширной стадии). Из этих пациентов 64% получили максимум 5 доз тремелимумаба, а 79% получили не менее 4 доз.В объединенной выборке для оценки безопасности наиболее распространенными (>20%) побочными реакциями были тошнота (37%), снижение аппетита (25%) и утомляемость (22%). Наиболее распространенными лабораторными отклонениями 3-й или-й 4 степени (>10%) были нейтропения (39%), лейкопения (21%), лимфоцитопения (20%), анемия (20%), гипонатриемия (14%), повышение уровня липазы (12%) и тромбоцитопения (11%).Данные, описанные в разделе, отражают воздействие тремелимумаба на пациентов с нГЦК, включенных в исследованиеHIMALAYA, и пациентов с метастатическим НМРЛ, включенных в исследованиеPOSEIDON.ГЦКнГЦК —HIMALAYA. Безопасность тремелимумаба, вводимого в комбинации с дурвалумабом, оценивалась в общей сложности у 388 пациентов с нГЦК в рандомизированном открытом многоцентровом исследованииHIMALAYA(см.Клинические исследования). Пациенты получали тремелимумаб в дозе 300 мг в виде однократной в/в инфузии в комбинации с дурвалумабом в дозе 1500 мг в тот же день, а затем дурвалумаб каждые 4 нед или сорафениб 400 мг перорально 2 раза/сут.Серьезные побочные реакции наблюдались у 41% пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб. Серьезные побочные реакции у >1% пациентов включали кровотечение (6%), диарею (4%), сепсис (2,1%), пневмонию (2,1%), сыпь (1,5%), рвоту (1,3%), острое поражение почек (1,3%) и анемию (1,3%). Летальные побочные реакции наблюдались у 8% пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая смерть (1%), внутричерепное кровоизлияние (0,5%), остановку сердца (0,5%), пневмонит (0,5%), печеночную недостаточность (0,5%) и иммуноопосредованный гепатит (0,5%). Наиболее распространенными побочными реакциями (встречавшимися у ≥20% пациентов) были сыпь, диарея, упадок сил, зуд, мышечно-скелетная боль и боль в животе.У 14% пациентов наблюдалось прекращение лечения из-за побочной реакции; наиболее частыми побочными реакциями, приведшими к прекращению лечения (≥1%), были кровотечение (1,8%), диарея (1,5%), повышение уровняАСТ(1%) и гепатит (1%).Прерывания в режиме дозирования или отсрочка режима лечения из-за побочной реакции произошли у 35% пациентов. Побочные реакции, которые потребовали прерывания в режиме дозировки или отсрочку у ≥1% пациентов, включали повышениеАЛТ(3,6%), диарею (3,6%), сыпь (3,6%), повышение уровня амилазы (3,4%), повышениеАСТ(3,1%), повышение уровня липазы (2,8%), пневмонию (1,5%), гепатит (1,5%), пирексию (1,5%), анемию (1,3%), тромбоцитопению (1%), гипертиреоз (1%), пневмонит (1%) и повышение уровня креатинина крови (1%).В таблице 5 обобщены побочные реакции, возникшие у пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом в исследованииHIMALAYA.Таблица 5Побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов в исследованииHIMALAYAПобочная реакцияТремелимумаб и дурвалумаб (N=388)Сорафениб (N=374)Все степени, %3–4-й степени, %Все степени, %3–4-й степени, %Нарушения со стороны ЖКТДиареяa276454,3Боль в животеa201,8244Тошнота120140Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиСыпьa322,85712Зуд23060,3Нарушения со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита171,3180,8Общие расстройства и нарушения в месте введенияУсталостьa263,9306Пирексияa130,390,3Психические расстройстваБессонница100,34,30Нарушения со стороны эндокринной системыГипотиреозa14060Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной тканиМышечно-скелетная больa222,6170,8aПредставляет собой совокупность нескольких связанных терминов.В таблице 6 обобщены отклонения лабораторных показателей, выявленные у пациентов, получавших терапию тремелимумабом в комбинации с дурвалумабом в исследованииHIMALAYA.Таблица 6Лабораторные отклонения, ухудшающиеся по сравнению с исходным уровнем, наблюдающиеся у ≥20% пациентов в исследованииHIMALAYAЛабораторное отклонениеТремелимумаб и дурвалумабСорафенибВсе степениa, %b3–4-й степениa, %bВсе степениa, %b3–4-й степениa, %bБиохимические показателиПовышенный уровень АСТ63275521Повышенный уровень АЛТ56185312Низкий уровень натрия46154011Повышенный билирубин4184711Повышение активности щелочной фосфатазы418445Повышение уровня глюкозы3914294Низкий уровень кальция340430,3Низкий уровень альбумина310,5371,7Повышение уровня калия283,8212,6Повышение уровня креатинина211,3150,9ГематологияНизкий уровень Hb524,8406Снижение количества лимфоцитов41113910Уменьшение количества тромбоцитов291,6353,1Уменьшение количества лейкоцитов200,8301,1aОценивается в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 4.03.bЧастота встречаемости в каждом тесте основана на количестве пациентов, у которых были доступны как исходные данные, так и хотя бы одно лабораторное измерение в ходе исследования: тремелимумаб с дурвалумабом (диапазон: 367–378) и сорафениб (диапазон: 344–352).НМРЛМетастатический НМРЛБезопасность тремелимумаба в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины у пациентов с метастатическим НМРЛ оценивалась вPOSEIDON(NCT03164616), рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, контролируемом по ДВ. В общей сложности 330 пациентов получили тремелимумаб (пациенты с массой тела ≥30 кг получали 75 мг/кг, а с массой тела ≤30 — 1 мг/кг) в комбинации с дурвалумабом в дозе 1500 мг и режимами химиотерапии на основе платины, назначенными исходя из результатов гистологического исследования (см.Клинические исследования). Из этих пациентов 66% получали до 5 доз тремелимумаба, а 79% получили не менее 4 доз. Лечение дурвалумабом в качестве монотерапии (или дурвалумабом и пеметрекседом у пациентов с неплоскоклеточным раком на основании результатов гистологического исследования) продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемых токсических эффектов. В исследование не включались пациенты с активным или предшествующим аутоиммунным заболеванием или с заболеваниями, при которых требуется системное применение кортикостероидов или иммунодепрессантов (см.Клинические исследования).Средний возраст пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины, составил 63 года (диапазон 27–87 лет); 80% составили мужчины, 61% — представители европеоидной, а 29% — монголоидной расы, 58% — бывшие курильщики, 25% — активные курильщики, и 68% имели 1 балл по шкалеECOG.Серьезные побочные реакции наблюдались у 44% пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, зарегистрированными по крайней мере у 2% пациентов, были пневмония (11%), анемия (5%), диарея (2,4%), тромбоцитопения (2,4%), пирексия (2,4%) и фебрильная нейтропения (2,1%). Летальные побочные реакции наблюдались в общей сложности у 4,2% пациентов, получавших тремелимумаб в комбинации с дурвалумабом и химиотерапией на основе платины. К ним относятся гепатит, нефрит, миокардит, панкреатит (все у одного пациента), смерть (2 пациента), сепсис (2 пациента), пневмонит (2 пациента), острое повреждение почек (2 пациента), фебрильная нейтропения (1 пациент),ХОБЛ(1 пациент), одышка (1 пациент), внезапная смерть (1 пациент) и ишемический инсульт (1 пациент).Отмена тремелимумаба или дурвалумаба из-за побочной реакции наблюдалась у 17% пациентов. Побочные реакции, которые привели к отмене тремелимумаба или дурвалумаба у >2% пациентов, включали пневмонию.Прерывание режима дозирования или задержка начала применения тремелимумаба и дурвалумаба из-за побочной реакции наблюдались у 41% пациентов. Побочные реакции, из-за которых которых потребовалось прерывание режима дозирования или задержка начала применения тремелимумаба и дурвалумаба у >1% пациентов, включали анемию, лейкопению/снижение количества лейкоцитов, пневмонию, пневмонит, колит, диарею, гепатит, сыпь, астению, повышение уровня амилазы, повышение уровняАЛТ, повышение уровняАСТ, повышение уровня липазы, нейтропению/снижение количества нейтрофилов и тромбоцитопению/снижение количества тромбоцитов.Наиболее распространенными побочными реакциями (встречавшимися у ≥20% пациентов) были тошнота, упадок сил, мышечно-скелетные боли, снижение аппетита, сыпь и диарея. Лабораторные отклонения 3-й или 4-й степени (≥10%) включали нейтропению, анемию, лейкопению, лимфоцитопению, повышение уровня липазы, гипонатриемию и тромбоцитопению.В таблице 7 обобщены побочные реакции в исследованииPOSEIDON.Таблица 7Побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов в исследованииPOSEIDONПобочная реакцияТремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины, N=330Химиотерапия на основе платины, N = 333Все степени, %3–4-й степени, %Все степени, %3–4-й степени, %Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостенияКашель/влажный кашельa12080,3Нарушения со стороны ЖКТТошнота421,8372,1Диарея221,5151,5Запор190240,6Рвота181,2141,5Стоматитb10060,3Нарушения со стороны эндокринной системыГипотиреозc1302,10Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчаткиСыпьd272,4100,6Алопеция10060Зуд1104,50Общие расстройства и нарушения в месте введенияСлабость/астенияe365324,5Пирексияf19080Отекg100100,6Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной тканиМышечно-скелетная больh290,6221,5Нарушения со стороны обмена веществ и питанияСнижение аппетита281,5251,2Инфекции и инвазииПневмонияi178124,2Инфекции верхних дыхательных путейj150,690,9Нарушения со стороны нервной системыГоловная больk11080,6aВключает кашель и влажный кашель.bВключает воспаление слизистой оболочки и стоматит.cВключает повышенный уровень тиреотропного гормона в крови и гипотиреоз.dВключает экзему, эритему, дерматит, лекарственную сыпь, многоформную эритему, пемфигоид, сыпь, макулопапулезную, папулезную, зудящую и пустулезную сыпь.eВключает астению и слабость.fВключает повышение температуры тела, гиперпирексию, гипертермию и пирексию.gВключает отек лица, локализованный отек и периферический отек.hВключает артралгию, артрит, боль в спине, боль в костях, мышечно-скелетную боль в груди, мышечно-скелетную боль, миалгию, боль в шее, некардиальную боль в груди, боль в позвоночнике.iВключает инфекцию нижних дыхательных путей, пневмонию, вызваннуюPneumocystis jirovecii, пневмонию, аспирационную пневмонию, бактериальную пневмонию.jВключает ларингит, назофарингит, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекции верхних дыхательных путей.kВключает головную боль, мигрень.В таблице 8 обобщены лабораторные отклонения от нормы в исследованииPOSEIDON.Таблица 8Выборка лабораторных отклонений (≥10%), которые ухудшились по сравнению с исходным уровнем у пациентов с НМРЛ, получавших тремелимумаб в исследованииPOSEIDONЛабораторные отклонения от нормыaТремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныbХимиотерапия на основе платиныcВсе степени, %3–4-й степени, %Все степени, %3–4-й степени, %Биохимические показателиПовышенный уровень липазы3514255Гипонатриемия55135011Гипернатриемия150140Повышенный уровень амилазы419256Гипокалиемия217172,8Гипергликемия426373,1Повышение уровня АЛТ646564,7Повышение уровня АСТ635552,2Повышенный уровень креатинина894,0831,9Повышение активности щелочной фосфатазы333,4261,2Повышение активности ГГТ382,2354,7Гиперкалиемия492,2352,8Низкий уровень альбумина271,9180,9Гипокальциемия580,9490,9Гипомагниемия124230Билирубинемия160,980,3ГематологияНейтропения71376932Анемия84248425Лейкопения77218118Лимфоцитопения67206019Тромбоцитопения53115412aОценивается в соответствии с общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института онкологии США версии 4.03.bЗнаменатель, используемый для расчета показателя, варьировал от 45 до 326 в зависимости от количества пациентов с исходным значением и по крайней мере одним значением после лечения.cЗнаменатель, используемый для расчета показателя, варьировал от 43 до 323 в зависимости от количества пациентов с исходным значением и по крайней мере одним значением после лечения.ВзаимодействиеИнформация отсутствует.ПередозировкаИнформация отсутствует.Меры предосторожностиТяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакцииТремелимумаб — это моноклональное антитело, которое блокирует ингибирующие сигналы Т-клеток под воздействиемCTLA-4, тем самым устраняя ингибирование иммунного ответа. В сочетании с дурвалумабом, ингибиторомPD-L1, ДВ может вызывать иммуноопосредованные побочные реакции. Перечисленные ниже иммуноопосредованные побочные реакции могут не включать все возможные тяжелые и летальные реакции.Тяжелые и летальные иммуноопосредованные побочные реакции могут возникнуть в любой ткани или системе органов. Иммуноопосредованные побочные реакции могут возникнуть в любое время после начала применения комбинации тремелимумаб + дурвалумаб. Хотя иммуноопосредованные побочные реакции обычно проявляются во время лечения, они могут также проявиться после прекращения применения тремелимумаба и/или дурвалумаба.Раннее выявление и коррекция иммуноопосредованных побочных реакций имеют важное значение в обеспечении безопасного применения комбинации тремелимумаб + дурвалумаб. Необходимо контролировать признаки и симптомы, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммуноопосредованных побочных реакций. Рекомендуется оценить клиническую химию, включая ферменты печени, креатинин, уровеньАКТГи функцию щитовидной железы на исходном уровне и перед каждой дозой.Следует приостановить или прекратить применение тремелимумаба и дурвалумаба в зависимости от тяжести побочных реакций. Если происходит прерывание или прекращение применения комбинации тремелимумаб + дурвалумаб, следует назначить системную терапию кортикостероидами (1–2 мг/кг/сут преднизона или эквивалента) до улучшения до 1-й степени или ниже. После улучшения до 1-й степени или ниже следует начать постепенное снижение дозы кортикостероидов и продолжать в течение как минимум 1 мес. Следует рассмотреть возможность применения других системных иммунодепрессантов у пациентов, иммуноопосредованные побочные реакции которых не контролируются терапией кортикостероидами.Ниже описаны рекомендации по коррекции токсичности при побочных реакциях, при которых необязательно требуется системное применение стероидов (например, эндокринопатии и дерматологические реакции).Иммуноопосредованный пневмонитТремелимумаб в сочетании с дурвалумабом может вызывать иммуноопосредованный пневмонит, который может быть летальным.Тремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 1,3% (5/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая летальные побочные реакции (0,3%) и побочные реакции 3-й степени (0,2%). Побочные реакции разрешились у 3 из 5 пациентов и привели к отмене лечения у 1 пациента. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам; из них 4 пациентам потребовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Одному пациенту (1/5) потребовались другие иммунодепрессанты.Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,5% (21/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая летальные побочные реакции (0,5%) и побочные реакции 3-й степени (1%). Побочные реакции разрешились у 11 из 21 пациента и привели к прекращению лечения у 7 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам с иммуноопосредованным пневмонитом, в то время как 1 пациенту (1/21) потребовались другие иммунодепрессанты.Иммуноопосредованный колитКомбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платины могут вызвать иммуноопосредованный колит, который может быть летальным.Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызвать иммуноопосредованный колит, который часто связан с диареей. Инфекция/реактивацияЦМВбыла зарегистрирована у пациентов с кортикостероидрезистентным иммуноопосредованным колитом. В случаях кортикостероидрезистентного колита следует рассмотреть возможность повторного инфекционного обследования для исключения альтернативных этиологий.Тремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованный колит или диарея наблюдались у 6% (23/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 3-й степени (3,6%). Побочные реакции разрешились у 22 из 23 пациентов и привели к прекращению лечения у 5 пациентов. Все пациенты получали системные кортикостероиды, а 20 из 23 пациентов получали лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Три пациента также получали другие иммунодепрессанты.Кишечная перфорация наблюдалась в других исследованиях комбинации тремелимумаб + дурвалумаб.Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованный колит наблюдался у 6,5% (39/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая летальные побочные реакции (0,2%) и побочные реакции 3-й степени (2,5%). Побочные реакции разрешились у 33 из 39 пациентов и привели к прекращению лечения у 11 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам с иммуноопосредованным колитом, в то время как 4 пациентам (4/39) потребовались другие иммунодепрессанты.Перфорации кишечника и толстой кишки были зарегистрированы у 0,1% пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб.Иммуноопосредованный гепатитКомбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызвать иммуноопосредованный гепатит, потенциально летальный.Тремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованный гепатит возник у 7,5% (29/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая летальные побочные реакции (0,8%), реакции 4-й (0,3%) и 3-й степени (4,1%). Побочные реакции разрешились у 12 из 29 пациентов и привели к прекращению лечения у 9 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем 29 пациентам, и всем 29 пациентам потребовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Восьми пациентам (8/29) потребовались другие иммунодепрессанты.Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованный гепатит возник у 3,9% (23/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая летальные побочные реакции (0,3%), реакции 4-й (0,5%) и 3-й степени (2%). Побочные реакции разрешились у 12 из 23 пациентов и привели к прекращению лечения у 27 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам с иммуноопосредованным гепатитом, в то время как 2 пациентам (2/23) потребовалось применение других иммунодепрессантов.Иммуноопосредованные эндокринопатииНадпочечниковая недостаточностьКомбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызвать первичную или вторичную надпочечниковую недостаточность. При надпочечниковой недостаточности 2-й степени или выше следует начать симптоматическое лечение, включаяЗГТпо клиническим показаниям. Рекомендуется приостановить или прекратить применение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести надпочечниковой недостаточности.Тремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность наблюдалась у 1,5% (6/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 3-й степени (0,3%). Осложнения разрешились у 2 из 6 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем 6 пациентам, и из них 1 пациенту потребовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента).Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованная надпочечниковая недостаточность возникла у 2,2% (13/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,8%). Осложнения разрешились у 2 из 13 пациентов и привели к прекращению лечения у 1 пациента. Системные кортикостероиды потребовались всем пациентам с надпочечниковой недостаточностью. Одному пациенту также потребовалась эндокринная терапия.ГипофизитКомбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызвать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с масс-эффектом, такими как головная боль, светобоязнь или уменьшение поля зрения. Гипофизит может вызвать гипопитуитаризм. Необходимо начать симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию, по клиническим показаниям. Также следует приостановить или прекратить применение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести гипофизита.Тремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм наблюдался у 1% (4/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб. Осложнения разрешились у 2 из 4 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались 3 пациентам, и из них 1 пациент получил лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Двум пациентам также потребовалась эндокринная терапия.Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованный гипофизит наблюдался у 1,3% (8/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,5%). Осложнения привели к прекращению лечения у 1 пациента. Системные кортикостероиды потребовались 6 пациентам с иммуноопосредованным гипофизитом; из них 2 пациента получили лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Четырем пациентам также потребовалась эндокринная терапия.Заболевания щитовидной железыКомбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызывать иммуноопосредованные заболевания щитовидной железы. Тиреоидит может проявляться как с эндокринопатией, так и без нее. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом. Необходимо начатьЗГТпри гипотиреозе или применить медикаментозное лечение гипертиреоза в соответствии с клиническими показаниями. Следует приостановить или прекратить применение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести осложнений.ТиреоидитТремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованный тиреоидит наблюдался у 1,5% (6/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб. Осложнения разрешились у 2 из 6 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались 2 пациентам (2/6) с иммуноопосредованным тиреоидитом; из них 1 пациенту потребовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Всем пациентам потребовалась эндокринная терапия.Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованный тиреоидит наблюдался у 1,2% (7/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины. Осложнения разрешились у 2 из 7 пациентов, у 1 пациента лечение было прекращено. Системные кортикостероиды потребовались 2 пациентам (2/7) с иммуноопосредованным тиреоидитом, эндокринная терапия потребовалась всем пациентам.ГипертиреозТремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованный гипертиреоз наблюдался у 4,6% (18/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 3-й степени (0,3%). Осложнения разрешились у 15 из 18 пациентов. Лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента) потребовалось 2 пациентам (2/18). Другая терапия потребовалась 17 пациентам (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат,БККили бета-блокатор).Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованный гипертиреоз наблюдался у 5% (30/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,2%). Осложнения разрешились у 21 из 30 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались 5 пациентам (5/30) с иммуноопосредованным гипертиреозом, в то время как 28 пациентам (28/30) потребовалась эндокринная терапия.ГипотиреозТремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованный гипотиреоз наблюдался у 11% (42/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб. Осложнения разрешились у 5 из 42 пациентов. Один пациент получил лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Всем пациентам потребовалась эндокринная терапия.Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованный гипотиреоз наблюдался у 8,6% (51/596) пациентов, получавших тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,5%). Системные кортикостероиды потребовались 2 пациентам (2/51), и всем пациентам потребовалась эндокринная терапия.Сахарный диабет типа 1, который может проявляться диабетическим кетоацидозомСледует наблюдать пациентов на предмет гипергликемии или других признаков и симптомов диабета. Лечение инсулином рекомендуется начинать по клиническим показаниям. Необходимо приостановить или прекратить применение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести осложнений.Тремелимумаб + дурвалумабУ 2 пациентов (0,5%, 2/388) наблюдались случаи гипергликемии, требующие инсулинотерапии, которые не разрешились при последнем наблюдении.Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованный сахарный диабет типа 1 наблюдался у 0,5% (3/596) пациентов, получавших тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,3%). Всем пациентам требовалась эндокринная терапия.Иммуноопосредованный нефрит с почечной дисфункциейКомбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызывать иммуноопосредованный нефрит.Тремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованный нефрит возник у 1% (4/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 3-й степени (0,5%). Осложнения разрешились у 3 из 4 пациентов и привели к прекращению лечения у 2 пациентов. Системные кортикостероиды требовались всем пациентам с иммуноопосредованным нефритом; из них 3 пациентам требовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента).Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованный нефрит наблюдался у 0,7% (4/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,2%). Осложнения разрешились у 1 из 4 пациентов и привели к прекращению лечения у 3 пациентов. Системные кортикостероиды требовались всем пациентам с иммуноопосредованным нефритом.Иммуноопосредованные дерматологические реакцииКомбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызывать иммуноопосредованную сыпь или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную кожную реакцию, сопровождающуюся эозинофилией и системными проявлениями (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) и токсический эпидермальный некролиз, возникали при наличии блокирующих антителCTLA-4иPD-1/L-1. Для лечения легкой и умеренной неэксфолиативной сыпи может быть достаточно местных смягчающих средств и/или местных кортикостероидов. Следует приостановить или прекратить применение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести осложнений.Тремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованная сыпь или дерматит наблюдались у 4,9% (19/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 4-й (0,3%) и 3-й степени (1,5%). Осложнения разрешились у 13 из 19 пациентов и привели к прекращению лечения у 2 пациентов. Системные кортикостероиды требовались всем пациентам с иммуноопосредованной сыпью или дерматитом; из них 12 пациентам требовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента). Один пациент получал другие иммунодепрессанты.Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИммуноопосредованная сыпь или дерматит наблюдались у 7,2% (43/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,3%). Осложнения разрешились у 32 из 43 пациентов и привели к прекращению лечения у 2 пациентов. Системные кортикостероиды требовались всем пациентам с иммуноопосредованной сыпью или дерматитом.Иммуноопосредованный панкреатитКомбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызывать иммуноопосредованный панкреатит.Тремелимумаб + дурвалумабИммуноопосредованный панкреатит наблюдался у 2,3% (9/388) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, включая побочные реакции 4-й (0,3%) и 3-й степени (1,5%). Осложнения разрешились у 6 из 9 пациентов. Системные кортикостероиды потребовались всем 9 пациентам, и из них 7 пациентам потребовалось лечение кортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг/сут преднизона или эквивалента).Другие иммуноопосредованные побочные реакцииСледующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции возникали с частотой <1% у пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб, или были зарегистрированы при использовании других ингибиторов иммунных контрольных точек.ССС:миокардит, перикардит, васкулит.ЦНС:менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастенияgravis(включая обострение), синдром Гийена-Барре, парез нерва, аутоиммунная нейропатия.Органы зрения:могут возникнуть увеит, ирит и другие воспалительные токсические поражения глаз. Некоторые случаи могут быть связаны с отслойкой сетчатки. Могут возникнуть различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, следует рассмотреть синдром, подобный синдрому Фогта-Коянаги-Харады, т.к. это может потребовать лечения системными стероидами для снижения риска потери зрения.ЖКТ:гастрит, дуоденит.Нарушения со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: миозит/полимиозит, рабдомиолиз и связанные с ними осложнения, включая почечную недостаточность, артрит, ревматическую полимиалгию.Эндокринная система:гипопаратиреоз.Прочее (гематологические/иммунные побочные реакции):гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системной воспалительной реакции, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз и иммунная тромбоцитопения.Инфузионные реакцииКомбинация тремелимумаб + дурвалумаб может вызывать серьезные или опасные для жизни инфузионные реакции.Необходимо следить за признаками и симптомами инфузионных реакций. Следует прервать, замедлить скорость или окончательно прекратить введение комбинации тремелимумаб + дурвалумаб в зависимости от тяжести реакции. При инфузионных реакциях 1-й или 2-й степени рекомендуется рассмотреть возможность использования премедикации с последующими дозами.Тремелимумаб + дурвалумабИнфузионные реакции возникли у 10 (2,6%) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб.Комбинация тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапия на основе платиныИнфузионные реакции наблюдались у 2,9% (17/596) пациентов, получавших комбинацию тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапию на основе платины, включая побочные реакции 3-й степени (0,3%).Эмбриофетальная токсичностьОсновываясь на результатах исследований на животных и механизме действия, тремелимумаб может нанести вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях на животных блокадаCTLA-4вызывала более высокую частоту потери беременности.Необходимо информировать беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода. Женщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения тремелимумабом и в течение 3 мес после введения последней дозы (см.Использование в особых группах пациентов).Доклиническая токсикологияКанцерогенез, мутагенез, нарушение фертильностиКанцерогенный и генотоксический потенциал тремелимумаба не оценивался.Исследования влияния тремелимумаба на фертильность животных не проводились.Использование в особых группах пациентовЖенщины и мужчины с репродуктивным потенциаломТремелимумаб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине.Тестирование на беременностьНеобходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста до начала лечения тремелимумабом.КонтрацепцияЖенщинам с репродуктивным потенциалом следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения тремелимумабом и в течение 3 мес после введения последней дозы.ДетиБезопасность и эффективность тремелимумаба у детей не установлены.Пожилые пациентыИз 393 пациентов с неоперабельной ГЦК, получавших лечение комбинацией тремелимумаб + дурвалумаб, 50% пациентов были в возрасте ≥65 лет, а 13% — в возрасте ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности тремелимумаба между пациентами в возрасте ≥65 лет и более молодыми взрослыми пациентами не наблюдалось.Из 330 пациентов с метастатическим НМРЛ, получавших лечение комбинацией тремелимумаб + дурвалумаб и химиотерапией на основе платины, 143 (43%) пациента были в возрасте ≥65 лет, а 35 (11%) пациентов были в возрасте ≥75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между ними и более молодыми пациентами не наблюдалось.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет