Reviews reflect personal experiences and are not medical advice. Always consult your doctor.
ATC kód
L01FX20
Zdroj
EMA · EMEA/H/C/006016
Farmakoterapeutická skupina: Iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom. ATC kód: L01FX20
Mechanizmus účinku
Antigén spojený s cytotoxickými T-lymfocytmi (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen, CTLA-4) je primárne exprimovaný na povrchu T-lymfocytov. Interakcia CTLA-4 s jeho ligandmi, CD80
a CD86, obmedzuje aktiváciu efektorových T-buniek prostredníctvom mnohých možných mechanizmov, predovšetkým však cez obmedzenie kostimulačnej signalizácie prostredníctvom CD28.
Tremelimumab je selektívna, plne ľudská protilátka typu IgG2, ktorá blokuje interakciu CTLA-4 s CD80 a CD86, čím posilňuje aktiváciu a proliferáciu T-buniek, čo vedie k zvýšenej diverzite T- buniek a posilnenej protinádorovej aktivite.
Kombinácia tremelimumabu, inhibítora CTLA-4, a durvalumabu, inhibítora PD-L1, má za následok zlepšenie protinádorových odpovedí pri metastatickom nemalobunkovom karcinóme pľúc a hepatocelulárnom karcinóme.
Klinická účinnosť
HCC – štúdia HIMALAYA
Účinnosť IMJUDA 300 mg ako jednorazovej dávky v kombinácii s durvalumabom sa hodnotila
v štúdii HIMALAYA, randomizovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii u pacientov s potvrdeným neresekovateľným HCC (uHCC), ktorí v minulosti nedostávali systémovú liečbu pre HCC. Do štúdie boli zahrnutí pacienti s ochorením v štádiu C alebo B podľa BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) (nespôsobilí na lokoregionálnu liečbu) a Childovým-Pughovým skóre A.
Zo štúdie boli vylúčení pacienti s mozgovými metastázami alebo anamnézou mozgových metastáz, koinfekciou vírusom hepatitídy B a hepatitídy C; aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným gastrointestinálnym (GI) krvácaním v priebehu 12 mesiacov; ascitom vyžadujúcim nefarmakologickú intervenciu v priebehu 6 mesiacov; hepatálnou encefalopatiou v priebehu 12 mesiacov pred začatím liečby; aktívnymi alebo v minulosti zdokumentovanými autoimunitnými alebo zápalovými ochoreniami.
Zahrnutí boli aj pacienti s ezofagovými varixami s výnimkou pacientov s aktívnym alebo v minulosti zdokumentovaným GI krvácaním v priebehu 12 mesiacov pred zaradením do štúdie.
Randomizácia bola stratifikovaná podľa makrovaskulárnej invázie (MVI) (áno oproti nie), etiológie ochorenia pečene (potvrdený vírus hepatitídy B oproti potvrdený vírus hepatitídy C oproti iné)
a výkonnostného stavu podľa ECOG (0 oproti 1). V štúdii HIMALAYA bolo randomizovaných 1 171 pacientov v pomere 1:1:1 na podávanie:
Durvalumab 1 500 mg každé 4 týždne
IMJUDO 300 mg ako jednorazová dávka + durvalumab 1 500 mg; následne durvalumab 1 500 mg každé 4 týždne
Sorafenib 400 mg dvakrát denne
Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonávalo každých 8 týždňov počas prvých 12 mesiacov a následne každých 12 týždňov. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každý mesiac počas prvých 3 mesiacov po ukončení liečby a následne každé 2 mesiace.
Primárnym ukazovateľom bolo celkové prežívanie (overall survival, OS) na porovnanie IMJUDA 300 mg ako jednorazovej dávky v kombinácii s durvalumabom oproti sorafenibu. Sekundárne ukazovatele zahŕňali prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS), mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a dĺžku trvania odpovede (duration of response, DoR) na základe hodnotenia skúšajúceho podľa RECIST verzie 1.1.
Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (83,7 %), vek < 65 rokov (50,4 %), biela rasa (44,6 %), ázijská rasa (50,7 %), čierna alebo afroamerická rasa (1,7 %), iná rasa (2,3 %), výkonnostný stav podľa ECOG 0 (62,6 %);
Childovo-Pughovo skóre A (99,5 %), makrovaskulárna invázia (25,2 %), extrahepatálne šírenie (53,4 %), východisková hodnota AFP < 400 ng/ml (63,7 %), východiskové AFP ≥ 400 ng/ml (34,5 %), vírusová etiológia: hepatitída B (30,6 %), hepatitída C (27,2 %), neinfikovaní (42,2 %),
hodnotiteľné údaje PD-L1 (86,3 %), pozitivita TAP (Tumour area positivity) ≥ 1 % (38,9 %), PD-L1 TAP < 1 % (48,3 %) [analýza Ventana PD-L1 (SP263)].
Výsledky sú uvedené v tabuľke 4 a na obrázku 1.
Tabuľka 4: Výsledky účinnosti IMJUDA 300 mg v kombinácii s durvalumabom oproti sorafenibu v štúdii HIMALAYA
IMJUDO 300 mg v kombinácii s durvalumabom(n = 393)
sorafenib (n = 389)
Dĺžka trvania sledovania
Medián dĺžky sledovania (mesiace)
33,2
32,2
OS
Počet úmrtí (%)
262 (66,7)
293 (75,3)
Medián OS (mesiace)
16,4
13,8
(95 % IS)
(14,2; 19,6)
(12,3; 16,1)
HR (95 % IS)
0,78 (0,66; 0,92)
p-hodnota
b
0,0035
PFS
Počet udalostí (%)
335 (85,2)
327 (84,1)
Medián PFS (mesiace)
3,78
4,07
(95 % IS)
(3,68; 5,32)
(3,75; 5,49)
HR (95 % IS)
0,90 (0,77; 1,05)
ORR
ORR n (%)
c
79 (20,1)
20 (5,1)
Úplná odpoveď n (%)
12 (3,1)
0
Čiastočná odpoveď n (%)
67 (17,0)
20 (5,1)
DoR
Medián DoR (mesiace)
22,3
18,4
a Vypočítané pomocou reverznej Kaplanovej-Meierovej metódy (s reverzným cenzorovacím indikátorom).
b Na základe alfa spotrebnej funkcie podľa Lana-DeMetsa (Lan-DeMets alpha spending function) s hraničným testom podľa O’Briena-Fleminga (O'Brien Fleming type boundary) a skutočným počtom pozorovaných udalostí bola hranica pre dosiahnutie štatistickej významnosti pre IMJUDO 300 mg + durvalumab oproti sorafenibu 0,0398 (Lan a DeMets, 1983).
c Potvrdená úplná odpoveď. IS = interval spoľahlivosti
Medián OS
(95 % IS)
IMJUDO 300 mg+ durvalumab
16,4
(14,2 – 19,6)
Sorafenib
13,8
(12,3 – 16,1)
Pomer rizika (95 % IS)
0,78 (0,66; 0,92)
Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka OS
Pravdepodobnosť celkového prežívania
IMJUDO 300 mg + d
S
IMJUDO 300 mg + d
Sorafenib Cenzorované
Čas od randomizácie (mesiace)
NSCLC – štúdia POSEIDON
Štúdia POSEIDON bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti durvalumabu s IMJUDOM alebo bez neho v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny. Štúdia POSEIDON bola randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia u 1 013 pacientov s metastatickým NSCLC bez senzitizujúcej mutácie receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) alebo genómových aberácií kinázy anaplastického lymfómu (ALK) v nádore. Pacienti s histologicky alebo cytologicky zdokumentovaným metastatickým NSCLC boli spôsobilí na zaradenie do štúdie. Pacienti nedostali žiadnu predchádzajúcu chemoterapiu ani inú systémovú liečbu metastatického NSCLC. Pred randomizáciou mali pacienti stav PD-L1 v nádore potvrdený použitím metódy Ventana PD-L1 (SP263). Výkonnostný stav pacientov pri zaradení do štúdie bol podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization, WHO)/Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 alebo 1.
Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými poruchami; aktívnymi a/alebo neliečenými mozgovými metastázami; imunodeficienciou v anamnéze; pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred začiatkom liečby IMJUDOM alebo durvalumabom s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo s infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby IMJUDOM a/alebo durvalumabom (pozri časť
4.4
).
Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 na nádorových bunkách (tumour cells, TC) (TC ≥ 50 % oproti TC < 50 %), štádia ochorenia (štádium IVA oproti štádiu IVB, podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer), 8. vydanie) a histológie (neskvamózny oproti skvamózny).
Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie:
1. skupina: IMJUDO 75 mg s durvalumabom 1 500 mg a chemoterapiou na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledoval durvalumab 1 500 mg v monoterapii každé 4 týždne. Piata dávka IMJUDA 75 mg sa podala v 16. týždni spolu so 6. dávkou durvalumabu.
2. skupina: Durvalumab 1 500 mg s chemoterapiou na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledoval durvalumab 1 500 mg v monoterapii každé 4 týždne.
3. skupina: chemoterapia na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov. Pacienti mohli dostať ďalšie 2 cykly (celkovo 6 cyklov po randomizácii) podľa klinickej indikácie a na základe rozhodnutia skúšajúceho.
Pacienti dostávali jeden z nasledujúcich režimov chemoterapie na báze platiny:
Neskvamózny NSCLC
Pemetrexed 500 mg/m
2
s karboplatinou AUC 5-6 alebo cisplatinou 75 mg/m
2
každé 3 týždne. Ak to skúšajúci neposúdil ako kontraindikáciu, mohla sa podávať udržiavacia liečba pemetrexedom.
Skvamózny NSCLC
Gemcitabín 1 000 alebo 1 250 mg/m
2
v 1. a 8. deň s cisplatinou 75 mg/m
2
alebo
karboplatinou AUC 5-6 v 1. deň každé 3 týždne.
Neskvamózny alebo skvamózny NSCLC
Nab-paklitaxel 100 mg/m
2
v 1., 8. a 15. deň s karboplatinou AUC 5-6 v 1. deň každé 3 týždne.
IMJUDO sa podávalo maximálne v 5 dávkach, pokiaľ nedošlo k progresii ochorenia alebo neprijateľnej toxicite. Podávanie durvalumabu a podľa histológie udržiavacia liečba pemetrexedom (ak sa použila) pokračovali až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 6. a 12. týždni od randomizácie a následne každých 8 týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každé 2 mesiace po ukončení liečby.
Dvomi primárnymi ukazovateľmi štúdie boli prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS) a celkové prežívanie (overall survival, OS) pre durvalumab + chemoterapia na báze platiny (2. skupina) oproti samotnej chemoterapii na báze platiny (3. skupina). Kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi štúdie boli pre IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny (1. skupina)
a samotnú chemoterapiu na báze platiny (3. skupina) PFS a OS. Sekundárne ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a dĺžku trvania odpovede (duration of response, DoR). PFS, ORR a DoR sa posudzovali zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (BICR) podľa RECIST verzie 1.1.
Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (76 %), vek ≥ 65 rokov (47,1 %), vek ≥ 75 rokov (11,3 %), medián veku 64 rokov (rozsah: 27 až 87 rokov), biela rasa (55,9 %), ázijská rasa (34,6 %), čierna alebo afroamerická rasa (2,0 %), iná rasa (7,6 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (84,2 %), súčasný alebo bývalý fajčiar (78,0 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 (33,4 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 1 (66,5 %). Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium IVA (50,0 %), štádium IVB (49,6 %), histologický podtyp skvamózny (36,9 %), neskvamózny (62,9 %), mozgové metastázy (10,5 %), expresia PD-L1 TC≥ 50 % (28,8 %), expresia PD-L1 TC < 50 % (71,1 %).
Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pre IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny (1. skupina) oproti samotnej chemoterapii na báze platiny (3. skupina). IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny preukázali štatisticky významné zlepšenie PFS oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. Výsledky sú zhrnuté nižšie.
Tabuľka 5: Výsledky účinnosti v štúdii POSEIDON
1. skupina: IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny (n=338)
3. skupina: chemoterapia na báze platiny(n=337)
OS
a
Počet úmrtí (%)
251 (74,3)
285 (84,6)
Medián OS (mesiace)
14,0
11,7
(95 % IS)
(11,7; 16,1)
(10,5; 13,1)
HR (95 % IS)
b
0,77 (0,650; 0,916)
p-hodnota
c
0,00304
PFS
a
Počet udalostí (%)
238 (70,4)
258 (76,6)
Medián PFS (mesiace)
6,2
4,8
(95 % IS)
(5,0; 6,5)
(4,6; 5,8)
HR (95 % IS)
b
0,72 (0,600; 0,860)
p-hodnota
c
0,00031
ORR n (%)
d,e
130 (38,8)
81 (24,4)
Úplná odpoveď n (%)
2 (0,6)
0
Čiastočná odpoveď n (%)
128 (38,2)
81 (24,4)
Medián DoR (mesiace)
9,5
5,1
(95% IS)
d,e
(7,2; NR)
(4,4; 6,0)
a Analýza PFS pri ukončení zberu údajov 24. júla 2019 (medián sledovania 10,15 mesiacov). Analýza OS pri ukončení zberu údajov 12. marca 2021 (medián sledovania 34,86 mesiacov). Hranice pre vyhlásenie účinnosti (1. skupina oproti 3. skupine: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-stranné) boli stanovené pomocou „Lan-DeMets alfa spending function“, ktorá sa približuje O'Brienovmu Flemingovmu prístupu. PFS sa hodnotilo pomocou BICR podľa RECIST v1.1.
b HR sú odvodené s použitím Coxovho modelu proporcionálnych rizík stratifikovaného podľa PD-L1, histológie a štádia ochorenia.
c Dvojstranná p-hodnota je založená na log-rank teste stratifikovanom podľa PD-L1, histológie a štádia ochorenia.
d Potvrdená objektívna odpoveď.
e Post-hoc analýza.
NR = Nedosiahol sa, IS = Interval spoľahlivosti
IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny Chemoterapia na báze platiny
Pravdepodobnosť OS
Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka OS
Medián OS
(95 % IS)
IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny
14,0
(11,7; 16,1)
chemoterapia na báze platiny
11,7
(10,5; 13,1)
Pomer rizika (95 % IS)
IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny
0,77
(0,650; 0,916)
Čas od randomizácie (mesiace)
Počet pacientov v riziku
Mesiac
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny
338
298
256
217
183
159
137
120
109
95
88
64
41
20
9
0
Chemoterapia na báze platiny
337
284
236
204
160
132
111
91
72
62
52
38
21
13
6
0
IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny chemoterapia na báze platiny
Pravdepodobnosť PFS
Obrázok 3: Kaplanova-Meierova krivka PFS
Medián PFS
(95 % IS)
IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny
6,2
(5,0; 6,5)
chemoterapia na báze platiny
4,8
(4,6; 5,8)
Pomer rizika (95 % IS)
IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny
0,72
(0,600; 0,860)
Počet pacientov v riziku
Mesiac
0
3
6
9
12
15
18
21
24
IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny
338
243
161
94
56
32
13
5
0
Chemoterapia na báze platiny
337
219
121
43
23
12
3
2
0
Čas od randomizácie (mesiace)
Na obrázku 4 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS podľa expresie PD-L1 v nádore v rámci analýz vopred špecifikovaných podskupín.
Obrázok 4: Stromový graf (forest plot) OS podľa expresie PD-L1 pre IMJUDO + durvalumab + chemoterapia na báze platiny oproti samotnej chemoterapii na báze platiny
Počet udalostí/pacientov (%)
IMJUDO + durvalumab + chemo-terapia na báze platiny
Chemoterapia na báze platiny
HR (95 % IS)
251/338 (74,3 %)
285/337 (84,6 %)
0,77 (0,65; 0,92)
69/101 (68,3 %)
80/97 (82,5 %)
0,65 (0,47; 0,89)
182/237 (76,8 %)
205/240 (85,4 %)
0,82 (0,67; 1,00)
151/213 (70,9 %)
170/207 (82,1 %)
0,76 (0,61; 0,95)
100/125 (80,0 %)
115/130 (88,5 %)
0,77 (0,58; 1,00)
Všetci pacienti
PD-L1 ≥ 50 %
PD-L1 < 50 %
PD-L1 ≥ 1 %
PD-L1 < 1 %
Pomer rizika (95 % IS)
Populácia starších osôb
V štúdii POSEIDON bolo celkovo 75 pacientov vo veku ≥ 75 rokov zaradených do skupín IMJUDO v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny (n=35) a samotná chemoterapia na báze platiny (n=40). V tejto podskupine štúdie sa pozoroval HR 1,05 (95 % IS: 0,64; 1,71) pre OS pre IMJUDO v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny oproti chemoterapii na báze platiny. Vzhľadom na prieskumný charakter tejto analýzy podskupiny nie je možné vyvodiť definitívne závery, avšak pri zvažovaní tohto režimu u starších pacientov sa odporúča opatrnosť.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť IMJUDA v kombinácii s durvalumabom u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. Štúdia D419EC00001 bola multicentrická, otvorená štúdia na zistenie dávky a rozšírenie dávky na vyhodnotenie bezpečnosti, predbežnej účinnosti
a farmakokinetiky IMJUDA v kombinácii s durvalumabom, po ktorej nasledovala monoterapia durvalumabom u pediatrických pacientov s pokročilými malígnymi solídnymi nádormi (s výnimkou primárnych nádorov centrálneho nervového systému) s progresiou ochorenia, pre ktorých neexistuje štandardná liečba. Do štúdie bolo zaradených 50 pediatrických pacientov vo veku od 1 do 17 rokov
s kategóriami primárnych nádorov: neuroblastóm, solídny nádor a sarkóm. Pacienti dostávali 1 mg/kg IMJUDA v kombinácii s 20 mg/kg durvalumabu alebo 30 mg/kg durvalumabu každé 4 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledovala monoterapia durvalumabom každé 4 týždne. Vo fáze zisťovania dávky kombinovanej liečbe IMJUDO + durvalumab predchádzal jeden cyklus monoterapie durvalumabom; 8 pacientov však v tejto fáze pred podaním IMJUDA prerušilo liečbu. Z toho dôvodu spomedzi
50 pacientov zaradených do štúdie dostávalo IMJUDO v kombinácii s durvalumabom 42 pacientov a 8 dostávalo len durvalumab. Vo fáze rozšírenia dávky bola hlásená ORR 5,0 % (1/20 pacientov) v analyzovanom súbore s hodnotiteľnou odpoveďou. Nepozorovali sa žiadne nové bezpečnostné signály v porovnaní so známymi bezpečnostnými profilmi IMJUDA a durvalumabu u dospelých. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2
.
⚠️ Upozornenia
Odporúčané úpravy liečby nájdete v časti 4.2, tabuľka 2. Pri podozrení na imunitne podmienené nežiaduce reakcie sa má vykonať adekvátne vyšetrenie na potvrdenie etiológie alebo vylúčenie alternatívnej etiológie. Na základe závažnosti nežiaducej reakcie sa má podávanie IMJUDA
v kombinácii s durvalumabom oddialiť a nasadiť kortikosteroidy. Po zlepšení na ≤ 1. stupeň sa má
postupne znižovať dávka kortikosteroidov počas najmenej 1 mesiaca. Zvážte zvýšenie dávky kortikosteroidov a/alebo použitie ďalších systémových imunosupresív, ak dôjde k zhoršeniu, prípadne nedôjde k zlepšeniu stavu.
Sledovateľnosť
Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku.
Imunitne podmienená pneumonitída
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom alebo s durvalumabom
a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená pneumonitída alebo intersticiálna choroba pľúc, ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť
4.8
). Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky pneumonitídy. Suspektnú pneumonitídu je potrebné potvrdiť rádiografickým zobrazovacím vyšetrením a vylúčiť iné infekčné etiológie a etiológie súvisiace s ochorením a má sa manažovať podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade udalostí 2. stupňa sa má začať podávať úvodná dávka
1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať. V prípade udalostí
3. alebo 4. stupňa sa má začať podávať úvodná dávka 2-4 mg/kg/deň metylprednizolónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať.
Imunitne podmienená hepatitída
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom alebo s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená hepatitída, ktorá bola definovaná ako stav
vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť
4.8
). Pred začatím liečby a pred každou následnou infúziou sledujte hladinu alanínaminotransferázy, aspartátaminotransferázy, celkového bilirubínu a alkalickej fosfatázy. Ďalšie sledovanie je potrebné zvážiť na základe klinického hodnotenia. Imunitne podmienená hepatitída sa má manažovať podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade akéhokoľvek stupňa závažnosti je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať.
Imunitne podmienená kolitída
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom alebo s durvalumabom
a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená kolitída alebo hnačka, ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť
4.8
). U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom sa hlásila intestinálna perforácia a perforácia hrubého čreva. Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy
a príznaky kolitídy/hnačky a intestinálnej perforácie a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti
4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať. Pri podozrení na perforáciu čreva AKÉHOKOĽVEK stupňa sa okamžite poraďte s chirurgom.
Imunitne podmienené endokrinopatie
Imunitne podmienená hypotyreóza, hypertyreóza a tyreoiditída
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom alebo s durvalumabom
a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená hypotyreóza, hypertyreóza a tyreoiditída, pričom hypotyreóza môže nasledovať po hypertyreóze (pozri časť
4.8
). Pacientov je potrebné sledovať pre neobvyklé výsledky testov funkcie štítnej žľazy pred začatím liečby a pravidelne počas liečby a podľa indikácie na základe klinického vyšetrenia. Imunitne podmienená hypotyreóza, hypertyreóza
a tyreoiditída sa má manažovať podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade imunitne podmienenej hypotyreózy 2. až 4. stupňa začnite substitučnú liečbu hormónom štítnej žľazy podľa klinickej
indikácie. V prípade imunitne podmienenej hypertyreózy/tyreoiditídy 2. až 4. stupňa je možné začať symptomatickú liečbu.
Imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom alebo s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek (pozri časť
4.8
).
Pacientov je potrebné sledovať pre klinické prejavy a príznaky insuficiencie nadobličiek. Pri symptomatickej insuficiencii nadobličiek majú byť pacienti manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke
1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať, a začať hormonálnu substitučnú liečbu podľa klinickej indikácie.
Imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom alebo s durvalumabom
a chemoterapiou sa vyskytol imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu, ktorý sa môže najskôr prejavovať diabetickou ketoacidózou, ktorá môže byť fatálna, pokiaľ sa nezachytí včas (pozri časť
4.8
). Pacientov je potrebné sledovať pre klinické prejavy a príznaky diabetu mellitus 1. typu. Pri symptomatickom diabete mellitus 1. typu majú byť pacienti manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je možné začať liečbu inzulínom podľa klinickej indikácie.
Imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom alebo s durvalumabom
a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená hypofyzitída alebo hypopituitarizmus (pozri časť
4.8
). Pacientov je potrebné sledovať pre klinické prejavy a príznaky hypofyzitídy alebo hypopituitarizmu. Pri symptomatickej hypofyzitíde alebo hypopituitarizme majú byť pacienti manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať, a začať hormonálnu substitučnú liečbu podľa klinickej indikácie.
Imunitne podmienená nefritída
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom alebo s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená nefritída, ktorá bola definovaná ako stav
vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť
4.8
). Pacientov je potrebné sledovať pre neobvyklé výsledky testov funkcie obličiek pred začatím liečby a pravidelne počas liečby a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať.
Imunitne podmienená vyrážka
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom alebo s durvalumabom
a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída (vrátane pemfigoidu), ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť
4.8
). U pacientov liečených inhibítormi PD-1 a CTLA-4 sa hlásili prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky vyrážky alebo dermatitídy a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. stupňa trvajúcej viac ako 1 týždeň alebo závažnosti
3. a 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať.
Imunitne podmienená myokarditída
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom alebo s durvalumabom
a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená myokarditída, ktorá môže byť fatálna (pozri časť
4.8
). Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky imunitne podmienenej myokarditídy
a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 2-4 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať. Ak nedôjde k zlepšeniu do 2 až 3 dní napriek podávaniu kortikosteroidov, okamžite začnite s doplnkovou imunosupresívnou liečbou. Po úprave (0. stupeň) sa má začať
s postupným znižovaním dávky kortikosteroidu a v jeho podávaní sa má pokračovať počas minimálne 1 mesiaca.
Imunitne podmienená pankreatitída
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla imunitne podmienená pankreatitída (pozri časť
4.8
). Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky imunitne podmienenej pankreatitídy a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.
Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Vzhľadom na mechanizmus účinku tremelimumabu v kombinácii s durvalumabom alebo
s durvalumabom a chemoterapiou sa môžu vyskytnúť aj iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie. U pacientov liečených tremelimumabom v kombinácii s durvalumabom sa pozorovali nasledujúce imunitne podmienené nežiaduce reakcie: myasténia gravis, transverzálna myelitída, myozitída, polymyozitída, rabdomyolýza, meningitída, encefalitída, Guillainov-Barrého syndróm, imunitná trombocytopénia, neinfekčná cystitída, imunitne podmienená artritída, uveitída a reumatická polymyalgia (pozri časť
4.8
). Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 2. až 4. stupňa je potrebné začať podávať kortikosteroidy v úvodnej dávke 1-2 mg/kg/deň prednizónu alebo ekvivalentu, a potom dávku postupne znižovať.
Reakcie súvisiace s infúziou
Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou. U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom sa hlásili závažné reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť
4.8
). Reakcie súvisiace s infúziou majú byť manažované podľa odporúčaní v časti 4.2. V prípade závažnosti 1. alebo 2. stupňa možno zvážiť premedikáciu na profylaxiu
následných reakcií na infúziu. V prípade závažnosti 3. alebo 4. stupňa je potrebné závažné reakcie súvisiace s infúziou liečiť podľa ústavných štandardov, príslušných usmernení pre klinickú prax a/alebo smerníc odbornej spoločnosti.
Opatrenia špecifické pre dané ochorenie
Metastatický NSCLC
Údaje u starších pacientov (vo veku ≥ 75 rokov) liečených tremelimumabom v kombinácii
s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny sú obmedzené (pozri časti
4.8
a
5.1
). Odporúča sa starostlivé zváženie možného prínosu/rizika tohto režimu na individuálnej báze.
Pacienti vylúčení z klinických štúdií
Pokročilý alebo neresekovateľný HCC
Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nasledujúcimi stavmi: Childovo-Pughovo skóre B alebo C, trombóza hlavnej portálnej žily, transplantácia pečene, nekontrolovaná hypertenzia, mozgové metastázy v anamnéze alebo v súčasnosti, kompresia miechy, koinfekcia vírusom hepatitídy B
a hepatitídy C, aktívne alebo v minulosti zdokumentované gastrointestinálne (GI) krvácanie
v priebehu 12 mesiacov, ascites vyžadujúci nefarmakologickú intervenciu v priebehu 6 mesiacov, hepatálna encefalopatia v priebehu 12 mesiacov pred začatím liečby, aktívne alebo v minulosti zdokumentované autoimunitné alebo zápalové ochorenia. Vzhľadom na absenciu údajov sa má tremelimumab v týchto populáciách používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení možného prínosu/rizika na individuálnej báze.
Metastatický NSCLC
Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nasledujúcimi stavmi: aktívne alebo v minulosti zdokumentované autoimunitné ochorenie; aktívne a/alebo neliečené mozgové metastázy; imunodeficiencia v anamnéze; podávanie systémovej imunosupresie v priebehu 14 dní pred začiatkom liečby tremelimumabom alebo durvalumabom, s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalent); nekontrolované pridružené ochorenie; aktívna tuberkulóza alebo hepatitída typu B alebo C alebo infekcia HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby tremelimumabom alebo durvalumabom. Vzhľadom na absenciu údajov sa má tremelimumab v týchto populáciách používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení možného prínosu/rizika na individuálnej báze.
Obsah sodíka
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, teda v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
