XOSPATA 40MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX13 Mechanismus účinku Gilteritinib-fumarát je inhibitor FLT3 a AXL. Gilteritinib inhibuje signalizaci a proliferaci zprostředkovanou receptorem FLT3 v buňkách exprimujících mutace FLT3 včetně FLT3-ITD, FLT3-D835Y a FLT3-ITD-D835Y, a navozuje apoptózu v leukemických buňkách exprimujících FLT3-ITD. Farmakodynamické účinky U pacientů s relabující nebo refrakterní AML léčených gilteritinibem v dávce 120 mg došlo k podstatné (> 90%) inhibici fosforylace FLT3, která byla rychlá (během 24 hodin po první dávce) a přetrvávala, jak bylo charakterizováno pomocí stanovení inhibiční aktivity v plazmě (PIA) ex vivo. Prodloužený QT interval Zvýšení změny od výchozí hodnoty QTcF související s koncentrací bylo pozorováno u všech dávek gilteritinibu pohybujících se v rozmezí od 20 do 450 mg.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Predikovaná průměrná změna od výchozí hodnoty QTcF při průměrné Cmax v ustáleném stavu (282,0 ng/ml) při denní dávce 120 mg byla 4,96 ms s horní hranicí jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (CI) = 6,20 ms. Klinická účinnost a bezpečnost Relabující nebo refrakterní AML Účinnost a bezpečnost byly hodnoceny v klinické studii fáze 3 s aktivní kontrolou (2215-CL-0301). Klinická studie ADMIRAL (2215-CL-0301) ADMIRAL je otevřená, multicentrická, randomizovaná klinická studie fáze 3 u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní AML s mutací FLT3 stanovenou pomocí testu LeukoStrat ® CDx FLT3 Mutation Assay. V této studii bylo 371 pacientů randomizováno v poměru 2:1 k podávání gilteritinibu nebo jedné z následujících záchranných chemoterapií (247 pacientů v rameni s gilteritinibem a 124 pacientů v rameni se záchrannou chemoterapií): cytarabin 20 mg dvakrát denně subkutánní injekcí (s.c.) nebo intravenózní infuzí (i.v.) po dobu 10 dnů (den 1 až 10) (LoDAC) azacitidin 75 mg/m 2 jednou denně s.c. nebo i.v. po dobu 7 dnů (den 1 až 7) mitoxantron 8 mg/m 2 , etoposid 100 mg/m 2 a cytarabin 1000 mg/m 2 jednou denně i.v. po dobu 5 dnů (den 1 až 5) (MEC) faktor stimulující kolonie granulocytů 300 µg/m 2 jednou denně s.c. po dobu 5 dnů (den 1 až 5), fludarabin 30 mg/m 2 jednou denně i.v. po dobu 5 dnů (den 2 až 6), cytarabin 2000 mg/m 2 jednou denně i.v. po dobu 5 dnů (den 2 až 6), idarubicin 10 mg/m 2 jednou denně i.v. po dobu 3 dnů (den 2 až 4) (FLAG-Ida). Zařazení pacienti byli relabující nebo refrakterní po první linii terapie AML a byli stratifikováni podle odpovědi na předchozí léčbu AML a podle předem vybraného typu chemoterapie, tj. nízké či vysoké intenzity. Zatímco studie zahrnovala pacienty s různými cytogenetickými abnormalitami spojenými s AML, pacienti s akutní promyelocytární leukemií (APL) nebo s léčbou související AML byli vyloučeni. V rámci studie bylo randomizováno 16 pacientů, kteří nebyli léčeni (1 pacient v rameni s gilteritinibem a 15 pacientů v chemoterapeutickém rameni). Gilteritinib byl podáván perorálně v počáteční dávce 120 mg denně, dokud se nevyskytla nepřijatelná toxicita nebo dokud nedošlo ke ztrátě klinického přínosu. Ke zvládnutí nežádoucích účinků bylo povoleno snížení dávky, a u pacientů, kteří nereagovali na počáteční dávku 120 mg, bylo povoleno zvýšení dávky. Z pacientů, kteří byli předběžně vybráni pro záchrannou chemoterapii, bylo 60,5 % randomizováno k vysoké intenzitě léčby a 39,5 % k nízké intenzitě. MEC a FLAG-Ida byly podávány po dobu až dvou cyklů v závislosti na odpovědi na první cyklus. LoDAC a azacitidin byly podávány v kontinuálních 4týdenních cyklech, dokud se nevyskytla nepřijatelná toxicita nebo dokud nedošlo ke ztrátě klinického přínosu. Demografické a výchozí charakteristiky byly mezi dvěma léčebnými rameny dobře vyvážené. Medián věku při randomizaci byl 62 let (rozmezí 20 až 84 let) v rameni s gilteritinibem a 62 let (rozmezí 19 až 85 let) v rameni se záchrannou chemoterapií. V rámci studie bylo 42 % pacientů ve věku 65 let nebo starších a 12 % bylo ve věku 75 let nebo starších. Padesát čtyři procent pacientů byly ženy. Většina pacientů ve studii byli běloši (59,3 %); 27,5 % Asijci, 5,7 % černoši, 4 % jiné rasy a u 3,5 % pacientů nebyla rasa známa. Většina pacientů (83,8 %) měla skóre výkonnostního stavu dle ECOG 0 nebo 1. Pacienti měli následující potvrzené mutace: samotná FLT3-ITD (88,4 %), samotná FLT3-TKD (8,4 %) nebo FLT3-ITD i FLT3-TKD současně (1,9 %). Dvanáct procent pacientů bylo předtím léčeno pomocí jiného inhibitoru FLT3. Většina pacientů měla AML se středně rizikovou cytogenetikou (73 %), 10 % mělo nepříznivou, 1,3 % mělo příznivou a 15,6 % mělo neklasifikovanou cytogenetiku. Před léčbou gilteritinibem mělo 39,4 % pacientů primární refrakterní AML a většina těchto pacientů byla klasifikována jako refrakterní po prvním cyklu léčby indukční chemoterapií, 19,7 % mělo relabující AML po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a 41 % mělo relabující AML bez alogenní HSCT. Primárním cílovým parametrem účinnosti pro závěrečnou analýzu bylo celkové přežití (overall survival, OS) v populaci se záměrem léčit (intent-to-treat, ITT), které se měřilo od data randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny (počet analyzovaných příhod byl 261). Pacienti randomizovaní do ramene s gilteritinibem měli významně delší přežití v porovnání s chemoterapeutickým ramenem (HR 0,637; 95% CI 0,490-0,830; jednostranná hodnota p: 0,0004). Medián OS byl 9,3 měsíců u pacientů užívajících gilteritinib a 5,6 měsíců u pacientů léčených chemoterapií. Účinnost byla dále podpořena mírou kompletní remise (complete remission, CR) / kompletní remise s částečným hematologickým zotavením (CRh) (tabulka 3, obrázek 1). Tabulka 3: Celkové přežití a kompletní remise u pacientů s relabující nebo refrakterní AML v klinické studii ADMIRAL Gilteritinib (N=247) Chemoterapie (N=124) Celkové přežití Úmrtí, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6) Medián v měsících (95% CI) 9,3 (7,7; 10,7) 5,6 (4,7; 7,3) Poměr rizik (95% CI) 0,637 (0,490; 0,830) p-hodnota (jednostranná) g 0,0004 míra jednoročního přežití, % (95% CI) 37,1 (30,7; 43,6) 16,7 (9,9; 25) Kompletní remise CR a (95% CI b ) 21,1 % (16,1; 26,7) 10,5 % (5,7; 17,3) CRh c (95% CI b ) 13 % (9; 17,8) 4,8 % (1,8; 10,2) CR/CRh (95% CI b ) 34 % (28,1; 40,3) 15,3 % (9,5; 22,9) CI: interval spolehlivosti CR byla definována jako absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 10 9 /l, krevní destičky ≥ 100 x 10 9 /l, normální diferenciální rozpočet z kostní dřeně s < 5 % blastů, musí být nezávislá na transfuzi červených krvinek a krevních destiček a bez průkazu extramedulární leukemie. 95% CI byl vypočítán za použití exaktní metody na základě binominálního rozdělení. CRh byla definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni, částečná hematologická obnova absolutního počtu neutrofilů ≥ 0,5 x 10 9 /l a krevních destiček ≥ 50 x 10 9 /l, žádný průkaz extramedulární leukemie a nemožnost klasifikace jako CR. Obrázek 1: Kaplan-Meierova křivka celkového přežití ve studii ADMIRAL U pacientů, kteří dosáhli CR/CRh, byl medián doby do první odpovědi 3,7 měsíců (rozmezí 0,9 až 10,6 měsíců) v rameni s gilteritinibem a 1,2 měsíců (rozmezí: 1 až 2,6 měsíců) v rameni se záchrannou chemoterapií. Medián doby do nejlepší odpovědi CR/CRh byl 3,8 měsíců (rozmezí 0,9 až 16 měsíců) v rameni s gilteritinibem a 1,2 měsíce (rozmezí: 1 až 2,6 měsíců) v rameni se záchrannou chemoterapií. Klinická studie CHRYSALIS (2215-CL-0101) Podpůrná studie 2215-CL-0101 fáze 1/2 s eskalací dávky zahrnovala 157 pacientů s AML s mutací FLT3 léčených buď 1 nebo >1 předchozí linií léčby ve skupině s kombinovanou dávkou (tj. 80 mg, 120 mg nebo 200 mg); 31,2 % pacientů dostalo 1 předchozí linii léčby a 68,8 % pacientů dostalo >1 předchozí linii léčby. Míra odpovědi (CR/CRh) pozorovaná ve studii 2215-CL-0101 u pacientů, kteří dostali více než 1 linii předchozí terapie, byla 21,4 % pro dávku 120 mg a 15,7 % pro kombinované dávkové hladiny. Medián OS byl 7,2 měsíců pro dávku 120 mg a 7,1 měsíců pro kombinované dávkové hladiny. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Xospata u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě akutní myeloidní leukemie. Informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 .