Na čo sa Xospata 40 mg filmom obalené tablety používá?

Xospata je indikovaná ako monoterapia na liečbu dospelých pacientov s relabovanou alebo refraktérnou akútnou myeloidnou leukémiou (AML) s mutáciou FLT3 (pozri časti 4.2 a 5.1 ).

Aké sú nežiaduce účinky Xospata 40 mg filmom obalené tablety?

Súhrn bezpečnostného profilu Bezpečnosť lieku Xospata bola hodnotená u 319 pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML, ktorí užili aspoň jednu dávku 120 mg gilteritinibu. Najčastejšími nežiaducimi reakciami na gilteritinib boli zvýšená alanínaminotransferáza (ALT) (82,1 %), zvýšená aspartátaminotransferáza (AST) (80,6 %), zvýšená alkalická fosfatáza v krvi (68,7 %), zvýšená kreatínfosfokináza v krvi (53,9 %), hnačka (35,1 %), únava (30,4 %), nevoľnosť (29,8 %), zápcha (28,2 %), kašeľ (28,2 %

Kto by nemal užívať Xospata 40 mg filmom obalené tablety?

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Reaguje Xospata 40 mg filmom obalené tablety s inými liekmi?

Gilteritinib je metabolizovaný primárne enzýmami CYP3A, ktoré môžu byť indukované alebo inhibované radou súbežne užívaných liekov. Vplyvy iných liekov na liek Xospata Induktory CYP3A/P-gp Je potrebné sa vyhnúť súbežnému užívaniu lieku Xospata so silnými induktormi CYP3A/P-gp (napr. fenytoín, rifampín a ľubovník bodkovaný), pretože môžu znižovať koncentráciu gilteritinibu v plazme. Súbežné podávanie rifampicínu (600 mg), silného induktora CYP3A/P-gp, do rovnovážneho stavu spolu

Možno Xospata 40 mg filmom obalené tablety užívať počas tehotenstva?

Ženy vo fertilnom veku/Antikoncepcia u mužov a žien U žien vo fertilnom veku sa odporúča vykonať tehotenský test sedem dní pred začiatkom liečby gilteritinibom. U žien vo fertilnom veku sa odporúča užívanie účinnej formy antikoncepcie (metódy, ktorých výsledkom je menej ako 1 % miera tehotenstva) počas liečby a až 6 mesiacov po jej ukončení. Nie je známe, či gilteritinib môže znížiť účinnosť hormonálnej antikoncepcie, a preto ženy používajúce hormonálnu antikoncepciu majú prida

Do ktorej ATC triedy patrí Xospata 40 mg filmom obalené tablety?

Xospata 40 mg filmom obalené tablety: ATC L01EX13. ATC je klasifikácia WHO pre skupiny liečiv.

Xospata 40 mg filmom obalené tablety

Tieto informácie slúžia len na vzdelávacie účely. Nie sú lekárskou radou. Vždy konzultujte s kvalifikovaným lekárom.

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EX13 Mechanizmus účinku Gilteritinib-fumarát je inhibítor FLT3 a AXL. Gilteritinib inhibuje signalizáciu receptoru FLT3 a proliferáciu v bunkách, ktoré exogénne exprimujú mutácie FLT3 vrátane FLT3-ITD, FLT3-D835Y a FLT3-ITD-D835Y a tiež indukuje apoptózu leukemických buniek exprimujúcich FLT3-ITD. Farmakodynamické účinky U pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML ktorí užívali 120 mg gilteritinibu, bola značná (> 90%) inhibícia fosforylácie FLT3 rapídna (v priebehu 24 hodín po prvej dávke) a pretrvávala, čo bolo preukázané ex vivo plazmatickým testom inhibičnej aktivity (PIA). Predĺžený QT interval Nárast zmeny od východiskovej hodnoty QTcF súvisiaci s koncentráciou bol pozorovaný v rozsahu dávok gilteritinibu od 20 do 450 mg.‍‍‍‍‍‍‍ Predpokladaná priemerná hodnota zmeny od východiskovej hodnoty QTcF pri priemernom rovnovážnom stave Cmax (282,0 ng/ml) pri dennej dávke 120 mg bola 4,96 ms s horným 1-stranným 95 % CI = 6,20 ms. Klinická účinnosť a bezpečnosť Relabovaná alebo refraktérna AML Účinnosť a bezpečnosť boli hodnotené v aktívne kontrolovanej štúdii fázy 3 (2215-CL-0301). Štúdia ADMIRAL (2215-CL-0301) Štúdia ADMIRAL je otvorená multicentrická randomizovaná klinická štúdia fázy 3 u dospelých pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML s mutáciou FLT3, čo bolo stanovené mutačným testom LeukoStrat ® CDx FLT3. V tejto štúdii bolo 371 pacientov randomizovaných v pomere 2:1, kedy tieto skupiny dostávali gilteritinib alebo jednu z nasledujúcich záchranných chemoterapií (247 v ramene liečby gilteritinibom a 124 v ramene záchrannej chemoterapie): cytarabín 20 mg dvakrát denne subkutánnou injekciou (s.c.) alebo intravenóznou infúziou (i.v.) po dobu 10 dní (deň 1 až 10) (LoDAC), azacitidín 75 mg/m 2 jedenkrát denne s.c. alebo i.v. po dobu 7 dní (deň 1 až 7), mitoxantrón 8 mg/m 2 , etopozid 100 mg/m 2 a cytarabín 1000 mg/m 2 jedenkrát denne i.v. po dobu 5 dní (deň 1 až 5) (MEC), faktor stimulujúci granulocytárne kolónie 300 mcg/m 2 jedenkrát denne s.c. po dobu 5 dní (deň 1 až 5), fludarabín 30 mg/m 2 jedenkrát denne i.v. po dobu 5 dní (deň 2 až 6), cytarabín 2000 mg/m 2 jedenkrát denne i.v. po dobu 5 dní (deň 2 až 6), idarubicín 10 mg/m 2 jedenkrát denne i.v. po dobu 3 dní (deň 2 až 4) (FLAG-Ida). Zaradení pacienti boli relapsovaní alebo refraktérni po prvej línii AML liečby a boli stratifikovaní podľa odpovede na predchádzajúcu liečbu AML a podľa vopred vybranej chemoterapie, t.j. vysokej alebo nízkej intenzity. Kým štúdia zahŕňala pacientov s rôznymi cytogenetickými abnormalitami súvisiacimi s AML, pacienti s akútnou promyelocytovou leukémiou (APL) alebo s liečbou súvisiacou s AML boli vylúčení. V tejto štúdii bolo 16 pacientov randomizovaných ale neliečených (1 pacient v ramene s gilteritinibom a 15 pacientov v ramene s chemoterapiou). Gilteritinib bol užívaný perorálne v úvodnej dávke 120 mg denne až do neprijateľnej toxicity alebo nedostatku klinického prínosu. Boli povolené zníženia dávky, ktoré dopomohli k zvládnutiu nežiaducich reakcií, a tiež zvýšenie dávky u pacientov, u ktorých nedošlo k odpovedi pri počiatočnej dávke 120 mg. Z pacientov, ktorí boli vybraní na podávanie záchrannej chemoterapie, 60,5 % bolo randomizovaných na vysokú intenzitu a 39,5 % na nízku intenzitu. MEC and FLAG-Ida boli podávané najviac v dvoch cykloch v závislosti od odpovede na prvý cyklus. LoDAC a azacitidín boli podávané v kontinuálnych 4-týždenných cykloch až do neprijateľnej toxicity alebo nedostatku klinického prínosu. Demografické a začiatočné charakteristiky boli medzi oboma liečebnými ramenami dobre vyvážené. Medián veku pri randomizácii bol 62 rokov (rozsah od 20 do 84 rokov) v ramene liečby gilteritinibom a 62 rokov (rozsah od 19 do 85 rokov) v ramene záchrannej chemoterapie. V rámci štúdie bolo 42 % pacientov vo veku 65 rokov alebo viac a 12 % pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo viac. Päťdesiatštyri percent pacientov boli ženy. Väčšina pacientov v štúdii boli kaukazskej rasy (59,3 %), 27,5 % ázijskej rasy, 5,7 % afroamerickej rasy, 4 % inej rasy a 3,5 % je neznáme. Väčšina pacientov (83,8 %) mala skóre výkonnostného stavu ECOG 0 alebo 1. Pacienti mali nasledujúce potvrdené mutácie: iba FLT3-ITD (88,4 %), iba FLT3-TKD (8,4 %) alebo obe FLT3-ITD a FLT3-TKD (1,9 %). 12 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu iným inhibítorom FLT3. Väčšina pacientov mala AML so stredne rizikovou cytogenetikou (73 %), 10 % malo nepriaznivú, 1,3 % malo priaznivú a 15,6 % malo neklasifikovateľnú cytogenetiku. Pred liečbou gilteritinibom malo 39,4 % pacientov primárnu refraktérnu AML a väčšina týchto pacientov bola klasifikovaná ako refraktérna po 1 cykle liečby indukčnou chemoterapiou, 19,7 % malo relabovanú AML po alogénnej transplantácii krvotvorných kmeňových buniek (TKB) a 41 % malo relabovanú AML bez alogénnej TKB. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti pre konečnú analýzu bolo celkové prežívanie (overall survival, OS) v populácii so zámerom liečiť sa (intent-to-treat, ITT), merané od dátumu randomizácie až do smrti z akejkoľvek príčiny (počet analyzovaných udalostí bol 261). Pacienti randomizovaní do ramena s gilteritinibom mali výrazne dlhšie prežívanie v porovnaní s ramenom chemoterapie (HR 0,637, 95 % CI 0,490 – 0,830; 1-stranná hodnota p: 0,0004). Medián OS bol u pacientov užívajúcich gilteritinib 9,3 mesiaca a 5,6 mesiaca u pacientov, ktorí dostávali chemoterapiu. Účinnosť bola ďalej podporovaná mierou úplnej remisie (CR)/úplnou remisiou s čiastočnou hematologickou obnovou (CRh) (Tabuľka 3, Obrázok 1). Tabuľka 3: Štúdia ADMIRAL celkového prežívania a kompletnej remisie u pacientov s relabovanou alebo refraktérnou AML Gilteritinib(N = 247) Chemoterapia(N = 124) Celkové prežívanie Smrť, n (%) 171 (69,2) 90 (72,6) Medián v mesiacoch (95 % CI) 9,3 (7,7, 10,7) 5,6 (4,7, 7,3) Pomer rizík (95 % CI) 0,637 (0,490, 0,830) Hodnota p (1-stranná) 0,0004 Pomer 1-ročného prežívania, % (95 % CI) 37,1 (30,7, 43,6) 16,7 (9,9, 25) Kompletná remisia CR a (95 % CI b ) 21,1 % (16,1, 26,7) 10,5 % (5,7, 17,3) CRh c (95 % CI b ) 13 % (9, 17,8) 4,8 % (1,8, 10,2) CR/CRh (95 % CI b ) 34 % (28,1, 40,3) 15,3 % (9,5, 22,9) CI: interval spoľahlivosti; CR bola definovaná ako absolútny počet neutrofilov ≥1,0 x 10 9 /l, doštičiek ≥100 x 10 9 /l, normálny diferenciálny rozpočet v kostnej dreni s <5 % blastov a tieto hodnoty musia byť nezávislé od transfúzie červených krviniek alebo doštičiek, bez dôkazu leukémie mimo kostnej drene. Miera 95% CI bola vypočítaná použitím presnej metódy založenej na binomickej distribúcii. CRh bola definovaná ako počet blastov v kostnej dreni <5 %, čiastočná hematologická obnova absolútneho počtu neutrofilov ≥0,5 x 10 9 /l a doštičiek ≥50 x 10 9 /l, bez dôkazu leukémie mimo kostnej drene a tento stav nemôže byť klasifikovaný ak o CR. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii ADMIRAL U pacientov, ktorí dosiahli CR/CRh, bol medián času prvej odpovede 3,7 mesiaca (rozsah od 0,9 do 10,6 mesiaca) v ramene liečby gilteritinibom a 1,2 mesiaca (rozsah od 1 do 2,6 mesiaca) v ramene záchrannej chemoterapie. Medián času do najlepšej odpovede CR/CRh bol 3,8 mesiaca (rozsah od 0,9 do 16 mesiacov) v ramene liečby gilteritinibom a 1,2 mesiaca (rozsah od 1 do 2,6 mesiaca) v ramene záchrannej chemoterapie. CHRYSALIS štúdia (2215-CL-0101) Podporná štúdia 2215-CL-0101 fázy 1/2 s eskaláciou dávky zahŕňala 157 pacientov s AML s mutáciou FLT3 liečených buď 1 alebo >1 predchádzajúcou líniou liečby v skupine s kombinovanou dávkou (t.j. 80 mg, 120 mg alebo 200 mg); 31,2 % dostalo 1 predchádzajúcu líniu liečby a 68,8 % dostalo >1 predchádzajúcu líniu liečby. Miera odpovede (CR/CRh) pozorovaná v štúdii 2215-CL-0101 u pacientov, ktorí dostali viac ako 1 líniu predchádzajúcej liečby bola 21,4 % pri dávke 120 mg a 15,7 % pri kombinovaných hladinách dávky. Medián celkového prežívania bol 7,2 mesiaca pri dávke 120 mg a 7,1 mesiaca pri kombinovaných hladinách dávky. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Xospata v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe akútnej myeloidnej leukémie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .

⚠️ Upozornenia

Diferenciačný syndróm Gilteritinib bol spojený s diferenciačným syndrómom (pozri časť 4.8 ).‍‍‍‍‍‍‍ Diferenciačný syndróm je spájaný s rapídnou proliferáciou a diferenciáciou myeloidných buniek a, ak sa nelieči, môže byť život ohrozujúci alebo smrteľný. Medzi symptómy a klinické príznaky diferenciačného syndrómu patria horúčka, dýchavičnosť, pleurálny výpotok, perikardiálny výpotok, pľúcny edém, hypotenzia, rapídny prírastok hmotnosti, periférny edém, vyrážka a renálna dysfunkcia. Pri podozrení na diferenciačný syndróm má byť nasadená liečba kortikoidmi spolu s hemodynamickým sledovaním pacienta až do vyriešenia symptómov. Ak závažné príznaky a/alebo symptómy pretrvávajú dlhšie ako 48 hodín po podaní kortikosteroidov, užívanie gilteritinibu sa má prerušiť, až kým nebudú príznaky a symptómy menej závažné (pozri časti 4.2 a 4.8 ). Dávka kortikoidov môže byť po odoznení symptómov postupne znížená a má sa podávať po dobu aspoň 3 dní. Symptómy diferenciačného syndrómu sa môžu pri predčasnom vysadení kortikoidov znovu objaviť. Syndróm reverzibilnej posteriórnej encefalopatie U pacientov užívajúcich gilteritinib boli zaznamenané prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (pozri časť 4.8 ). PRES je vzácna, reverzibilná, neurologická porucha, ktorá sa môže prejaviť rapídne sa rozvíjajúcimi symptómami vrátane záchvatov, bolesti hlavy, zmätenosti, zrakových a neurologických porúch s pridruženou hypertenziou alebo bez nej a zmenami psychického stavu. Pri podozrení na PRES má byť táto diagnóza potvrdená zobrazovacou metódou mozgu, ideálne pomocou magnetickej rezonancie (MRI). U pacientov, u ktorých sa objaví PRES, sa odporúča vysadenie gilteritinibu (pozri časti 4.2 . a 4.8). Predĺžený QT interval Gilteritinib bol spájaný s predĺženou ventrikulárnou repolarizáciou (QT interval) (pozri časti 4.8 a 5.1 ). Predĺženie QT intervalu môžeme pozorovať počas prvých troch mesiacov liečby gilteritinibom. Preto sa má vykonať elektrokardiografické vyšetrenie (EKG) pred začiatkom liečby, v 8. a 15. deň cyklu 1 a pred začiatkom troch nasledujúcich po sebe idúcich mesiacov liečby. U pacientov s relevantnou anamnézou kardiálneho ochorenia je potrebné postupovať opatrne. Hypokalémia alebo hypomagneziémia môžu zvyšovať riziko predĺženia QT intervalu. Preto má byť hypokalémia alebo hypomagneziémia upravená pred začiatkom a tiež počas trvania liečby gilteritinibom. Užívanie gilteritinibu sa má prerušiť u pacientov s hodnotou QTcF >500 ms (pozri časť 4.2 ). Rozhodnutie obnoviť liečbu gilteritinibom po výskyte predĺženého QT intervalu má byť založené na dôkladnom zvážení prínosov a rizík. V prípade opakovaného začatia podávania gilteritinibu so zníženou dávkou má byť vykonané EKG po 15 dňoch užívania a pred začiatkom troch nasledujúcich po sebe idúcich mesiacov liečby. V klinických štúdiách malo 12 pacientov hodnotu QTcF >500 ms. Traja pacienti liečbu prerušili a následne sa vrátili k liečbe bez recidívy predĺženia QT intervalu. Pankreatitída Boli zaznamenané prípady pankreatitídy. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky a symptómy poukazujúce na pankreatitídu, majú byť vyšetrení a sledovaní. Užívanie gilteritinibu sa má prerušiť a je možné v ňom pokračovať pri zníženej dávke, keď príznaky a symptómy pankreatitídy ustúpia (pozri časť 4.2 ). Závažná porucha funkcie obličiek Expozícia gilteritinibu sa môže zvýšiť u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo s konečným štádiom ochorenia obličiek. Pacienti majú byť počas podávania gilteritinibu pozorne sledovaní z hľadiska prejavov toxicity (pozri časť 5.2 ). Interakcie Súbežné podávanie induktorov CYP3A/P-gp môže viesť k zníženiu expozície gilteritinibu a následne k riziku nedostatočnej účinnosti. Preto je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu gilteritinibu so silnými induktormi CYP3A4/P-gp (pozri časť 4.5 ). Pri súbežnom predpisovaní gilteritinibu s liekmi, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A, P-gp a/alebo proteínu rezistencie rakoviny prsníka (BCRP) je potrebná opatrnosť, pretože môžu zvyšovať expozíciu gilteritinibu. Malo by sa zvážiť použitie alternatív týchto liekov, ktoré silno neinhibujú aktivitu CYP3A, P-gp a/alebo BCRP. V prípadoch, keď neexistujú uspokojivé terapeutické alternatívy, majú byť pacienti počas podávania gilteritinibu dôkladne sledovaní na toxicitu (pozri časť 4.5 ). Gilteritinib môže znižovať účinok liekov, ktoré sa viažu na receptor 5HT2B alebo sigma nešpecifické receptory. Preto je potrebné vyhýbať sa súbežnému užívaniu gilteritinibu s týmito liekmi, pokiaľ ich užívanie nie je považované za nevyhnutné pri starostlivosti o pacienta (pozri časť 4.5 ). Embryofetálna toxicita a antikoncepcia Tehotné ženy majú byť informované o potenciálnom riziku poškodenia plodu (pozri časti 4.6 a 5.3). Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o vykonaní tehotenského testu aspoň sedem dní pred začiatkom liečby gilteritinibom a o používaní účinnej formy antikoncepcie počas liečby gilteritinibom a aspoň 6 mesiacov po jej ukončení. Ženy používajúce hormonálnu antikoncepciu majú pridať bariérovú metódu antikoncepcie. Pacienti mužského pohlavia, ktorí majú partnerku vo fertilnom veku, majú byť poučení o používaní účinnej formy antikoncepcie počas liečby a aspoň 4 mesiace po poslednej dávke gilteritinibu.

Xospata 40 mg filmom obalené tablety

User Reviews