Ксоспата

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности4 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииrxlist.com, 2026.Фармакологическая группаПротивоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназХарактеристикаГилтеритиниб (в виде фумарата гилтеритиниба) является ингибитором тирозинкиназы.Гилтеритиниба фумарат представляет собой порошок или кристаллы от светло-желтого до желтого цвета.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Он умеренно растворим в воде и очень мало растворим в безводном этаноле.Молекулярная масса: 1221,50 Да.ФармакологияМеханизм действияГилтеритиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор множественных рецепторных тирозинкиназ, включаяFMS-подобную тирозинкиназу 3(FLT3).Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигналов рецептораFLT3и пролиферацию клеток, экзогенно экспрессирующихFLT3,включая мутациюFLT3-ITD(Internal Tandem Duplication, внутренняятандемная дупликация) и мутации в тирозинкиназном домене(TKD) FLT3-D835YиFLT3-ITD-D835Y,а также индуцировать апоптоз в лейкозных клетках, экспрессирующихFLT3-ITD.ФармакодинамикаУ пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, получавших терапию гилтеритинибом в дозе 120 мг, значимое (>90%) ингибирование фосфорилированияFLT3было быстрым (в течение 24 ч после приема первой дозы) и устойчивым, что было подтверждено результатами анализа ингибирующей активности в плазмеex vivo.Электрофизиология сердцаРезультаты оценки влияния гилтеритиниба, применяемого в дозе 120 мг 1 раз/сут, на интервал QTc, проведенной у пациентов, продемонстрировали отсутствие значительного увеличения интервала QTc (на 20 мс).Из 317 пациентов, получавших терапию гилтеритинибом в дозе 120 мг в рамках клинических исследований, с измерением интервала QTc после начала терапии, у 4 (1,3%) пациентов показатель интервала QTcF (интервал, скорректированный по формулеFredericia) составлял >500 мс. Кроме того, при всех дозах у 2,3% пациентов с рецидивирующей/рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза максимальный показатель интервала QTcF после начала терапии составлял >500 мс (см. «Меры предосторожности»).ФармакокинетикаСледующие показатели фармакокинетических параметров наблюдались после применения гилтеритиниба в дозе 120 мг 1 раз/сут, если не указано иное.У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза показатели экспозиции гилтеритиниба (Cmaxи AUC24) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 20 до 450 мг (составляющих 0,17–3,75 от рекомендуемой дозы) при применении по схеме 1 раз/сут. Средние значения (± стандартное отклонение) показателейCmaxи AUC24гилтеритиниба в равновесном состоянии составляют (374±190) нг/мл и (6943±3221) нг·ч/мл соответственно. Равновесное состояние в плазме крови достигается в течение 15 дней после начала приема с приблизительно 10-кратной кумуляцией.ВсасываниеПоказателиTmaxгилтеритиниба составляют приблизительно от 4 до 6 ч при приеме натощак.Влияние приема пищи.У здоровых взрослых добровольцев при приеме однократной дозы гилтеритиниба 40 мг (составляющей 0,3 от рекомендуемой дозы) одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров (общая калорийность составляла примерно от 800 до 1000 кКал, из которых 500–600 кКал приходилось на жиры, 250 кКал — на углеводы, 150 кКал — на белки) показателиCmaxгилтеритиниба снижались на 26%, аAUC— менее чем на 10% по сравнению с таковыми при применении гилтеритиниба натощак. При приеме гилтеритиниба с пищей с высоким содержанием жиров медианное значениеTmaxувеличивалось на 2 ч.РаспределениеСогласно результатам популяционной оценки средние значения (коэффициент вариации %) показателей кажущегосяVdв центральной и периферической камерах составляли 1092 (9,22%) л и 1100 (4,99%) л соответственно, что может указывать на экстенсивное распределение гилтеритиниба в тканях.In vivoгилтеритиниб примерно на 94% связывается с белками плазмы крови человека.In vitroгилтеритиниб преимущественно связывается с альбумином сыворотки крови человека.ЭлиминацияРасчетный показательT1/2гилтеритиниба составляет 113 ч, а расчетный показатель кажущегося клиренса — 14,85 л/ч.Метаболизм.In vitroгилтеритиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. В равновесном состоянии основными метаболитами у человека являются M17 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), M16 и M10 (оба образуются путем N-деалкилирования). Ни один из этих 3 метаболитов не превышал 10% от показателя общей экспозиции исходного вещества.Выведение.Гилтеритиниб выводится из организма преимущественно с калом. После приема однократной дозы меченного радиоактивным изотопом гилтеритиниба 64,5% от дозы выводится с калом и 16,4% — в неизмененном виде и в виде метаболитов с мочой.Особые группы пациентовВозраст (диапазон: от 20 до 87 лет), пол, расовая принадлежность, печеночная недостаточность легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести и почечная недостаточность легкой (Cl креатинина 50–80 мл/мин) или средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) степени тяжести не оказывают какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль гилтеритиниба.Влияние печеночной недостаточности тяжелой степени (класс Cпо классификации Чайлд-Пью) или почечной недостаточности тяжелой степени (Cl креатинина ≤29 мл/мин) на фармакокинетический профиль гилтеритиниба неизвестно.Исследования лекарственного взаимодействияКлинические исследованияКомбинированные индукторыP-gpи сильные индукторы изоферментов CYP3A.При одновременном применении с рифампицином (комбинированным индукторомP-gpи сильным индуктором изоферментов CYP3A) показателиCmaxиAUCгилтеритиниба снижались примерно на 30% и 70% соответственно.Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A.При одновременном применении с итраконазолом (сильным ингибитором изоферментов CYP3A) показателиCmaxиAUCгилтеритиниба повышались примерно на 20% и 120% соответственно.Умеренные ингибиторы изоферментов CYP3A.При одновременном применении с флуконазолом (умеренным ингибитором изоферментов CYP3A) показателиCmaxиAUCгилтеритиниба повышались примерно на 16% и 40% соответственно.Субстраты изоферментов CYP3A.При одновременном применении с гилтеритинибом показателиCmaxиAUCмидазолама (субстрата изоферментов CYP3A) повышались примерно на 10%.Субстраты транспортера MATE1.При одновременном применении с гилтеритинибом показателиCmaxиAUCцефалексина (субстрата транспортера MATE1) снижались менее чем на 10%.Исследования in vitroГилтеритиниб ингибирует 5-HT2B-рецепторы или сигма-неспецифические рецепторы человека, что может снижать эффективность действия ЛС, тропных к этим рецепторам, таких как эсциталопрам, флуоксетин и сертралин.Гилтеритиниб является субстратомP-gpиBCRP. Гилтеритиниб ингибируетBCRP,P-gpи OCT1 при клинически значимых концентрациях.Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животныхВ ходе 13-недельных исследований по оценке токсичности многократного перорального применения, проведенных на крысах и собаках, органы-мишени токсического действия включали глаза и почки.Доклиническая токсикологияКанцерогенность, мутагенность, нарушение фертильностиИсследований по оценке канцерогенного потенциала гилтеритиниба не проводилось.Гилтеритиниб не проявлял признаков мутагенного потенциала в тесте Эймса на выявление мутаций на бактериях и признаков кластогенного потенциала в тесте на выявление хромосомных аберраций на клетках легких китайского хомячка. При применении в средней исследуемой дозе 65 мг/кг (195 мг/м2) (приблизительно в 2,6 раза превышающей рекомендуемую дозу для человека 120 мг) гилтеритиниб продемонстрировал положительный результат в тесте на индукцию образования микроядер в клетках костного мозга мышей.Влияние гилтеритиниба на фертильность у человека неизвестно. Введение гилтеритиниба в дозе 10 мг/кг/сут собакам в ходе 4-недельного исследования (12 дней дозирования) привело к дегенерации и некрозу половых клеток и образованию гигантских сперматид в семенниках, а также к некрозу отдельных клеток эпителия протока придатка семенника на головке придатка семенника.Клинические исследованияРецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкозЭффективность применения гилтеритиниба оценивали в ходе исследованияADMIRAL(NCT02421939)с участием взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза с мутациямиFLT3-ITD, D835илиI836,выявленными с помощью диагностического тестаLeukoStrat®CDx FLT3. Гилтеритиниб применяли перорально с начальной дозой 120 мг/сут до появления признаков неприемлемой токсичности или отсутствия клинического эффекта.Первый промежуточный анализ.Эффективность применения гилтеритиниба была установлена при проведении первого промежуточного анализа в рамках исследованияADMIRAL(n=138) на основании показателя частоты достижения полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением, продолжительности полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением и частоты перехода от статуса зависимости от переливаний крови к статусу независимости от переливаний крови. Медиана периода последующего наблюдения составляла 4,6 мес (95% ДИ: (2,8; 15,8). На момент проведения первого промежуточного анализа продолжительности ответа (полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением) у 14 пациентов все еще сохранялось состояние ремиссии. Результаты по эффективности приведены в таблице 1. У пациентов, достигших полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением, медиана периода времени до первого ответа составляла 3,6 мес (диапазон: от 0,9 до 9,6 мес). Частота достижения полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением составляла 29 из 126 у пациентов с мутациямиFLT3-ITDилиFLT3-ITD/FLT3-TKDи 0 из 12 у пациентов только с мутациямиFLT3-TKD.Из 106 пациентов со статусом зависимости от переливания эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы до начала лечения, 33 (31,1%) пациента стали независимыми от переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы в течение любого 56-дневного периода после начала лечения. Из 32 пациентов со статусом независимости как от переливания эритроцитарной массы, так и от переливания тромбоцитарной массы до начала лечения, 17 (53,1%) пациентов оставались независимыми от переливания крови в течение любого 56-дневного периода после начала лечения.Таблица 1Результаты по эффективности на основании данных первого промежуточного анализа у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, получавших терапию гилтеритинибом в рамках исследованияADMIRALЧастота достижения ремиссииГилтеритиниб, N=138Полная ремиссия1/полная ремиссия с частичным гематологическим восстановлением2,n/N (%)29/138 (21)(95% ДИ)3(14,5; 28,8)Медиана продолжительности ответа (полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением)4, мес4,6Диапазон, месот 0,1 до 15,85Полная ремиссия1,n/N (%)16/138 (11,6)(95% ДИ)3(6,8; 18,1)Медиана продолжительности полной ремиссии4, мес8,6Диапазон, месот 1 до 13,8Полная ремиссия с частичным гематологическим восстановлением2,n/N (%)13/138 (9,4)(95% ДИ)3(5,1; 15,6)Медиана полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением)4, мес2,9Диапазон, месот 0,1 до 15,85При расчете показателя частоты ответа учитывались только ответы, полученные до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.1Полная ремиссии определялась как абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л, показатели миелограммы в диапазоне нормальных значений с количеством бластов <5%, наличие статуса независимости от переливания эритроцитарной/тромбоцитарной массы и отсутствие признаков экстрамедуллярного лейкоза.2Полная ремиссии с частичным гематологическим восстановлением определялась как количество бластов в костном мозге <5%, частичное гематологическое восстановление, абсолютное количество нейтрофилов ≥0,5×109/л и количество тромбоцитов ≥50×109/л, отсутствие признаков экстрамедуллярного лейкоза и не могла быть классифицирована как полная ремиссия.395% ДИ рассчитывался с использованием точного метода на основе биномиального распределения.4Продолжительность ответа (полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением) определялась как период времени от даты наступления либо первой полной ремиссии, либо первой полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением до даты наступления документально подтвержденного рецидива любого типа. Случаи наступления смерти учитывались как события.5Ответ продолжался.Окончательный анализ.Окончательный анализ в рамках исследованияADMIRALпроводился с участием 371 взрослого пациента, рандомизированного в соотношении 2:1 для терапии гилтеритинибом в дозе 120 мг 1 раз/сут (n=247) в течение непрерывных 28-дневных циклов или предустановленного режима химиотерапии (n=124). Рандомизация была стратифицирована по ответу на терапию 1-й линии острого миелоидного лейкоза и предустановленному режиму химиотерапии. Предустановленные режимы химиотерапии включали высокоинтенсивные(MEC и FLAG-IDA)и низкоинтенсивные(LDAC и AZA)режимы.Демографические данные и характеристики заболевания рандомизированных пациентов приведены в таблице 2.Таблица 2Исходные демографические данные и характеристики заболевания пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, включенных в окончательный анализ в рамках исследованияADMIRALДемографические данные и характеристики заболевания пациентовГилтеритиниб, 120 мг 1 раз/сут, N=247Химиотерапия, N=124Демографические данные пациентовМедиана возраста, годы (диапазон)62 (20–84)62 (19–85)Возрастные категории,n (%)<65 лет141 (57)75 (60)≥65 лет106 (43)49 (40)Пол, n (%)Мужской116 (47)54 (44)Женский131 (53)70 (57)Расовая принадлежность,n (%)Европеоиды145 (59)75 (60)Азиатского происхождения69 (28)33 (27)Негроиды или афроамериканского происхождения14 (6)7 (6)Коренные жители Гавайских или других Тихоокеанских островов1 (0,4)0Другая расово-этническая принадлежность5 (2)1 (0,8)Расово-этническая принадлежность неизвестна/данные отсутствуют13 (5)8 (6)Показатель общего состояния по шкале ECOGна исходном уровне,n (%)0–1206 (83)105 (85)≥241 (17)19 (15)Характеристики заболевания пациентовРанее нелеченый рецидивирующий острый миелоидный лейкоз, n (%)151 (61)74 (60)Первично рефрактерный острый миелоидный лейкоз, n (%)96 (39)49 (40)Рефрактерный рецидивирующий острый миелоидный лейкоз, n (%)01 (0,8)Количество рецидивов, n (%)096 (39)49 (40)1149 (60)74 (60)2 или более2 (0,8)1 (0,8)Медиана количества рецидивов (диапазон)1 (0–2)1 (0–2)Статус зависимости от переливания крови на исходном уровне1, n (%)197 (80)97 (89)Статус наличия мутацийFLT3,n (%)Только мутацииITD215 (87)113 (91)Только мутацииTKD21 (9)10 (8)МутацииITDиTKD7 (3)0Предшествующее применение ингибитораFLT32,n (%)Нет215 (87)110 (89)Да32 (13)14 (11)Предустановленные режимы химиотерапииРежимы высокой интенсивности149 (60)75 (60)MEC3—33 (27)FLAG-IDA4—42 (34)Режимы низкой интенсивности98 (40)49 (40)LDAC5—17 (14)AZA6—17 (14)FLT3 = FMS-подобная тирозинкиназа 3;ITD= внутренняя тандемная дупликация;TKD= точечная мутация тирозинкиназного доменаD835/I836; ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group, восточная кооперативная онкологическая группа).1Пациенты считались зависимыми от переливания крови на исходном уровне, если они получали дозы или им проводилось переливание эритроцитарной или тромбоцитарной массы в течение 56-дневного периода до начала лечения.2Предшествующее применение ингибитораFLT3определялось как «да», если пациенты ранее получали терапию острого миелоидного лейкоза мидостаурином, сорафенибом или квизартинибом; в противном случае предшествующее применение ингибитораFLT3определялось как «нет».3Режим химиотерапииMECвключал митоксантрон (в дозе 8 мг/м2), этопозид (в дозе 100 мг/м2) и цитарабин (в дозе 1000 мг/м2), 1 раз/сут, в/в, в течение 5 дней.4Режим химиотерапииFLAG-IDAвключал гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (в дозе 300 мкг/м21 раз/сут, п/к, с 1-го по 5-й день), флударабин (в дозе 30 мг/м21 раз/сут, в/в, со 2-го по 6-й день), цитарабин (в дозе 2000 мг/м21 раз/сут, в/в, со 2-го по 6-й день), идарубицин (в дозе 10 мг/м21 раз/сут, в/в, со 2-го по 4-й день).5Режим химиотерапииLDACвключал цитарабин (в дозе 20 мг 2 раза/сут, п/к или в/в, в течение 10 дней).6Режим химиотерапииAZAвключал азацитидин (в дозе 75 мг/м21 раз/сут, п/к или в/в, в течение 7 дней).Окончательный анализ включал оценку показателей общей выживаемости, определяемой как период времени с даты рандомизации до даты наступления смерти по любой причине. На момент проведения анализа медиана периода последующего наблюдения составляла 17,8 мес (диапазон: от 14,9 до 19,1 мес). Пациенты, рандомизированные в группу терапии гилтеритинибом, имели значимо более высокие показатели выживаемость по сравнению с таковыми у пациентов в группе химиотерапии (отношение рисков: 0,64; 95% ДИ: (0,49; 0,83); значение p (односторонний критерий): 0,0004). Результаты анализа по показателям общей выживаемости приведены в таблице 3.Согласно результатам анализа подгрупп, отношение рисков для показателей выживаемости составляло 0,66 (95% ДИ: (0,47; 0,93) для пациентов в группе, получавшей высокоинтенсивный режим химиотерапии, и 0,56 (95% ДИ: (0,38; 0,84) для пациентов в группе, получавшей низкоинтенсивный режим химиотерапии. Данные по частоте достижения полной ремиссии приведены в таблице 3. У пациентов в группах терапии гилтеритинибом и химиотерапии, частота достижения полной ремиссии составляла 15,4% (95% ДИ: (10%; 22,3%) и 16% (95% ДИ: (8,6%; 26,3%) соответственно для пациентов, получавших высокоинтенсивный режим химиотерапии, и 12,2% (95% ДИ: (6,5%; 20,4%) и 2% (95% ДИ: (0,1%; 10,9%) соответственно для пациентов, получавших низкоинтенсивный режим химиотерапии.Таблица 3Показатели общей выживаемости и частоты достижения полной ремиссии1у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза по результатам окончательного анализа (исследованиеADMIRAL)ПоказательГилтеритиниб, N=247Химиотерапия, N=124Общая выживаемостьКоличество случаев наступления смерти, n (%)171 (69,2%)90 (72,6%)Медиана, мес (95% ДИ)9,3 (7,7; 10,7)5,6 (4,7; 7,3)Отношение рисков (95% ДИ)0,64 (0,49; 0,83)Значение p (односторонний критерий)0,0004Частота достижения полной ремиссииКоличество событий полной ремиссии, n (%)35 (14,2%)13 (10,5%)(95% ДИ)2(10,1; 19,2)(5,7; 17,3)Медиана продолжительности полной ремиссии3, мес (диапазон)14,8 (от 0,6 до 23,1+)1,8 (от <0,1+ до 1,8)При расчете показателя частоты ответа учитывались только ответы, полученные до трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.1Полная ремиссии определялась как абсолютное количество нейтрофилов ≥1,0×109/л, количество тромбоцитов ≥100×109/л, показатели миелограммы в диапазоне нормальных значений с количеством бластов <5%, наличие статуса независимости от переливания эритроцитарной/тромбоцитарной массы и отсутствие признаков экстрамедуллярного лейкоза.295% ДИ рассчитывался с использованием точного метода на основе биномиального распределения.3Продолжительность полной ремиссии определялась как период времени от даты наступления первой ремиссии до даты наступления документально подтвержденного рецидива любого типа.По результатам окончательного анализа, частота достижения полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением в группе терапии гилтеритинибом составляла 22,6% (55/243), а продолжительность полной ремиссии — 7,4 мес (диапазон: от <0,1+ до 23,1+). У пациентов, достигших полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением, медиана периода времени до первого ответа составляла 2 мес (диапазон: от 0,9 до 9,6 мес). Частота достижения полной ремиссии/полной ремиссии с частичным гематологическим восстановлением составляла 49 из 215 у пациентов только с мутациейFLT3-ITD,3 из 7 — у пациентов с мутациямиFLT3-ITD/FLT3-TKDи 3 из 21 — у пациентов только с мутациямиFLT3-TKD.Из 197 пациентов со статусом зависимости от переливания эритроцитарной и/или тромбоцитарной массы на исходном уровне (до начала лечения), 68 (34,5%) пациентов стали независимыми от переливания эритроцитарной и тромбоцитарной массы в течение любого 56-дневного периода после начала лечения. Из 49 пациентов со статусом независимости как от переливания эритроцитарной массы, так и от переливания тромбоцитарной массы до начала лечения, 29 (59,2%) пациентов оставались независимыми от переливания крови в течение любого 56-дневного периода после начала лечения.Показания к применениюРецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкозГилтеритиниб показана для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза с мутациейFMS-подобной тирозинкиназы 3(FLT3),выявленной с помощью одобренногоFDAтеста.ПротивопоказанияГилтеритиниб противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к гилтеритинибу. В ходе клинических исследований наблюдались анафилактические реакции (см. «Побочные действия»).Применение при беременности и кормлении грудьюБеременностьОбзор рисков.На основании результатов исследований на животных (см.Данные, полученные на животных) и исходя из механизма действия, гилтеритиниб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см. «Фармакология»).Данные о применении гилтеритиниба у беременных женщин, позволяющие оценить риск возникновения неблагоприятных исходов развития, связанный с применением гилтеритиниба, отсутствуют. В ходе исследований репродуктивной функции на животных введение гилтеритиниба беременным крысам в период органогенеза приводило к неблагоприятным исходам развития, включая эмбриофетальную смертность, подавление роста плода и тератогенность при показателях экспозиции (AUC24) у самок, составляющих приблизительно 0,4 от показателей AUC24у пациентов при применении в рекомендуемой дозе (см.Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.Неблагоприятные исходы беременности возникают независимо от состояния здоровья матери или применения ЛС. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.Данные, полученные на животных.В ходе исследования эмбриофетального развития на крысах беременным животным гилтеритиниб вводили перорально в дозах 0,3, 3, 10 и 30 мг/кг/сут в период органогенеза. Результаты, полученные у самок при дозе 30 мг/кг/сут (обеспечивающей достижение показателей экспозиции, составляющих приблизительно 0,4 от показателей AUC24у пациентов при применении в рекомендуемой дозе), включали снижение массы тела и потребления пищи. Введение гилтеритиниба в дозе 30 мг/кг/сут также приводило к гибели эмбрионов/плодов (постимплантационные потери), снижению массы тела плодов и массы плаценты, уменьшению количества окостеневших грудных, крестцовых и хвостовых позвонков, а также к повышению частоты возникновения тяжелых внешних пороков развития плода (анасарка, местные отеки, экзэнцефалия, расщелина губы, расщелина неба, короткий хвост и пупочная грыжа), пороков развития внутренних органов (микрофтальмия; дефекты развития предсердий и/или желудочков; а также несформировавшиеся (недоразвитые)/отсутствующие почки, неправильно расположенные надпочечники и яичники) и скелета (расщелина грудины, отсутствие ребер, сращение ребер, сращение шейных дуг, смещение шейных позвонков и отсутствие грудных позвонков) плода.Пероральное введение однократной дозы меченого14C-гилтеритиниба беременным крысам приводило к проникновению радиоактивности в плод с показателями, аналогичными наблюдаемым в плазме крови самки на 14-й день беременности. Кроме того, профили распределения радиоактивности в большинстве тканей самки и плода на 18-й день беременности были аналогичны таковым на 14-й день беременности.Кормление грудьюОбзор рисков.Информация о присутствии гилтеритиниба и/или его метаболитов в женском грудном молоке, их влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствует. После введения меченного радиоактивным изотопом гилтеритиниба лактирующим крысам концентрация радиоактивности в молоке была выше, чем в плазме крови самки через 4 и 24 ч после введения дозы. В ходе исследований на животных гилтеритиниб и/или его метаболит(ы) проникали в ткани новорожденных крысят с молоком. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует рекомендовать женщинам отказаться от грудного вскармливания во время терапии гилтеритинибом и в течение 2 мес после приема последней дозы.Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциаломГилтеритиниб может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности (см.Беременность).Диагностика беременности.До начала терапии гилтеритинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности (см.Беременность).Контрацепция (женщины).Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии гилтеритинибом и в течение 6 мес после приема последней дозы.Контрацепция (мужчины).Мужчинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии гилтеритинибом и в течение 4 мес после приема последней дозы.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетПерорально.Рекомендуемая дозировкаРекомендуемая начальная доза гилтеритиниба составляет 120 мг, перорально, 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Ответная реакция может быть отсроченной. При отсутствии прогрессирования заболевания или признаков неприемлемой токсичности терапию рекомендуется продолжать в течение как минимум 6 мес для достижения клинического ответа.Побочные действияСледующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:- дифференцировочный синдром;- синдром задней обратимой энцефалопатии;- удлинение интервала QT;- панкреатит.Данные клинических исследованийПоскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.Профиль безопасности применения гилтеритиниба основан на данных 319 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, получавших терапию гилтеритинибом в дозе 120 мг/сут в рамках 3 клинических исследований. Медиана продолжительности экспозиции гилтеритиниба составляла 3,6 мес (диапазон: от 0,1 до 43,4 мес).Побочные эффекты, возникновение которых привело к летальному исходу, наблюдались у 2% пациентов, получавших терапию гилтеритинибом; такие побочные эффекты включали остановку сердца (1%) и по одному случаю дифференцировочного синдрома и панкреатита.Наиболее часто возникавшими (≥5% пациентов) негематологическими серьезными побочными эффектами, о которых сообщалось у пациентов, были повышение температуры тела (13%), одышка (9%), почечная недостаточность (8%), повышение активности трансаминаз (6%) и неинфекционная диарея (5%).Временное прекращение терапии гилтеритинибом по причине возникновения побочных эффектов потребовалось 91 (29%) пациенту из 319; наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к временному прекращению терапии, были повышение активностиАСТ(6%), повышение активности АЛТ (6%) и повышение температуры тела (4%).Снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов потребовалось 20 (6%) пациентам.Окончательное прекращение терапии гилтеритинибом по причине возникновения побочных эффектов произошло у 22 (7%) пациентов. Наиболее частыми (>1% пациентов) побочными эффектами, приводившими к окончательному прекращению терапии, были повышение активности АСТ (2%) и повышение активности АЛТ (2%).В целом среди 319 пациентов наиболее частыми (≥10% пациентов) негематологическими побочными эффектами любой степени тяжести, возникавшими у пациентов, были повышение активности трансаминаз (51%), миалгия/артралгия (50%), повышенная утомляемость/чувство общего недомогания (44%), повышение температуры тела (41%), мукозит (41%), отеки (40%), кожная сыпь (36%), неинфекционная диарея (35%), одышка (35%), тошнота (30%), кашель (28%), запор (28%), нарушения зрения (25%), головная боль (24%), головокружение (22%), артериальная гипотензия (22%), рвота (21%), почечная недостаточность (21%), абдоминальная боль (18%), невропатия (18%), бессонница (15%) и дисгевзия (11%). Наиболее частыми (≥5% пациентов) негематологическими побочными эффектами ≥3-й степени тяжести, наблюдавшимися у пациентов, были повышение активности трансаминаз (21%), одышка (12%), артериальная гипотензия (7%), мукозит (7%), миалгия/артралгия (7%) и повышенная утомляемость/чувство общего недомогания (6%).Отклонения от нормы негематологических лабораторных показателей 3–4-й степени тяжести включали снижение уровня фосфата у 42/309 (14%) пациентов, повышение активности АЛТ — у 41/317 (13%), снижение уровня натрия — у 37/314 (12%), повышение активности АСТ — у 33/317 (10%), снижение уровня кальция — у 19/312 (6%), повышение активностиКФК— у 20/317 (6%), повышение уровня триглицеридов — у 18/310 (6%), повышение уровня креатинина — у 10/316 (3%) и повышение активностиЩФ— 5/317 (2%) пациентов.Данные по побочным эффектам, о которых сообщалось в течение первых 30 дней терапии в рамках исследованияADMIRAL(см.Клинические исследования), приведены в таблицах 4 и 5 в зависимости от того, были ли пациенты предварительно отобраны для проведения высокоинтенсивного или низкоинтенсивного режима химиотерапии.Таблица 4Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥10% (любой степени тяжести) или ≥5% (3–5-й степени тяжести)1пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, предварительно отобранных в подгруппу высокоинтенсивного режима химиотерапии, в течение первых 30 дней терапии в рамках исследованияADMIRALПобочный эффектЛюбая степень, n (%)Степень ≥3-й, n (%)Гилтеритиниб, 120 мг/сут, n=149Химиотерапия, n=68Гилтеритиниб, 120 мг/сут, n=149Химиотерапия, n=68Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиМиалгия/артралгия256 (38)20 (29)1 (1)3 (4)Лабораторные и инструментальные данныеПовышение активности трансаминаз346 (31)11 (16)15 (10)5 (7)Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость/чувство общего недомогания436 (24)9 (13)1 (1)2 (3)Повышенная температура тела25 (17)21 (31)2 (1)4 (6)Отеки520 (13)13 (19)00Со стороны ЖКТЗапор29 (20)10 (15)00Мукозит618 (12)30 (44)05 (7)Тошнота23 (15)23 (15)00Абдоминальная боль716 (11)16 (24)00Со стороны крови и лимфатической системыФебрильная нейтропения26 (17)30 (44)26 (17)30 (44)Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКожная сыпь823 (15)21 (31)1 (1)2 (3)Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка920 (13)9 (13)1 (1)6 (9)Кашель18 (12)5 (7)1 (1)0Со стороны нервной системыНевропатия1019 (13)000Головокружения1117 (11)2 (3)00Головная боль17 (11)12 (18)001Степени тяжести 3–5 включает серьезные, жизнеугрожающие и приводящие к летальному исходу побочные эффекты.2Групповой термин: артралгия, боль в спине, боль в костях, боль в боку, дискомфорт в конечностях, синдром напряжения медиальной поверхности большеберцовой кости (медиальный большеберцовый стресс-синдром), миалгия, мышечные подергивания, костно-мышечный дискомфорт, костно-мышечная боль, мышечные спазмы, боль в шее, некардиальная боль в грудной клетке, боль и боль в конечностях.3Групповой термин: повышение активностиАСТ, повышение активностиАЛТ, повышение активностиЩФв крови, повышение активностиГГТ, повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, гепатотоксичность, повышение биохимических показателей функции печени и повышение активности трансаминаз.4Групповой термин: астения, повышенная утомляемость, выраженная вялость и чувство общего недомогания.5Групповой термин: отеки, периферические отеки, отек лица, перегрузка жидкостью, генерализованный отек, гиперволемия, местные отеки, периорбитальный отек и отечность лица.6Групповой термин: афтозная язва, колит, энтерит, боль в пищеводе, боль в деснах, язва толстой кишки, воспаление гортани, волдыри на губах, изъязвление губ, кровотечение в полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой оболочки, дискомфорт в полости рта, боль в полости рта, орофарингеальная боль, прокталгия, стоматит, отек языка (опухший/распухший язык), дискомфорт в области языка и изъязвление языка.7Групповой термин: дискомфорт в животе, абдоминальная боль, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота и желудочно-кишечная боль.8Групповой термин: акне, буллезный дерматит, контактный дерматит, лекарственный дерматит, астеатотическая экзема, эритема, гиперкератоз, лихеноидный кератоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, шелушение кожи, поражения/повреждения кожи и гиперпигментация кожи.9Групповой термин: острый респираторный дистресс-синдром, одышка, одышка при физической нагрузке, гипоксия, отек легких, дыхательная недостаточность, тахипноэ и свистящее дыхание.10Групповой термин: гиперестезия, гипестезия, невралгия, периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия и парестезия.11Групповой термин: нарушение координации и головокружение.Таблица 5Побочные эффекты, о которых сообщалось у ≥10% (любой степени тяжести) или ≥5% (3–5-й степени тяжести)1пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, предварительно отобранных в подгруппу низкоинтенсивного режима химиотерапии, в течение первых 30 дней терапии в рамках исследованияADMIRALПобочный эффектЛюбая степень, n (%)Степень ≥3-й, n (%)Гилтеритиниб, 120 мг/сут, n=97Химиотерапия, n=41Гилтеритиниб, 120 мг/сут, n=97Химиотерапия, n=41Лабораторные и инструментальные данныеПовышение активности трансаминаз235 (36)6 (15)9 (9)1 (2)Со стороны крови и лимфатической системыФебрильная нейтропения26 (27)5 (12)25 (26)5 (112)Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиМиалгия/артралгия321 (22)7 (17)2 (2)0Общие расстройства и нарушения в месте введенияПовышенная утомляемость/чувство общего недомогания420 (21)9 (22)4 (4)1 (2)Отеки519 (20)5 (12)1 (1)0Повышенная температура тела11 (11)7 (17)00Со стороны ЖКТМукозит619 (20)7 (17)1 (1)1(2)Запор13 (13)5 (12)1 (1)0Диарея12 (12)2 (5)00Тошнота10 (10)7 (17)00Со стороны крови и лимфатической системыФебрильная нейтропения26 (17)30 (44)26 (17)30 (44)Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостенияОдышка711 (11)2 (5)3 (3)2 (5)Со стороны кожи и подкожной клетчаткиКожная сыпь810 (10)2 (5)2 (2)01Степени тяжести 3–5 включает серьезные, жизнеугрожающие и приводящие к летальному исходу побочные эффекты.2Групповой термин: повышение активностиАСТ,АЛТ,ЩФв крови и трансаминаз.3Групповой термин: артралгия, артрит, боль в спине, дискомфорт в конечностях, миалгия, миогенная (мышечная) контрактура, мышечные спазмы, миозит, некардиальная боль в грудной клетке, боль, боль в конечностях и полиартрит.4Групповой термин: астения, повышенная утомляемость и чувство общего недомогания.5Групповой термин: отеки, отек лица, местные отеки, периферические отеки, периферическая отечность, периорбитальный отек, отек мошонки и отечность лица.6Групповой термин: колит, кровотечение в полости рта, изъязвление слизистой оболочки полости рта, воспаление слизистой оболочки, орофарингеальная боль, прокталгия, стоматит, дискомфорт в области языка и изъязвление языка.7Групповой термин: острая дыхательная недостаточность, одышка, гипоксия и дыхательная недостаточность.8Групповой термин: акнеподобный дерматит, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, эритема, кожная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, розацеа и язвы на коже.Другие клинически значимые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≤10% пациентов, включали удлинение интервала QT наЭКГ(9%), гиперчувствительность* (8%), панкреатит* (5%), сердечную недостаточность* (4%), перикардиальный выпот (4%), острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (3%), дифференцировочный синдром (3%), перикардит/миокардит* (2%), перфорацию толстой кишки (1%) и синдром задней обратимой энцефалопатии (1%).*Групповые термины: сердечная недостаточность (сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, кардиомегалия, кардиомиопатия, хроническая недостаточность левого желудочка и снижение фракции выброса); гиперчувствительность (анафилактическая реакция, ангионевротический отек, аллергический дерматит, лекарственная гиперчувствительность, многоформная эритема, гиперчувствительность и крапивница); панкреатит (повышение активности амилазы, повышение активности липазы, панкреатит, острый панкреатит); перикардит/миокардит (миокардит, кровоизлияние в полость перикарда, шум трения перикарда и перикардит).Данные по отклонениям от нормы отдельных лабораторных показателей, наблюдавшихся после начала терапии в рамках исследования у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, приведены в таблице 6.Таблица 6Отклонения от нормы лабораторных показателей 3–4-й степени тяжести, наблюдавшиеся у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой острого миелоидного лейкоза, предварительно отобранных в подгруппу высокоинтенсивного или низкоинтенсивного режима химиотерапии, в течение первых 30 дней терапии в рамках исследованияADMIRALЛабораторный показатель с отклонением от нормыПредварительно отобранная подгруппа высокоинтенсивного режима химиотерапииПредварительно отобранная подгруппа низкоинтенсивного режима химиотерапииГилтеритиниб, 120 мг/сутХимиотерапияГилтеритиниб, 120 мг/сутХимиотерапияПовышение активности АЛТ7/149 (5%)1/66 (2%)7/95 (7%)1/41 (2%)Повышение активности ЩФ1/149 (1%)000Повышение активности АСТ8/149 (5%)2/65 (3%)5/95 (5%)0Снижение уровня кальция2/149 (1%)3/65 (5%)3/94 (3%)0Повышение активности КФК1/149 (1%)01/95 (1%)0Снижение активности фосфатазы4/144 (3%)6/65 (9%)4/93 (4%)3/38 (8%)Снижение уровня натрия7/148 (5%)5/65 (8%)6/93 (6%)2/41 (5%)Повышение уровня триглицеридов1/146 (1%)02/94 (2%)0ВзаимодействиеВлияние других ЛС на гилтеритинибКомбинированные индукторыP-gpи сильные индукторы изоферментов CYP3A.При одновременном применении гилтеритиниба с комбинированными индукторамиP-gpи сильными индукторами изоферментов CYP3A показатели экспозиции гилтеритиниба снижаются, что может снизить эффективность гилтеритиниба (см. «Фармакология»). Одновременного применения гилтеритиниба с комбинированными индукторамиP-gpи сильными индукторами изоферментов CYP3A следует избегать.Сильные ингибиторы изоферментов CYP3A.При одновременном применении гилтеритиниба с сильным ингибитором изоферментов CYP3A показатели экспозиции гилтеритиниба повышаются (см. «Фармакология»). Следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии ЛС, не являющимися сильными ингибиторами изоферментов CYP3A. Если одновременное применение таких ингибиторов считается необходимым для лечения пациента, следует более часто контролировать состояние пациента на предмет развития побочных эффектов на гилтеритиниб. При развитии тяжелой или угрожающей жизни токсичности следует временно прекратить терапию или снизить дозу гилтеритиниба.Влияние гилтеритиниба на другие ЛСЛС, тропные к 5-HT2B-рецепторам или сигма-неспецифическим рецепторам.Одновременное применение гилтеритиниба может снижать эффективность ЛС, тропных к 5-HT2B-рецепторам или сигма-неспецифическим рецепторам (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Следует избегать одновременного применения таких ЛС с гилтеритинибом, за исключением случаев, когда их применение считается необходимым для лечения пациента (см. «Фармакология»).СубстратыP-gp,BCRPи OCT1.Согласно даннымin vitroисследований, гилтеритиниб является ингибиторомP-gp,BCRPи транспортера органических катионов 1 (OCT1). Одновременное применение гилтеритиниба может повышать показатели экспозиции субстратовP-gp,BCRPи OCT1, что может привести к увеличению частоты возникновения и степени тяжести побочных эффектов на эти субстраты (см. «Фармакология»).Для субстратовP-gp,BCRPили OCT1, при применении которых даже небольшое изменение концентрации может привести к возникновению серьезных побочных эффектов, следует снизить дозу или изменить частоту приема такого субстрата и осуществлять мониторинг побочных эффектов в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по медицинскому применению конкретного ЛС.ПередозировкаИнформация отсутствует.Меры предосторожностиДифференцировочный синдромИз 319 пациентов, получавших терапию гилтеритинибом в рамках клинических исследований, у 3% пациентов развился дифференцировочный синдром. Дифференцировочный синдром ассоциирован с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток, и при отсутствии лечения может создавать угрозу для жизни или приводить к летальному исходу. Симптомы и другие клинические проявления дифференцировочного синдрома у пациентов, получавших терапию гилтеритинибом, включали повышенную температуру тела, одышку, плевральный выпот, выпот в полость перикарда, отек легких, артериальную гипотензию, быстрый прирост массы тела, периферические отеки, кожную сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях наблюдался сопутствующий острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Дифференцировочный синдром развивался уже с 1-го дня и до 82-го дня после начала терапии гилтеритинибом и протекал как с сопутствующим лейкоцитозом, так и без него. Из 11 пациентов, у которых развился дифференцировочный синдром, 9 (82%) пациентов выздоровели после лечения или после временного прекращения терапии гилтеритинибом.При подозрении на развитие дифференцировочного синдрома следует начать введение дексаметазона в дозе 10 мг, в/в каждые 12 ч (или эквивалентную дозу альтернативного кортикостероида для перорального или в/в применения) и проводить мониторинг гемодинамики до улучшения состояния пациента. После исчезновения симптомов следует постепенно снижать дозу кортикостероидов и применять их в течение как минимум 3 дней. При преждевременном прекращении терапии кортикостероидами может наблюдаться повторное развитие симптомов дифференцировочного синдрома. Если признаки и/или симптомы тяжелой степени сохраняются в течение более 48 ч после начала применения кортикостероидов, следует временно прекратить терапию гилтеритинибом до снижения степени тяжести признаков и симптомов.Синдром задней обратимой энцефалопатииИз 319 пациентов, получавших терапию гилтеритинибом в рамках клинических исследований, у 1% пациентов развился синдром задней обратимой энцефалопатии, симптомы которого включали судороги и изменение психического состояния. Симптомы разрешались после прекращения применения гилтеритиниба. Диагноз синдрома задней обратимой энцефалопатии требует подтверждения с помощью визуализации головного мозга, предпочтительно с помощьюМРТ. В случае развития у пациента синдрома задней обратимой энцефалопатии терапию гилтеритинибом следует прекратить (см. «Побочные действия»).Удлинение интервала QTПрименение гилтеритиниба ассоциировалось с удлинением интервала QT. Из 317 пациентов с измерением интервала QTc после начала терапии гилтеритинибом в рамках клинического исследования у 1% пациентов показатель интервалаQTcсоставлял более 500 мс, а у 7% пациентов наблюдалось удлинение интервала QTc более чем на 60 мс по сравнению со значением на исходном уровне.ЭКГследует проводить до начала терапии гилтеритинибом, на 8-й и 15-й день первого цикла и перед началом двух следующих циклов. У пациентов с интервалом QTcF >500 мс следует временно прекратить терапию и снизить дозу гилтеритиниба (см. «Побочные действия» и «Фармакология»).Гипокалиемия или гипомагниемия могут повышать риск удлинения интервала QT. Состояния гипокалиемии или гипомагниемии следует корректировать до и во время терапии гилтеритинибом.ПанкреатитИз 319 пациентов, получавших терапию гилтеритинибом в рамках клинических исследований, у 4% пациентов развился панкреатит. Необходимо проводить обследование пациентов с признаками и симптомами панкреатита. В случае развития панкреатита у пациентов следует временно прекратить терапию и снизить дозу гилтеритиниба.Токсичность для эмбриона/плодаНа основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, гилтеритиниб может оказывать негативное влияние на эмбрион/плод при применении у женщин в период беременности. В ходе исследований репродуктивной функции на животных введение гилтеритиниба беременным крысам в период органогенеза приводило к эмбриофетальной смертности, подавлению роста плода и тератогенности при показателях экспозиции (AUC24) у самок, составляющих приблизительно 0,4 от показателей AUC24у пациентов при применении в рекомендуемой дозе.Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии гилтеритинибом и в течение 6 мес после приема последней дозы.Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии гилтеритинибом и в течение 4 мес после приема последней дозы.Следует информировать беременных пациенток, пацциенток, у которых беременность наступила во время терапии гилтеритинибом, а также мужчин, имеющих беременных партнерш, о потенциальном риске для плода (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология»).Особые группы пациентовДети.Безопасность и эффективность применения гилтеритиниба у детей не установлены.Пожилой возраст.Из 319 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях гилтеритиниба, 43% были в возрасте 65 лет или старше, а 13% — в возрасте 75 лет или старше. Каких-либо общих различий в эффективности или безопасности применения гилтеритиниба между пациентами в возрасте 65 лет или старше и более молодыми пациентами не наблюдалось.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет