ZEPATIER 50MG/100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika, antivirotika k léčbě infekce HCV, ATC kód: J05AP54. Mechanismus účinku Přípravek ZEPATIER kombinuje dvě přímá antivirotika s různými mechanismy účinku a nepřekrývajícími se profily rezistence, jež jsou zaměřena proti HCV na několika stupních životního cyklu viru. Elbasvir je inhibitorem NS5A viru hepatitidy C, který je nezbytný k replikaci virové RNA a sestavení virionu. Grazoprevir je inhibitorem proteázy NS3/4A viru hepatitidy C, která je nezbytná k proteolytickému štěpení polyproteinu kódovaného HCV (na zralé formy proteinů NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) a je nezbytná k replikaci viru.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ V biochemickém stanovení inhiboval grazoprevir proteolytickou aktivitu rekombinantních proteázových enzymů NS3/4A u genotypů HCV 1a, 1b, 3 a 4a s hodnotami IC50 v rozmezí od 4 do 690 pM. Protivirová aktivita V tabulce 5 jsou uvedeny hodnoty EC50 elbasviru a grazopreviru proti replikonům o úplné délce nebo proti chimérním replikonům kódujícím sekvence NS5A nebo NS3 z referenčních sekvencí a klinických izolátů. Tabulka 5: Aktivity elbasviru a grazopreviru u referenčních sekvencí a klinických izolátů GT1a, GT1b a GT4 v replikonu buněk Elbasvir Grazoprevir Reference EC50 nM GT1a (H77) 0,004 0,4 GT1b (con 1) 0,003 0,5 GT4 (ED43) 0,0003 0,3 Klinické izoláty Medián EC50 (rozmezí) nM GT1a 0,005 (0,003 – 0,009) a 0,8 (0,4 – 5,1) d GT1b 0,009 (0,005 – 0,01) b 0,3 (0,2 – 5,9) e GT4 0,0007 (0,0002 – 34) c 0,2 (0,11 – 0,33) a Počet testovaných izolátů: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9 Rezistence V buněčné kultuře V buněčné kultuře u genotypů 1a, 1b a 4 byly vybrány replikony HCV se sníženou citlivostí k elbasviru a grazopreviru. Pokud jde o elbasvir, u replikonů HCV genotypu 1a snižovaly jednobodové substituce v NS5A Q30D/E/H/R, L31M/V a Y93C/H/N antivirovou aktivitu elbasviru 6-2 000krát. U replikonů genotypu 1b snižovaly jednobodové substituce v NS5A L31F a Y93H antivirovou aktivitu elbasviru 17krát. U replikonů genotypu 4 snižovaly jednobodové substituce v NS5A L30S, M31V a Y93H antivirovou aktivitu elbasviru 3 - 23krát. Obecně platí, že u genotypů HCV 1a, 1b nebo 4 kombinace substitucí souvisejících s rezistencí k elbasviru antivirovou aktivitu elbasviru dále snižovaly. Pokud jde o grazoprevir, u replikonů HCV genotypu 1a snižovaly jednobodové substituce v NS3 D168A/E/G/S/V antivirovou aktivitu grazopreviru 2 - 81krát. U replikonů genotypu 1b snižovaly jednobodové substituce v NS3 F43S, A156S/T/V a D168A/G/V antivirovou aktivitu grazopreviru 3 - 375krát. U replikonů genotypu 4 snižovala jednobodová substituce v NS3 D168A/V antivirovou aktivitu grazopreviru 110 - 320krát. Obecně platí, že u replikonů genotypů HCV 1a, 1b nebo 4 kombinace substitucí souvisejících s rezistencí k grazopreviru antivirovou aktivitu grazopreviru dále snižovaly. V klinických studiích V souhrnné analýze subjektů léčených režimy obsahujícími elbasvir/grazoprevir nebo elbasvir + grazoprevir s ribavirinem nebo bez něj v klinických studiích fáze 2 a 3 byly u 50 subjektů, u kterých došlo k virologickému selhání a u kterých byly k dispozici údaje o následcích (6 s virologickým selháním během léčby, 44 s relapsem po léčbě), provedeny analýzy rezistence. Substituce vznikající během léčby, pozorované u virových populací těchto subjektů podle genotypů, jsou uvedeny v tabulce 6. Substituce vznikající během léčby byly detekovány u obou proteinů HCV, na něž jsou složky přípravku zaměřeny, u 23/37 (62 %) subjektů genotypu 1a, 1/8 (13 %) subjektů genotypu 1b a 2/5 (40 %) subjektů genotypu 4. Tabulka 6: Substituce aminokyselin vznikající během léčby v souhrnné analýze režimů přípravku ZEPATIER s ribavirinem nebo bez něj v klinických studiích fáze 2 a fáze 3 Cíl Vznikající substituce aminokyselin Genotyp 1a N = 37% (n) Genotyp 1bN = 8% (n) Genoty p 4N = 5% (n) NS5 A Kterákoli z následujících substitucí v NS5A: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V,H/P58D, Y93H/N/S 81 % (30) 88 % (7) 100 %(5) M/L28A/G/T/S 19 % (7) 13 % (1) 60 % (3) Q30H/K/Y 14 % (5) -- -- Q30R 46 % (17) -- -- L/M31M/F/I/V † 11 % (4) 25 % (2) 40 % (2) H/P58D ‡ 5 % (3) -- 20 % (1) Y93H/N/S 14 % (5) 63 % (5) 20 % (1) NS3 Kterákoli z následujících substitucí v NS3: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y,V170I 78 % (29) 25 % (2) 40 % (2) V36L/M 11 % (4) -- -- Y56F/H 14 % (5) 13 % (1) -- V107I 3 % (1) 13 % (1) -- R155I/K 5 % (2) -- -- A156T 27 % (10) 13 % (1) 20 % (1) A156G/V/M 8 % (3) -- 60 % (3) V158A 5 % (2) -- -- D168A 35 % (13) -- 20 % (1) D168C/E/G/N/V/Y 14 % (5) -- 20 % (1) V170I -- -- 20 % (1) *Referenčními sekvencemi v NS5A na aminokyselině 28 jsou M (genotyp 1a) a L (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d). †Referenčními sekvencemi v NS5A na aminokyselině 31 jsou L (genotyp 1a a genotyp 1b) a M (genotyp 4a a 4d). ‡Referenčními sekvencemi v NS5A na aminokyselině 58 jsou H (genotyp 1a) a P (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d). Zkřížená rezistence Elbasvir je in vitro aktivní proti NS5A genotypu 1a se substitucemi M28V a Q30L, genotypu 1b se substitucemi L28M/V, R30Q, L31V, Y93C a genotypu 4 se substitucí M31V, kdy tyto substituce přinášejí rezistenci k jiným inhibitorům NS5A. Obecně platí, že jiné substituce v NS5A, které přinášejí rezistenci k inhibitorům NS5A, mohou rovněž přinášet rezistenci k elbasviru. Substituce v NS5A, které přinášejí rezistenci k elbasviru, mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů NS5A. Grazoprevir je in vitro aktivní proti následujícím substitucím v NS3 genotypu 1a, které přinášejí rezistenci k jiným inhibitorům proteázy NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir je in vitro aktivní proti následujícím substitucím v NS3 genotypu 1b, které přinášejí rezistenci k jiným inhibitorům proteázy NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Některé substituce v NS3 na pozicích A156 a D168 přinášejí sníženou antivirovou aktivitu grazopreviru i jiných inhibitorů proteázy NS3/4A. Substituce související s rezistencí k inhibitorům NS5B neovlivňují aktivitu elbasviru nebo grazopreviru. Perzistence substitucí souvisejících s rezistencí Perzistence substitucí aminokyselin v NS5A, respektive v NS3, objevujících se při léčbě elbasvirem, respektive grazoprevirem, byla hodnocena u subjektů infikovaných genotypem 1 ve studiích fáze 2 a 3, kde u viru během léčby došlo v cílovém proteinu k substitucím souvisejícím s rezistencí a u nichž byly k dispozici údaje za dobu nejméně 24 týdnů po léčbě za použití populačního (nebo Sangerova) sekvenování. Virové populace se substitucemi v NS5A souvisejícími s rezistencí vznikající během léčby byly obecně více perzistentní, než substituce související s rezistencí v NS3. U subjektů infikovaných genotypem 1a substituce v NS5A související s rezistencí přetrvávaly ve 12 týdnu následného pozorování na detekovatelných hladinách u 95 % (35/37) subjektů a u 100 % (9/9) subjektů s údaji z následného pozorování ve 24. týdnu. U subjektů infikovaných genotypem 1b přetrvávaly ve 12. týdnu následného pozorování substituce v NS5A související s rezistencí na detekovatelných hladinách u 100 % (7/7) subjektů a ve 24. týdnu následného pozorování u 100 % (3/3) subjektů. U subjektů infikovaných genotypem 1a substituce v NS3 související s rezistencí přetrvávaly ve 24. týdnu následného pozorování na detekovatelných hladinách u 31 % (4/13) subjektů. U subjektů infikovaných genotypem 1b ve 24. týdnu následného pozorování přetrvávaly substituce v NS3 související s rezistencí u 50 % (1/2) subjektů. V důsledku omezeného počtu subjektů infikovaných genotypem 4, u kterých během léčby došlo k substitucím v NS5A a NS3 souvisejícím s rezistencí, nemohly být u tohoto genotypu stanoveny trendy v perzistenci substitucí, ke kterým došlo během léčby. Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo přetrvávání virů se substitucemi souvisejícími s rezistencí proti přípravku ZEPATIER není znám. Vliv výchozího polymorfismu HCV na odpověď na léčbu V souhrnných analýzách subjektů, které dosáhly SVR12 nebo splňovaly kritéria pro virologické selhání, byla hodnocena prevalence a vliv polymorfismů NS5A (včetně M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N) a polymorfismů NS3 (substituce v polohách 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 a 175), které znamenají více než 5násobné snížení antivirové aktivity elbasviru nebo grazopreviru bylo hodnoceno in vitro. Rozdíly pozorované mezi léčebnými režimy u specifických populací pacientů v přítomnosti nebo nepřítomnosti polymorfismů NS5A nebo NS3 při zařazení do studie jsou shrnuty v tabulce 7. Tabulka 7: SVR u subjektů infikovaných GT1a-, GT1b- nebo u již léčených subjektů infikovaných GT4 nesoucích při zařazení do studie polymorfismy NS5A nebo NS3 SVR12 podle léčebného režimu ZEPATIER, 12 týdnů ZEPATIER + RBV, 16 týdnů Subjekty bez Subjekty s Subjekty bez Subjekty s Populace polymorfismů polymorfismy polymorfismů polymorfismy pacientů NS5A při NS5A při NS5A při NS5A při zařazení do zařazení do zařazení do zařazení do studie, * studie, * studie, * studie, * % (n/N) % (n/N) % (n/N) % (n/N) GT1a † 97 % 53 % 100 % 100 % (464/476) (16/30) (51/51) (4/4) GT1b ‡ 99 % 92 % (259/260) (36/39) Subjekty bez Subjekty s polymorfismů polymorfismy NS3 při zařazení NS3 při zařazení do studie, ¶ do studie, ¶ % (n/N) % (n/N) GT4 (již léčení) ♯ 86 % 100 % (25/29) (7/7) *Polymorfismy NS5A (přinášejí > 5násobné snížení potence elbasviru) zahrnovaly M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N†Celková prevalence subjektů infikovaných GT1a s výchozími polymorfismy NS5A byla v souhrnnéanalýze 7 % (55/825)‡Celková prevalence subjektů infikovaných GT1b s výchozími polymorfismy NS5A byla v souhrnné analýze 14 % (74/540)¶Za polymorfismy NS3 se považovaly všechny substituce aminokyselin v polohách 36, 54, 55, 56,80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 a 175♯Celková prevalence subjektů infikovaných GT4 s výchozími polymorfismy NS3 byla v souhrnné analýze 19 % (7/36) Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost kombinace elbasvir/grazoprevir (podávané současně jako kombinace fixní dávky; EBR/GZR) nebo elbasvir + grazoprevir (podávané současně jako samostatné látky; EBR+GRZ) byla hodnocena v 8 klinických studiích u dospělých a v 1 pediatrické klinické studii u přibližně 2 000 subjektů (viz tabulka 8). Tabulka 8: Studie provedené s přípravkem ZEPATIER Studie Populace Ramena a trvání studie (početléčených subjektů) Další podrobnosti o studii C-EDGE TN(dvojitě zaslepená) GT 1, 4, 6TN s cirhózou nebo bez ní (N=105) Placebem kontrolovaná studie, kde byly subjekty randomizovány v poměru 3:1 do: EBR/GZR po dobu 12 týdnů (ihned léčená skupina) nebo placebo po dobu 12 týdnů následovaná otevřenou léčbou EBR/GZR po dobu 12 týdnů (skupina„deferred treatment“) C-EDGE COINFECTION(otevřená) GT 1, 4, 6TN s cirhózou nebo bez ní Koinfekce HCV/HIV-1 C-SURFER(dvojitě zaslepená) GT 1TN nebo TE s cirhózou nebo bez ní Chronickéonemocněníledvin 12 týdnů(N=122) Placebem kontrolovaná studieu subjektů s chronickým onemocněnímledvin stupně 4 (eGFR15-29 ml/min/1,73 m2) nebo stupně 5 (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), včetně subjektů na hemodialýze. Subjekty byly randomizovány v poměru 1:1 do jedné z následujících léčebných skupin: EBR+ GZR po dobu 12 týdnů (ITG) nebo placebo po dobu 12 týdnů, následovala otevřená léčba EBR/GZR po dobu12 týdnů (skupina s odloženou léčbou). Navíc 11 subjektů dostávalo otevřenou léčbu EBR + GZR po dobu 12 týdnů(rameno s intenzivním hodnocením farmakokinetiky). C-WORTHY(otevřená) GT 1, 3TN s cirhózou nebo bez ní TE nulovírespondéři scirhózou nebo bez níTN koinfikovaní HCV/HIV-1 bez cirhózy nebo 18 týdnů(N=31, 136,respektive 63)+ RBV† po dobu 8, 12 nebo18 týdnů(N=60, 152,respektive 65) Víceramenná studie s více stupni.Subjekty infikované GT 1b bez cirhózy byly randomizovány v poměru 1:1 do skupin léčených EBR + GZR s RBV nebo bez něj po dobu 8 týdnů.Dosud neléčené subjekty infikované GT 3 bez cirhózy byly randomizovány do skupin léčených EBR + GZR s RBV po dobu 12 nebo 18 týdnů.Dosud neléčené subjekty infikované GT 1 s cirhózou nebo bez ní(s koinfekcí HCV/HIV-1 nebo bez ní) nebo které nereagovaly na léčbu peg-IFN + RBV, byly randomizovány do skupin léčených EBR + GZR s RBVnebo bez něj po dobu 8, 12 nebo18 týdnů. EBR/GZR* po dobu 12 týdnů (N=316) Placebo po dobu 12 týdnů EBR/GZR po dobu 12 týdnů (N=218) EBR* + GZR* po dobu Placebo po dobu 12 týdnů (N=113) EBR* + GZR* po dobu 8, 12 EBR* + GZR* Studie Populace Ramena a trvání studie (počet léčených subjektů) Další podrobnosti o studii C-SCAPE(otevřená) GT 4, 6TN bez cirhózy + RBV† po dobu 12 týdnů(N=14) Subjekty byly do ramen studie randomizovány v poměru 1:1. C-EDGE TE(otevřená) GT 1, 4, 6TE s cirhózou nebo bez nía s koinfekcí HCV/HIV-1nebo bez ní 16 týdnů(N=105,respektive 105)RBV† po dobu 12 nebo16 týdnů(N=104,respektive 106) Subjekty byly do ramen studie randomizovány v poměru 1:1:1:1. C-SALVAGE(otevřená) GT 1TE režimem léčbyinhibitorem proteázy HCV ‡ s cirhózou nebobez ní + RBV † po dobu 12 týdnů (N=79) Subjekty, u kterých selhala předchozí léčba boceprevirem, simeprevirem nebo telaprevirem v kombinaci s peg-IFN +RBV dostávaly EBR + GZR s RBV po dobu 12 týdnů. EBR* + GZR* po dobu 12 týdnů (N=14) EBR* + GZR* EBR/GZR po dobu 12 nebo EBR/GZR + EBR* + GZR* Studie Populace Ramena a trvání studie (počet léčených subjektů) Další podrobnosti o studii C-EDGE COSTAR(dvojitězaslepená) GT 1, 4, 6TN s cirhózou nebo bez níLéčbaopiátovým agonistou Placebem kontrolovaná studie, kde subjekty byly randomizovány v poměru 2:1 do skupiny léčené EBR/GZR po dobu 12 týdnů (ITG) nebo do skupiny léčené placebem po dobu 12 týdnů, následovala otevřená léčba s EBR/GZR po dobu 12 týdnů (skupina s odloženouléčbou). Pozitivní test na drogy v močineměl za následek nezařazení subjektu do studie ani jeho vyloučení ze studie. MK-5172A-079(otevřená) GT 1, 4TN nebo TE pediatrické subjekty Nerandomizovaná, jednoramenná, otevřená studie u dosud neléčených nebo již léčených pediatrických subjektůzahrnující 22 subjektů ve věku od 12 do méně než 18 let s chronickou hepatitidou C GT 1 nebo GT 4 bezcirhózy, kteří dostávali EBR/GZR podobu 12 týdnů. EBR/GZR po dobu 12 týdnů (N=201) Placebo po dobu 12 týdnů (N=100) EBR/GZR po dobu 12 týdnů (N=22) GT = Genotyp TN = dosud neléčení TE = již léčení (selhala u nich předchozí léčba interferonem [IFN] nebo peginterferonem alfa [peg-IFN] s ribavirinem nebo bez něj (RBV) nebo předchozí léčbu nesnášeli) * EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = podávány současně jako kombinace fixní dávky; EBR + GZR = podávány současně jako oddělené samostatné látky † RBV byl podáván v celkové denní dávce 800 mg - 1 400 mg podle tělesné hmotnosti (viz bod 4.2 ) ‡ Selhala předchozí léčba boceprevirem, telaprevirem nebo simeprevirem v kombinaci s peg-IFN + RBV Ve všech studiích byla primárním kritériem hodnocení setrvalá virologická odpověď (SVR), která byla definována jako RNA HCV nižší než spodní limit kvantifikace (LLOQ: 15 HCV RNA IU/ml s výjimkou studií C-WORTHY a C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]) za 12 týdnů po ukončení léčby (SVR12). U subjektů infikovaných genotypem 1b/1jiný byl medián věku 55 let (rozmezí: 22 - 82); 61 % byli muži; 60 % byli běloši; 20 % byli černoši nebo Afroameričané; 6 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 82 % byly dosud neléčené subjekty; 18 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 26 kg/m2; 64 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 22 % mělo cirhózu; 71 % mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT); 18 % mělo koinfekci HCV/HIV 1. Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 1b léčených 12 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9: SVR u subjektů ¶ infikovaných genotypem 1b † Výchozí charakteristiky SVR EBR s GZR po 12 týdnů (N = 312) Celková SVR 96 % (301/312) Výsledek u subjektů bez SVR Virologické selhání během léčby * 0 % (0/312) Recidiva 1 % (4/312) Jiné ‡ 2 % (7/312) SVR podle stavu cirhózy Bez cirhózy 95 % (232/243) S cirhózou 100 % (69/69) † Zahrnuje 4 subjekty infikované genotypem 1 jiných podtypů než je 1a nebo 1b. ¶Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER. * Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem. ‡ Pojem Jiné zahrnuje subjekty, které léčbu ukončily v důsledku nežádoucího účinku, nemožnosti následného pozorování nebo vystoupení ze studie. U subjektů infikovaných genotypem 1a byl medián věku 54 let (rozmezí: 19 - 76); 71 % byli muži; 71 % byli běloši; 22 % byli černoši nebo Afroameričané; 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 74 % byly dosud neléčené subjekty; 26 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 27 kg/m2; 75 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 23 % mělo cirhózu; 72 % mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT); 30 % mělo koinfekci HCV/HIV-1. Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 1a léčených 12 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir nebo 16 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir s ribavirinem jsou uvedeny v tabulce 10. Tabulka 10: SVR u subjektů ¶ infikovaných genotypem 1a Výchozí charakteristiky SVR EBR s GZR12 týdnůN=519 EBR s GZR + RBV16 týdnůN=58 Celková SVR 93 % (483/519) 95 % (55/58) Výsledek u subjektů bez SVR Virologické selhání během léčby * 1 % (3/519) 0 % (0/58) Relaps 4 % (23/519) 0 % (0/58) Jiné ‡ 2 % (10/519) 5 % (3/58) SVR podle stavu cirhózy Bez cirhózy 93 % (379/408) 92 % (33/36) S cirhózou 94 % (104/111) 100 % (22/22) SVR podle přítomnosti polymorfismů NS5A souvisejících s rezistencí při vstupu do studie †, § Nepřítomny 97 % (464/476) 100 % (51/51) Přítomny 53 % (16/30) 100 % (4/4) SVR podle výchozích hodnot RNA HCV <=800 000 IU/ml 98 % (135/138) 100 % (9/9) >800 000 IU/ml 91 % (348/381) 94 % (46/49) ¶Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER. * Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem. ‡Pojem Jiné zahrnuje subjekty, které léčbu ukončily v důsledku nežádoucího účinku, nemožnosti následného pozorování nebo vystoupení ze studie. † Zahrnuje subjekty s výchozími sekvenčními údaji a které buď dosáhly setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu nebo splňovaly kritéria pro virologické selhání. §Polymorfismy GT1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N. U subjektů infikovaných genotypem 4 byl medián věku 51 let (rozmezí: 28 - 75); 66 % byli muži; 88 % byli běloši; 8 % byli černoši nebo Afroameričané; 11 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; 77 % byly dosud neléčené subjekty; 23 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 25 kg/m2; 56 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 22 % mělo cirhózu; 73 % mělo alely non-C/C IL28B (CT nebo TT); 40 % mělo koinfekci HCV/HIV-1. Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 4 léčených 12 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir nebo 16 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir s ribavirinem jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11: SVR u subjektů ¶ infikovaných genotypem 4 Výchozí charakteristiky SVR EBR s GZR12 týdnůN=65 EBR s GZR + RBV16 týdnů N=8 Celková SVR 94 % (61/65) 100 % (8/8) Výsledek u subjektů bez SVR Virologické selhání během léčby * 0 % (0/65) 0 % (0/8) Relaps † 3 % (2/65) 0 % (0/8) Jiné ‡ 3 % (2/65) 0 % (0/8) SVR podle stavu cirhózy Bez cirhózy § 96 % (51/53) 100 % (4/4) S cirhózou 83 % (10/12) 100 % (4/4) SVR podle výchozích hodnot RNA HCV <=800 000 IU/ml ‡ 93 % (27/29) 100 % (3/3) >800 000 IU/ml † 94 % (34/36) 100 % (5/5) ¶Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE a C-SCAPE. * Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem. †Oba recidivující subjekty měly výchozí hodnoty RNA HCV >800 000 IU/ml ‡ Oba subjekty, které nedosáhly SVR z jiných důvodů, než virologické selhání, měly výchozí hodnoty RNA HCV <=800 000 IU/ml. § Zahrnuje 1 subjekt se stavem cirhózy „neznámý” ve studii C-SCAPE. Klinická studie u subjektů s pokročilým onemocněním ledvin infikovaných genotypem 1 CHC Ve studii C-SURFER bylo celkové SVR dosaženo u 94 % (115/122) subjektů léčených 12 týdnů kombinací EBR + GZR. Pediatrická populace Účinnost přípravku ZEPATIER byla hodnocena v otevřené klinické studii u 22 pediatrických subjektů ve věku od 12 let do méně než 18 let, které dostávaly přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů. Subjekty infikované genotypem 1a HCV s jednou nebo s více výchozími substitucemi souvisejícími s rezistencí (RAS - resistance-associated substitution) na NS5A byly vyloučeny z účasti ve studii. V této studii byly dosud neléčené nebo již léčené subjekty od 12 let do méně než 18 let věku s chronickou hepatitidou C s genotypem 1 nebo 4 bez cirhózy léčeny přípravkem ZEPATIER po dobu 12 týdnů. Medián věku byl 13,5 let (rozmezí: 12 až 17 let); 50 % byly ženy; 95 % byli běloši; rozmezí tělesné hmotnosti bylo 28,1 kg až 96,5 kg; 95,5 % mělo genotyp 1 a 4,5 % mělo genotyp 4; 63,6 % bylo dosud neléčených, 36,4 % bylo již léčeno; 45,5 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml. Celková míra SVR12 byla 100 % (22/22). Bezpečnost, farmakokinetika a účinnost pozorované v této studii byly srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých.