ZEPATIER 50 mg/100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antivirotiká na systémové použitie, priamo účinkujúce antivirotiká, antivirotiká na liečbu hepatitídy C, ATC kód: J05AP54. Mechanizmus účinku ZEPATIER obsahuje kombináciu dvoch priamo účinkujúcich antivirotík s odlišnými mechanizmami účinku a neprekrývajúcimi sa profilmi rezistencie voči cieľovému HCV vo viacerých krokoch životného cyklu vírusu. Elbasvir je inhibítor HCV NS5A, ktorý je nevyhnutný pre replikáciu vírusovej RNA a tvorbu viriónu.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Grazoprevir je inhibítor HCV NS3/4A proteázy, ktorá je potrebná na proteolytické štiepenie polyproteínu kódovaného HCV (na dozreté formy proteínov NS3, NS4A, NS4B, NS5A a NS5B) a je nevyhnutná pre replikáciu vírusu. V biochemickej analýze grazoprevir inhiboval proteolytickú aktivitu rekombinantných enzýmov proteázy NS3/4A z HCV genotypu 1a, 1b, 3 a 4a s hodnotami IC50 v rozmedzí od 4 do 690 pM. Protivírusová aktivita Hodnoty EC50 elbasviru a grazopreviru proti replikónom s úplnou dĺžkou alebo chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5A alebo NS3 z referenčných sekvencií a klinických izolátov sú uvedené v tabuľke 5. Elbasvir Grazoprevir Referenčné sekvencie EC50 nM GT 1a (H77) 0,004 0,4 GT 1b (con 1) 0,003 0,5 GT 4 (ED43) 0,0003 0,3 Klinické izoláty Medián EC50 (rozsah) nM GT 1a 0,005 (0,003 – 0,009) a 0,8 (0,4 – 5,1) d GT 1b 0,009 (0,005 – 0,01) b 0,3 (0,2 – 5,9) e GT 4 0,0007 (0,0002 – 34) c 0,2 (0,11 – 0,33) a Počet testovaných izolátov: a=5, b=4, c=14, d=10, e=9 Tabuľka 5: Aktivity elbasviru a grazopreviru v referenčných sekvenciách GT 1a, GT 1b a GT 4 a klinických izolátoch v bunkách s replikónom Rezistencia V bunkovej kultúre V bunkovej kultúre pre genotypy 1a, 1b a 4 sa izolovali replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči elbasviru a grazopreviru. Pri elbasvire bola jeho protivírusová aktivita v replikónoch HCV genotypu 1a znížená samostatnými substitúciami Q30D/E/H/R, L31M/V a Y93C/H/N v NS5A 6- až 2 000-násobne. V replikónoch genotypu 1b sa samostatnými substitúciami L31F a Y93H v NS5A znížila protivírusová aktivita elbasviru 17-násobne. V replikónoch genotypu 4 sa samostatnými substitúciami L30S, M31V a Y93H v NS5A znížila protivírusová aktivita elbasviru 3- až 23-násobne. Pri HCV genotype 1a, 1b alebo 4 sa kombináciami substitúcií spojených s rezistenciou voči elbasviru vo všeobecnosti ďalej znižovala protivírusová aktivita elbasviru. Pri grazoprevire bola jeho protivírusová aktivita v replikónoch HCV genotypu 1a znížená samostatnými substitúciami D168A/E/G/S/V v NS3 2- až 81-násobne. V replikónoch genotypu 1b sa samostatnými substitúciami F43S, A156S/T/V a D168A/G/V v NS3 znížila protivírusová aktivita grazopreviru 3- až 375-násobne. V replikónoch genotypu 4 sa samostatnými substitúciami D168A/V v NS3 znížila protivírusová aktivita grazopreviru 110- až 320-násobne. Pri replikónoch HCV genotypu 1a, 1b alebo 4 sa kombináciami substitúcií spojených s rezistenciou voči grazopreviru vo všeobecnosti ďalej znižovala protivírusová aktivita grazopreviru. V klinických štúdiách V združenej analýze osôb liečených režimami obsahujúcimi elbasvir/grazoprevir alebo elbasvir + grazoprevir s ribavirínom alebo bez neho v klinických štúdiách fázy 2 a 3 sa analýzy rezistencie vykonali u 50 osôb, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu a u ktorých boli k dispozícii údaje týkajúce sa sekvencií (6 s virologickým zlyhaním počas liečby, 44 s relapsom po ukončení liečby). Substitúcie získané počas liečby pozorované v populáciách vírusu týchto osôb na základe genotypov sú uvedené v tabuľke 6. Substitúcie získané počas liečby sa zistili v obidvoch cieľových miestach liečiv na HCV u 23/37 (62 %) osôb s genotypom 1a, u 1/8 (13 %) osôb s genotypom 1b a u 2/5 (40 %) osôb s genotypom 4. Tabuľka 6: Substitúcie aminokyselín získané počas liečby v združenej analýze režimov ZEPATIERU s ribavirínom a bez neho v klinických štúdiách fázy 2 a 3 Cieľ Získané substitúcie aminokyselín Genotyp 1a N = 37% (n) Genotyp 1b N = 8% (n) Genotyp 4N = 5% (n) NS5A Ktorákoľvek z nasledujúcich substitúcií v NS5A: M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V, H/P58D,Y93H/N/S 81 % (30) 88 % (7) 100 % (5) M/L28A/G/T/S 19 % (7) 13 % (1) 60 % (3) Q30H/K/Y 14 % (5) -- -- Q30R 46 % (17) -- -- L/M31M/F/I/V † 11 % (4) 25 % (2) 40 % (2) H/P58D ‡ 5 % (3) -- 20 % (1) Y93H/N/S 14 % (5) 63 % (5) 20 % (1) NS3 Ktorákoľvek z nasledujúcich substitúcií v NS3: V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K, A156G/M/T/V, V158A,D168A/C/E/G/N/V/Y, V170I 78 % (29) 25 % (2) 40 % (2) V36L/M 11 % (4) -- -- Y56F/H 14 % (5) 13 % (1) -- V107I 3 % (1) 13 % (1) -- Cieľ Získané substitúcie aminokyselín Genotyp 1a N = 37% (n) Genotyp 1b N = 8% (n) Genotyp 4N = 5% (n) R155I/K 5 % (2) -- -- A156T 27 % (10) 13 % (1) 20 % (1) A156G/V/M 8 % (3) -- 60 % (3) V158A 5 % (2) -- -- D168A 35 % (13) -- 20 % (1) D168C/E/G/N/V/Y 14 % (5) -- 20 % (1) V170I -- -- 20 % (1) *Referenčné sekvencie pre NS5A na 28. aminokyseline sú M (genotyp 1a) a L (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d). †Referenčné sekvencie pre NS5A na 31. aminokyseline sú L (genotyp 1a a genotyp 1b) a M (genotyp 4a a 4d). ‡Referenčné sekvencie pre NS5A na 58. aminokyseline sú H (genotyp 1a) a P (genotyp 1b a genotyp 4a a 4d). Skrížená rezistencia Elbasvir je účinný in vitro proti substitúciám M28V a Q30L v NS5A genotypu 1a, substitúciám L28M/V, R30Q, L31V, Y93C v NS5A genotypu 1b a substitúcii M31V v NS5A genotypu 4, ktoré spôsobujú rezistenciu voči ostatným inhibítorom NS5A. Vo všeobecnosti môžu ostatné substitúcie v NS5A spôsobujúce rezistenciu voči inhibítorom NS5A tiež spôsobiť rezistenciu voči elbasviru. Substitúcie v NS5A spôsobujúce rezistenciu voči elbasviru môžu znížiť protivírusovú aktivitu ostatných inhibítorov NS5A. Grazoprevir je účinný in vitro proti nasledujúcim substitúciám v NS3 genotypu 1a, ktoré spôsobujú rezistenciu voči ostatným inhibítorom proteázy NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir je účinný in vitro proti nasledujúcim substitúciám v NS3 genotypu 1b, ktoré spôsobujú rezistenciu voči ostatným inhibítorom proteázy NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Niektoré substitúcie A156 a D168 v NS3 spôsobujú zníženú protivírusovú aktivitu grazopreviru ako aj ostatných inhibítorov proteázy NS3/4A. Substitúcie spojené s rezistenciou voči inhibítorom NS5B neovplyvňujú aktivitu elbasviru alebo grazopreviru. Pretrvávanie substitúcií spojených s rezistenciou Pretrvávanie substitúcií aminokyselín v NS5A získaných počas liečby elbasvirom a substitúcií aminokyselín v NS3 získaných počas liečby grazoprevirom sa hodnotilo s použitím sekvenovania populácie (alebo Sanger) v štúdiách fázy 2 a 3 u osôb infikovaných genotypom 1, u ktorých na cieľovom mieste pre liečivo na víruse došlo počas liečby k substitúcii spojenej s rezistenciou a u ktorých boli k dispozícii údaje počas minimálne 24 týždňov po ukončení liečby. Vírusové populácie so substitúciami v NS5A spojenými s rezistenciou získanými počas liečby zvyčajne pretrvávali dlhšie ako substitúcie v NS3 spojené s rezistenciou. Medzi osobami infikovanými genotypom 1a substitúcie v NS5A spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami u 95 % (35/37) osôb počas kontroly v 12. týždni a u 100 % (9/9) osôb počas kontroly v 24. týždni. Medzi osobami infikovanými genotypom 1b substitúcie v NS5A spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami u 100 % (7/7) osôb počas kontroly v 12. týždni a u 100 % (3/3) osôb počas kontroly v 24. týždni. Medzi osobami infikovanými genotypom 1a substitúcie v NS3 spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami u 31 % (4/13) osôb počas kontroly v 24. týždni. Medzi osobami infikovanými genotypom 1b substitúcie v NS3 spojené s rezistenciou pretrvávali s detegovateľnými hladinami u 50 % (1/2) osôb počas kontroly v 24. týždni. Z dôvodu obmedzeného počtu osôb infikovaných genotypom 4 so substitúciami v NS5A a NS3 spojenými s rezistenciou získanými počas liečby nie je pri tomto genotype možné určiť tendenciu pretrvávania substitúcií získaných počas liečby. Dlhodobý klinický vplyv vzniku alebo pretrvávania vírusu obsahujúceho substitúcie spojené s rezistenciou voči ZEPATIERU nie je známy. Vplyv východiskového polymorfizmu HCV na odpoveď na liečbu V združených analýzach osôb, ktoré dosiahli SVR12 alebo splnili kritérium virologického zlyhania sa hodnotili prevalencia a vplyv polymorfizmov NS5A (vrátane M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N) a polymorfizmov NS3 (substitúcie v polohách 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 a 175), ktoré vyvolali viac ako 5-násobné zníženie protivírusovej aktivity elbasviru, resp. grazopreviru in vitro. Pozorované rozdiely v odpovediach na liečbu podľa liečebného režimu v špecifických populáciách pacientov s prítomnými alebo chýbajúcimi východiskovými polymorfizmami NS5A alebo NS3 sú zhrnuté v tabuľke 7. Tabuľka 7: SVR u osôb infikovaných GT 1a, GT 1b alebo predtým liečených osôb infikovaných GT 4 s východiskovými polymorfizmami NS5A alebo NS3 SVR12 podľa liečebného režimu ZEPATIER, 12 týždňov ZEPATIER + RBV, 16 týždňov Populácia pacientov Osoby bezvýchodiskových polymorfizmov Osobys východiskovými polymorfizmami Osoby bezvýchodiskových polymorfizmov Osobys východiskovými polymorfizmami NS5A, * NS5A, * NS5A, * NS5A, * % (n/N) % (n/N) % (n/N) % (n/N) GT 1a † 97 % 53 % 100 % 100 % (464/476) (16/30) (51/51) (4/4) GT 1b ‡ 99 % 92 % (259/260) (36/39) Osoby bez Osoby východiskových s východiskovými polymorfizmov polymorfizmami NS3, ¶ NS3, ¶ % (n/N) % (n/N) GT 4 (predtým 86 % 100 % liečení pacienti) ♯ (25/29) (7/7) * Polymorfizmy NS5A (spôsobujúce > 5-násobné zníženie účinnosti elbasviru) zahŕňali M28T/A,Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N.†Celková prevalencia osôb infikovaných GT 1a s východiskovými polymorfizmami NS5A v združenýchanalýzach bola 7 % (55/825).‡Celková prevalencia osôb infikovaných GT 1b s východiskovými polymorfizmami NS5A v združenýchanalýzach bola 14 % (74/540).¶Za NS3 polymorfizmy sa považovali akékoľvek substitúcie aminokyselín v polohách 36, 54, 55, 56, 80, 107,122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 a 175.♯Celková prevalencia osôb infikovaných GT 4 s východiskovými polymorfizmami NS3 v združenýchanalýzach bola 19 % (7/36). Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť elbasviru/grazopreviru (podávaných súbežne ako kombinácia fixnej dávky; EBR/GZR) alebo elbasviru + grazopreviru (podávaných súbežne ako samostatné liečivá; EBR + GZR) sa hodnotili v 8 klinických štúdiách u dospelých a v 1 klinickej štúdii u pediatrických pacientov u približne 2 000 osôb (pozri tabuľku 8). Tabuľka 8: Štúdie vykonané so ZEPATIEROM Štúdia Populácia Liečebné skupiny štúdiea trvanie(počet liečených osôb) Ďalšie podrobnosti o štúdii C-EDGE TN(dvojito zaslepenáštúdia) GT 1, 4, 6;TN s cirhózou alebo bez nej Placebom kontrolovaná štúdia,v ktorej boli osoby randomizované v pomere 3:1 na: EBR/GZR počas 12 týždňov (skupina s okamžitou liečbou [ITG]) alebo placebo počas 12 týždňov nasledované odslepenouliečbou EBR/GZR počas 12 týždňov(skupina s oddialenou liečbou[DTG]). C-EDGE COINFECTION(otvorenáštúdia) GT 1, 4, 6;TN s cirhózou alebo bez nej; koinfekciaHCV/HIV-1 C-SURFER(dvojito zaslepenáštúdia) GT 1;TN alebo TE s cirhózou alebo bez nej; chronické ochorenieobličiek(CKD) Placebom kontrolovaná štúdiau osôb s CKD v 4. štádiu (eGFR 15 - 29 ml/min/1,73 m 2 ) alebo v 5. štádiu (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 )vrátane osôb na hemodialýze. Osoby boli randomizované v pomere 1:1 dojednej z nasledujúcich liečebnýchskupín: EBR + GZR počas 12 týždňov (ITG) alebo placebo počas 12 týždňov nasledované odslepenou liečbou EBR/GZR počas 12 týždňov(DTG). Navyše, 11 osôb dostávalo odslepenú liečbu EBR + GZR počas 12 týždňov (rameno intenzívnej FK). C-WORTHY(otvorenáštúdia) GT 1, 3;TN s cirhózou alebo bez nej; TE s nulovouodpoveďous cirhózou alebo bez nej; TNs koinfekciou HCV/HIV-1bez cirhózy (N = 31), 12 (N = 136)alebo 18 týždňov (N =63)počas 8 (N = 60), 12 (N= 152) alebo 18týždňov (N = 65) Štúdia s viacerými ramenami a štádiami.Osoby s infekciou GT 1b bez cirhózy boli randomizovanév pomere 1:1 na EBR + GZR s RBValebo bez neho počas 8 týždňov.TN osoby s infekciou GT 3 bez cirhózy boli randomizované na EBR+ GZR s RBV počas 12 alebo 18týždňov.TN osoby s infekciou GT 1 s cirhózou alebo bez nej(s koinfekciou HCV/HIV-1 alebo bez nej) alebo osoby s nulovouodpoveďou na peg-IFN + RBV bolirandomizované na EBR + GZRs RBV alebo bez neho počas 8, 12 alebo 18 týždňov. C-SCAPE(otvorenáštúdia) GT 4, 6;TN bez cirhózy počas 12 týždňov (N =14) Osoby boli randomizované v pomere 1:1 do ramien štúdie. EBR/GZR* počas 12 týždňov (N = 316) placebo počas 12 týždňov (N = 105) EBR/GZR počas 12 týždňov (N = 218) EBR* + GZR* počas 12 týždňov (N = 122) placebo počas 12 týždňov (N = 113) EBR* + GZR* počas 8 EBR* + GZR* + RBV † EBR* + GZR* počas 12 týždňov (N = 14) EBR* + GZR* + RBV † Štúdia Populácia Liečebné skupiny štúdiea trvanie(počet liečených osôb) Ďalšie podrobnosti o štúdii C-EDGE TE(otvorenáštúdia) GT 1, 4, 6;TE s cirhózou alebo bez nej; a s koinfekciou HCV/HIV-1alebo bez nej = 105) alebo 16týždňov (N = 105)počas 12 (N = 104) alebo 16 týždňov (N =106) Osoby boli randomizované v pomere1:1 do ramien štúdie. C-SALVAGE(otvorenáštúdia) GT 1;TE s režimom s inhibítorom proteázyHCV ‡ s cirhózou alebo bez nej počas 12 týždňov (N =79) Osoby, u ktorých zlyhalapredchádzajúca liečba boceprevirom,simeprevirom alebo telaprevirom v kombinácii s peg-IFN + RBVdostávali EBR + GZR s RBV počas12 týždňov. C-EDGE COSTAR(dvojito zaslepenáštúdia) GT 1, 4, 6;TN s cirhózou alebo bez nej;liečbaópioidným agonistom týždňov (N = 100) Placebom kontrolovaná štúdia,v ktorej boli osoby randomizované v pomere 2:1 na EBR/GZR počas 12 týždňov (ITG) alebo placebo počas 12 týždňov nasledované odslepenou liečbou EBR/GZR počas 12 týždňov (DTG). Osoby neboli zo skúšania vylúčené alebo neukončili skúšanú liečbu na základe pozitívneho výsledku vyšetrenia prítomnostidrogy v moči. MK-5172A-079(otvorenáštúdia) GT 1, 4TN alebo TE pediatrické osoby týždňov (N = 22) Nerandomizovaná, jednoramenná, otvorená štúdia u predtým neliečených alebo predtým liečených pediatrických osôb zahŕňajúca 22 osôb vo veku 12 rokov až menej ako18 rokov s chronickou infekciou hepatitídy C (CHC) genotypu 1 alebo 4 bez cirhózy, ktoré dostávaliEBR/GZR počas 12 týždňov. EBR/GZR počas 12 (N EBR/GZR + RBV † EBR* + GZR* + RBV † EBR/GZR počas 12 týždňov (N = 201) placebo počas 12 EBR/GZR počas 12 GT = genotyp. TN = predtým neliečení. TE = predtým liečení (zlyhanie predchádzajúcej liečby interferónom [IFN] alebo peginterferónom alfa [peg-IFN] s ribavirínom (RBV) alebo bez neho alebo neznášanlivosť predchádzajúcej liečby). *EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = súbežné podávanie ako fixná kombinácia dávky; EBR + GZR = súbežné podávanie separátne, ako samostatné liečivá. † RBV bol podávaný v celkovej dennej dávke 800 mg až 1 400 mg na základe telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2 ). ‡ Zlyhanie predchádzajúcej liečby boceprevirom, telaprevirom alebo simeprevirom v kombinácii s peg-IFN + RBV. Trvalá virologická odpoveď (sustained virologic response, SVR) bola primárnym cieľovým ukazovateľom vo všetkých štúdiách a bola definovaná ako hladina HCV RNA menej ako spodná hranica kvantifikácie (lower limit of quantification, LLOQ: 15 HCV RNA IU/ml okrem štúdií C-WORTHY a C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]) v 12. týždni po ukončení liečby (SVR12). Medzi osobami infikovanými genotypom 1b alebo iným genotypom 1 bol medián veku 55 rokov (rozmedzie: 22 až 82); 61 % osôb bolo mužov; 60 % bolo bielej rasy; 20 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 6 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 82 % osôb bolo predtým neliečených, 18 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 26 kg/m 2 ; 64 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml; 22 % malo cirhózu;71 % malo non-C/C IL28B alely (CT alebo TT); 18 % malo koinfekciu HCV/HIV-1. Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 1b liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir počas 12 týždňov sú uvedené v tabuľke 9. Tabuľka 9: SVR u osôb infikovaných genotypom 1b † ¶ Východiskové charakteristiky SVR EBR s GZR počas 12 týždňov (N = 312) Celková SVR 96 % (301/312) Výsledok u osôb bez SVR Virologické zlyhanie počas liečby * 0 % (0/312) Relaps 1 % (4/312) Iné ‡ 2 % (7/312) SVR podľa stavu cirhózy Bez cirhózy 95 % (232/243) S cirhózou 100 % (69/69) †Zahŕňa štyri osoby infikované podtypmi genotypu 1 inými ako je 1a alebo 1b. ¶Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER. *Zahŕňa osoby s virologickým prielomom. ‡Iné zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti, vypadli zo sledovania alebo vylúčené osoby. Medzi osobami infikovanými genotypom 1a bol medián veku 54 rokov (rozmedzie: 19 až 76); 71 % osôb bolo mužov; 71 % bolo bielej rasy; 22 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 9 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 74 % osôb bolo predtým neliečených, 26 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 27 kg/m 2 ; 75 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml; 23 % malo cirhózu;72 % malo non-C/C IL28B alely (CT alebo TT); 30 % malo koinfekciu HCV/HIV-1. Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 1a liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir počas 12 týždňov alebo kombináciou elbasvir/grazoprevir s ribavirínom počas 16 týždňov sú uvedené v tabuľke 10. Tabuľka 10: SVR u osôb infikovaných genotypom 1a ¶ Východiskové charakteristiky SVR EBR s GZR12 týždňovN = 519 EBR s GZR + RBV16 týždňovN = 58 Celková SVR 93 % (483/519) 95 % (55/58) Výsledok u osôb bez SVR Virologické zlyhanie počas liečby * 1 % (3/519) 0 % (0/58) Relaps 4 % (23/519) 0 % (0/58) Iné ‡ 2 % (10/519) 5 % (3/58) SVR podľa stavu cirhózy Bez cirhózy 93 % (379/408) 92 % (33/36) S cirhózou 94 % (104/111) 100 % (22/22) SVR podľa prítomnosti východiskového polymorfizmu NS5A spojeného s rezistenciou †, § Chýbajúci 97 % (464/476) 100 % (51/51) Prítomný 53 % (16/30) 100 % (4/4) SVR podľa východiskovej HCV RNA <= 800 000 IU/ml 98 % (135/138) 100 % (9/9) > 800 000 IU/ml 91 % (348/381) 94 % (46/49) ¶Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER. *Zahŕňa osoby s virologickým prielomom. ‡ Iné zahŕňa osoby, ktoré ukončili liečbu z dôvodu nežiaducej udalosti, vypadli zo sledovania alebo vylúčené osoby. † Zahŕňa osoby s východiskovými sekvenovanými údajmi a ktoré buď dosiahli SVR počas 12 týždňov, alebo splnili kritérium virologického zlyhania. §Polymorfizmy GT 1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N. Medzi osobami infikovanými genotypom 4 bol medián veku 51 rokov (rozmedzie: 28 až 75); 66 % osôb bolo mužov; 88 % bolo bielej rasy; 8 % bolo čiernej alebo afroamerickej rasy; 11 % bolo hispánskej alebo latinskoamerickej rasy; 77 % osôb bolo predtým neliečených, 23 % osôb bolo predtým liečených; priemerný index telesnej hmotnosti bol 25 kg/m 2 ; 56 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml; 22 % malo cirhózu;73 % malo non-C/C IL28B alely (CT alebo TT); 40 % malo koinfekciu HCV/HIV-1. Výsledky liečby u osôb infikovaných genotypom 4 liečených kombináciou elbasvir/grazoprevir počas 12 týždňov alebo kombináciou elbasvir/grazoprevir s ribavirínom počas 16 týždňov sú uvedené v tabuľke 11. Tabuľka 11: SVR u osôb infikovaných genotypom 4 ¶ Východiskové charakteristiky SVR EBR s GZR12 týždňovN = 65 EBR s GZR + RBV16 týždňovN = 8 Celková SVR 94 % (61/65) 100 % (8/8) Výsledok u osôb bez SVR Virologické zlyhanie počas liečby * 0 % (0/65) 0 % (0/8) Relaps † 3 % (2/65) 0 % (0/8) Iné ‡ 3 % (2/65) 0 % (0/8) SVR podľa stavu cirhózy Bez cirhózy § 96 % (51/53) 100 % (4/4) S cirhózou 83 % (10/12) 100 % (4/4) SVR podľa východiskovej HCV RNA <= 800 000 IU/ml ‡ 93 % (27/29) 100 % (3/3) > 800 000 IU/ml † 94 % (34/36) 100 % (5/5) ¶Zahŕňa osoby zo štúdií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE a C-SCAPE. *Zahŕňa osoby s virologickým prielomom. †Obe osoby s relapsom mali východiskovú HCV RNA > 800 000 IU/ml. ‡Obe osoby, ktoré nedosiahli SVR z dôvodov iných ako je virologické zlyhanie, mali východiskovú HCV RNA <= 800 000 IU/ml. § Zahŕňa 1 osobu zo štúdie C-SCAPE so stavom cirhózy “neznámy”. Klinická štúdia u osôb s pokročilým chronickým ochorením obličiek s infekciou CHC genotypu 1 V štúdii C-SURFER sa celková SVR dosiahla u 94 % (115/122) osôb dostávajúcich EBR + GZR počas 12 týždňov. Pediatrická populácia Účinnosť ZEPATIERU sa hodnotila v otvorenej klinickej štúdii u 22 pediatrických osôb vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov, koré dostávali ZEPATIER počas 12 týždňov. Osoby infikované HCV GT 1a s jednou alebo viacerými východiskovými substitúciami v NS5A spojenými s rezistenciou boli zo štúdie vylúčené. V tejto štúdii boli predtým neliečené alebo predtým liečené osoby vo veku 12 rokov až menej ako 18 rokov s CHC genotypom 1 alebo 4 bez cirhózy liečené ZEPATIEROM počas 12 týždňov. Medián veku bol 13,5 rokov (rozsah: 12 až 17); 50 % bolo žien; 95 % bolo bielej rasy; rozsah telesnej hmotnosti bol 28,1 kg až 96,5 kg; 95,5 % malo genotyp 1 a 4,5 % malo genotyp 4; 63,6 % bolo predtým neliečených, 36,4 % bolo predtým liečených; 45,5 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 800 000 IU/ml. Celková miera SVR12 bola 100 % (22/22). Bezpečnosť, farmakokinetika a účinnosť pozorované v tejto štúdii boli porovnateľné s tými pozorovanými u dospelých.