Зепатир®

—

—

—

Хранить в недоступном для детей месте.Срок годности2 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.Источники информацииОбобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2018.Фармакологическая группаПротивовирусные (за исключением ВИЧ) средства в комбинацияхХарактеристикаКомбинация противовирусных ЛС прямого действия.ФармакологияФармакодинамикаМеханизм действияКомбинация гразопревир + элбасвир сочетает два компонента с различными механизмами действия и неперекрывающимися профилями резистентности для воздействия на вирус гепатита С (ВГС) на различных стадиях жизненного цикла вируса.Элбасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, который необходим для репликации вируснойРНКи сборки вириона.Гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A ВГС, которая необходима для протеолитического расщепления кодируемого полипротеина ВГС (на зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и репликации вируса.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ В биохимическом исследовании гразопревир ингибировал протеолитическую активность энзимов рекомбинантной протеазы NS3/4A ВГС генотипов la, lb, 2, 3 и 4а со значениямиIC50от 4 до 690 пмоль/л.Противовирусная активностьЗначения полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС50) элбасвира и гразопревира против полноразмерных или химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A или NS3 из стандартных последовательностей и клинических изолятов, приведены в табл. 1.Таблица 1Активность элбасвира и гразопревира в стандартных последовательностях и клинических изолятах в клетках репликонов для генотипов 1a, 1b, 3 и 4СтандартЭлбасвирГразопревирEC50, нмоль/лГенотип 1a (H77)0,0040,4Генотип 1b (con 1)0,0030,5Генотип 30,1435Генотип 4 (ED43)0,00030,3Клинические изолятыМедианные значения EC50(диапазон), нмоль/лГенотип 1a0,005 (0,003–0,009)a0,8 (0,4–5,1)eГенотип 1b0,009 (0,005–0,01)b0,3 (0,2–5,9)cГенотип 30,02 (0,01–0,33)c5,85 (2,1–7,6)fГенотип 40,0007 (0,0002–34)d0,2 (0,11–0,33)aКоличество протестированных изолятов: a=5,b=4,c=9,d=14,e=10,f=6РезистентностьВ клеточной культуре.Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к гразопревиру и элбасвиру были выбраны в клеточной культуре для генотипов la, lb, 3 и 4.Для элбасвира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот Q30D/E/H/R, L31M/V и Y93C/H/N в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 6 до 2000 раз. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот L31F и Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в 17 раз. В репликонах генотипа 3 единичная замена Y93H в NS5A уменьшала противовирусную активность в 485 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены L30S, М3IV, Y93H в NS5A уменьшали противовирусную активность элбасвира в диапазоне от 3 до 23 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к элбасвиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности элбасвира.Для гразопревира: в репликонах ВГС генотипа 1а единичные замены аминокислот D168A/E/G/S/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 2 до 81 раза. В репликонах генотипа lb единичные замены аминокислот F43S, A156S/T/V и D168A/G/V в NS3 уменьшали противовирусную активность NS3 в диапазоне от 2 до 375 раз. В репликонах генотипа 3 единичные замены аминокислот N77S, VI631, Q168R и Q178R в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 3 до 7 раз. В репликонах генотипа 4 единичные замены D168A/V в NS3 уменьшали противовирусную активность гразопревира в диапазоне от 110 до 320 раз. В основном в репликонах генотипов la, lb и 4 комбинации замен, связанных с устойчивостью к гразопревиру, вели к дальнейшему уменьшению противовирусной активности гразопревира.В клинических исследованиях.По обобщенным данным клинических исследований II и III фазы у пациентов с вирусом генотипов 1 и 4, получавших терапию комбинацией гразопревир + элбасвир или сочетанием гразопревира и элбасвира с рибавирином или без него, был проведен анализ резистентности у 50 пациентов с вирусологической неудачей лечения, для которых были получены данные секвенирования (6 пациентов с вирусологической неудачей в ходе лечения, 44 — с рецидивом после лечения).Замены аминокислот, возникшие во время терапии, были обнаружены в обеих лекарственных мишенях: для генотипа 1а — 23/37 (62%), для генотипа lb — 1/8 (13%) и для генотипа 4 — 2/5 (40%).Перекрестная резистентностьЭлбасвир является активнымin vitroпри следующих заменах в NS5A, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам NS5A: M28V и Q30L — генотип la, L28M/V, R30Q, L31V, Y93C — генотип lb, M31V — генотип 4. В основном другие замены в NS5A, приводящие к резистентности к ингибиторам NS5A, могут также привести к резистентности к элбасвиру. Замены в NS5A, приводящие к резистентности к элбасвиру, могут уменьшать противовирусную активность других ингибиторов NS5A.Гразопревир является активнымin vitroпри следующих заменах в NS3 генотипа 1а, обусловливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F, Q80K/R, VI071, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Гразопревир является активнымin vitroпри следующих заменах в NS3 генотипа lb, обуславливающих резистентность к другим ингибиторам протеазы NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R, VI071, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Некоторые замены в NS3 в положениях А156 и D168 приводят к уменьшению противовирусной активности гразопревира, также как и к уменьшению противовирусной активности других ингибиторов протеазы NS3/4A. Замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5B, не влияли на активность элбасвира и гразопревира.Устойчивость замен, связанных с резистентностьюУстойчивость замен в NS5A и NS3 при терапии элбасвиром и гразопревиром соответственно была оценена у пациентов с ВГС генотипа 1 в клинических исследованиях II и III фазы, у которых вирус имел возникшие при терапии замены в терапевтических мишенях, а также в течение по меньшей мере 24 нед после терапии.Замены в NS5A, возникшие во время терапии и связанные с резистентностью, были в основном более устойчивыми, чем связанные с резистентностью замены в NS3. Среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами в NS5A, возникшими и связанными с резистентностью, данные замены становились неопределяемыми на 12-й нед наблюдения только у 5% пациентов (2/44) и у 0% пациентов (0/12) на 24-й нед наблюдения.По данным популяционного секвенирования среди пациентов с ВГС генотипа 1 с одной или более заменами, возникшими во время терапии и связанными с резистентностью в NS3, данные замены становились неопределяемыми на 24-й нед наблюдения у 67% пациентов (10/15).Ввиду ограниченного количества пациентов с ВГС генотипов 3 и 4 с заменами в NS5A, возникшими при терапии, и с заменами в NS3, связанными с резистентностью, не могли быть оценены тенденции к устойчивости замен, возникших при терапии, для данных генотипов.Воздействие полиморфизмов на исходном уровне на эффективность терапииПо обобщенным данным клинических исследований у пациентов, у которых был получен устойчивый вирусологический ответ на 12-й нед (УВО12) или вирусологическая неудача лечения, были оценены распространенность и влияние полиморфизмов NS5A (включая М/28Т/А, Q/30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N) и полиморфизмов NS3 (замены в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175), приводящих к уменьшению противовирусной активности элбасвира и гразопревира соответственноin vitroболее чем в 5 раз. Наблюдаемая разница в ответе на терапию в зависимости от режима лечения в специфических популяциях при наличии или отсутствии NS5A или NS3 полиморфизмов на исходном уровне представлена в табл. 2.Таблица 2УВО12 по режимам лечения у пациентов с ВГС генотипов la, lb, 3 или у пациентов, ранее получавших терапию, с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS5A или NS3 на исходном уровнеПопуляция пациентовПациенты без полиморфизмов NS5A1на исходном уровне, % (n/N)Пациенты с полиморфизмами NS5A1на исходном уровне, % (n/N)Комбинация гразопревир + элбасвир, 12 недКомбинация гразопревир + элбасвир в сочетании с рибавирином, 16 недКомбинация гразопревир + элбасвир, 12 недКомбинация гразопревир + элбасвир в сочетании с рибавирином, 16 недГенотип 1a297 (464/476)100 (51/51)53 (16/30)100 (4/4)Генотип 1b399 (259|260)—92 (36|39)—Генотип 3495 (21/22)—100 (3/3)—Пациенты без полиморфизмов NS36на исходном уровне, % (n/N)Пациенты с полиморфизмами NS36на исходном уровне, % (n/N)Комбинация гразопревир + элбасвир, 12 недГенотип 45(пациенты, ранее получавшие терапию)86 (25/29)100 (7/7/)1полиморфизмы NS5A (приводящие к уменьшению активности элбасвира более чем в 5 раз) — М28Т/А, Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D и Y93C/H/N.2Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1а с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 7% (55/825).3Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 1Ь с полиморфизмами NS5A на исходном уровне по обобщенным данным составила 14% (74/540).4Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 3 с полиморфизмами NS5А на исходном уровне составила 12% (3/25). Пациенты с ВГС генотипа 3 получали совместную терпаию с софосбувиром.5Общая распространенность пациентов с ВГС генотипа 4 с полиморфизмами NS3 на исходном уровне по результатам обобщенных данных составила 19% (7/36).6полиморфизмы NS3 при замене любой аминокислоты в позициях 36, 54, 55, 56, 80, 107, 122, 132, 155, 156, 158, 168, 170 и 175.ФармакокинетикаВсасываниеПосле приема комбинации гразопревир + элбасвир инфицированными ВГС пациентами пиковая плазменная концентрация элбасвира достигались при медианном значении Тmах3 ч (диапазон от 3 до 6 ч), для гразопревира — при медианном значении Тmах2 ч (диапазон от 30 мин до 3 ч). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивалась равной 32% и гразопревира — от 10 до 40%.Влияние пищи на всасывание.При однократном приеме натощак комбинации гразопревир + элбасвир с высококалорийной пищей (900 ккал, 500 ккал из жира) здоровыми добровольцами AUC0–infи Сmахэлбасвира снижались примерно на 11 и 15% соответственно, а AUC0–infи Сmахгразопревира возрастали примерно в 1,5 и 2,8 раза соответственно. Данные различия в экспозиции гразопревира и элбасвира не являются клинически значимыми, поэтому комбинацию гразопревир + элбасвир можно принимать вне зависимости от типа пищи и времени ее приема.РаспределениеЭлбасвир и гразопревир активно связываются (>99,9 и 98,8% соответственно) с белками плазмы крови. Элбасвир и гразопревир связываются с альбумином сыворотки крови и α1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы существенно не меняется у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью.МетаболизмЭлбасвир и гразопревир частично метаболизируются посредством окисления, в первую очередь ферментами CYP3A. Никаких других циркулирующих метаболитов элбасвира и гразопревира не было обнаружено в человеческой плазме.ВыведениеКажущийся конечныйT1/2составляет примерно 24 ч (24%) для 50 мг элбасвира и примерно 31ч (34%) для 100 мг гразопревира у инфицированных ВГС пациентов.Основным путем выведения элбасвира и гразопревира является кишечник, практически вся доза радиоактивно меченного ЛС (>90%) была обнаружена в кале по сравнению с менее 1% обнаруженного в моче.ЛинейностьФармакокинетика элбасвира была близка к дозозависимой при приеме в диапазоне от 5 до 100 мг 1 раз в день. Фармакокинетические параметры гразопревира увеличивались сильнее при приеме в диапазоне от 10 до 800 мг 1 раз в день пациентами, инфицированными ВГС, чем при увеличении в зависимости от дозы.Особые группы пациентовПочечная недостаточность.У неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетнаяСКФ<30 мл/мин/1,73 м2) без диализа значенияAUCдля элбасвира и гразопревира были выше на 86 и 65% соответственно по сравнению с неинфицированными ВГС пациентами с нормальной функцией почек (расчетнаяСКФ>80 мл/мин/1,73 м2). ЗначенияAUCэлбасвира и гразопревира у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были неизменны по сравнению с пациентами с нормальной почечной функцией. Концентрации элбасвира было невозможно определить количественно в образцах диализата. Менее 0,5% гразопревира было обнаружено в диализате после 4-часового сеанса диализа.В популяционном фармакокинетическом анализе у инфицированных ВГС пациентов значенияAUCэлбасвира и гразопревира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести, находящихся на диализе, были выше на 25 и 10% соответственно, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести без диализа — на 46 и 40% соответственно по сравнению со значениямиAUCэлбасвира и гразопревира у пациентов без почечной недостаточности тяжелой степени тяжести.Печеночная недостаточность.У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью, 5–6 баллов) равновесное значение AUC0–infэлбасвира было ниже на 40%, а равновесное значение AUC0–24гразопревира выше на 70% по сравнению со здоровыми добровольцами. У неинфицированных ВГС пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью, 7–9 баллов) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью, 10–15 баллов) степени значениеAUCэлбасвира было ниже на 28 и 12% соответственно, при этом равновесное значение AUC0–24гразопревира увеличилось в 5 и 12 раз соответственно по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев.Популяционный фармакокинетический анализ исследований II и III фазы у инфицированных ВГС пациентов показал, что равновесное значение AUC0–24гразопревира увеличилось примерно на 65% у инфицированных ВГС пациентов с компенсированным циррозом (все класс А по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с инфицированными ВГС пациентами без цирроза, при этом равновесное значениеAUCэлбасвира было одинаковым.Дети.Фармакокинетика комбинации гразопревир + элбасвир у пациентов младше 18 лет не изучалась.Пожилой возраст.В популяционном фармакокинетическом анализе значенияAUCэлбасвира и гразопревира у пациентов старше 65 лет были выше на 16 и 45% соответственно, чем у молодых пациентов. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от возраста.Раса.В популяционном фармакокинетическом анализе значенияAUCэлбасвира и гразопревира у пациентов монголоидной расы были выше на 15 и 50% соответственно, чем у пациентов европеоидной расы. Популяционные фармакокинетические оценки экспозиции гразопревира и элбасвира были сравнимы у пациентов европеоидной расы и афроамериканцев. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от расы или этнической принадлежности.Пол.В популяционном фармакокинетическом анализе значенияAUCэлбасвира и гразопревира у женщин были выше на 50 и 30% соответственно, чем у мужчин. Не требуется коррекции дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от пола.Масса тела/ИМТ.В популяционном фармакокинетическом анализе не было отмечено влияния массы тела на фармакокинетику элбасвира. У пациентов с массой тела 53 кг значенияAUCгразопревира были выше на 15%, чем у пациентов с массой тела 77 кг. Данные различия не являются клинически значимыми для гразопревира. В связи с этим не требуется коррекция дозы комбинации гразопревир + элбасвир в зависимости от массы тела/ИМТ.Показания к применениюЛечение хронического гепатита С генотипов 1, 3 и 4 у взрослых пациентов.ПротивопоказанияПеченочная недостаточность средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлд-Пью) степени; одновременное применение с ингибиторами полипептида 1В, транспортирующего органические анионы (ОАТР1В), такими как рифампицин, атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, кобицистат или циклоспорин; одновременное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир/ритонавир, типранавир/ритонавир, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат; одновременное применение с индукторами CYP3A илиP-gp, такими как эфавиренз, фенитоин, карбамазепин, бозентан, этравирин, модафинил и ЛС, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).Ограничения к применениюКоинфекция ВГС и вируса гепатита В; одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A, такими как кетоконазол; одновременное применение со следующими ЛС: дабигатрана этексилат, антагонисты витамина К, аторвастатин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, такролимус, сунитиниб.Применение при беременности и кормлении грудьюПри совместном применении с рибавирином или софосбувиром, необходимо учитывать информацию, указанную в инструкциях по применению данных ЛС в разделах, посвященных контрацепции, диагностике беременности, беременности, грудному вскармливанию, фертильности.Нет достаточных данных и строго контролируемых исследований по применению комбинации гразопревир + элбасвир у беременных женщин. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах не наблюдалось влияние на эмбриофетальное развитие при экспозициях гразопревира и элбасвира, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей. В связи с тем, что репродуктивные исследования на животных не всегда показательны в отношении эффектов у человека, комбинацию гразопревир + элбасвир следует использовать во время беременности, только если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.Нет данных об экскреции комбинации гразопревир + элбасвир с грудным молоком у людей. Элбасвир и гразопревир экскретируются с молоком лактирующих крыс. Концентрация элбасвира была выше, а концентрация гразопревира ниже в грудном молоке, чем в материнской плазме у крыс. Воздействие на постнатальное развитие не наблюдалось у крыс, после того как кормящие самки подверглись воздействию элбасвира и гразопревира. Следует оценить пользу грудного вскармливания наряду с необходимостью лечения матери и возможными нежелательными явлениями у ребенка, связанными с лечением матери комбинацией гразопревир + элбасвир и ее основным заболеванием.Фертильность.Нет данных о влиянии гразопревира и элбасвира на фертильность у человека. Не было обнаружено влияние на фертильность взрослых самок и самцов крыс при воздействии элбасвира и гразопревира в дозах, превышающих рекомендованную клиническую дозу у людей.Способ применения и дозыРекламаВнимание!Информация исключительно для работников здравоохранения.Являетесь ли Вы специалистом здравоохранения?ДаНетВнутрь, 1 раз в день независимо от приема пищи.Побочные действияРезюме профиля безопасностиБезопасность комбинации гразопревир + элбасвир оценивали на основании 3 плацебо-контролируемых исследований и 7 неконтролируемых клинических исследований II и III фазы с участием приблизительно 2000 пациентов с хроническим гепатитом С, имеющих компенсированное заболевание печени (с циррозом или без него). В клинических исследованиях наиболее частыми нежелательными реакциями (частота более 10%) были утомляемость и головная боль. У менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, были серьезные нежелательные реакции (боль в животе, транзиторная ишемическая атака и анемия). Менее 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир совместно с рибавирином или без него, полностью прекратили лечение из-за развития нежелательных реакций. Частота развития серьезных нежелательных реакций и прекращения приема из-за развития нежелательных реакций у пациентов с компенсированным циррозом была сопоставима с таковой у пациентов без цирроза.При исследовании совместного применения элбасвира и гразопревира с рибавирином наиболее часто развивавшиеся нежелательные реакции соответствовали известному профилю безопасности рибавирина.Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир без рибавирина в течение 12 нед (табл. 3). Нежелательные реакции перечислены далее по классам систем органов и по частоте. Частота указана следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 , <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) или очень редко (<1/10000).Таблица 3Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении комбинации гразопревир + элбасвир1Класс систем и органовЧастотаНежелательная реакцияСо стороны обмена веществ и питанияЧастоСнижение аппетитаНарушения психикиЧастоБессонница, тревожность, депрессияСо стороны нервной системыОчень частоГоловная больЧастоГоловокружениеСо стороны ЖКТЧастоТошнота, диарея, запор, боль в верхних отделах живота, боль в животе, сухость во рту, рвотаСо стороны кожи и подкожных тканейЧастоЗуд, алопецияСо стороны скелетно-мышечной системы и соединительной тканиЧастоАртралгия, миалгияОбщие расстройства и нарушения в месте введенияОчень частоУсталостьЧастоСлабость, раздражительность1На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед без рибавирина.Описание отдельных нежелательных реакцийИзменения лабораторных показателей приведены в табл. 4.Таблица 4Отклонения выбранных показателей от нормы, развившиеся после начала леченияЛабораторный показательКомбинация гразопревир + элбасвир1, N=834 (n, %)АЛТ, МЕ/л5,1–10×ВГН2(степень 3)6 (0,7)>10×ВГН (степень 4)6 (0,7)Общий билирубин, мг/дл2,6–5×ВГН (степень 3)3 (0,4)>5×ВГН (степень 4)01На основании обобщенных данных для пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир в течение 12 нед.2ВГНв соответствии с данными лаборатории, проводившей исследование.Позднее увеличение активностиАЛТв сывороткеВо время клинических исследований комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина независимо от длительности терапии увеличение активностиАЛТ(от нормальных уровней до превышающихВГНв 5 раз) наблюдалось менее чем у 1% (13/1690) пациентов, в основном во время или после 8 нед терапии (среднее время начала развития составляло 10 нед, в диапазоне от 6 до 12 нед). Эти поздние увеличения активностиАЛТобычно были бессимптомны. Большинство поздних увеличений активностиАЛТразрешалось с продолжением терапии или после ее завершения. Частота поздних увеличений активностиАЛТбыла выше у пациентов с высокой концентрацией гразопревира в плазме крови. Частота поздних увеличений активностиАЛТне зависела от длительности терапии. Цирроз печени не являлся фактором риска для поздних увеличений активностиАЛТ. Увеличение активностиАЛТдо уровня, превышающегоВГНв 2,5–5 раз, наблюдалось менее чем у 1% пациентов, получавших комбинацию гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина; прекращения терапии по причине таких увеличений уровнейАЛТне потребовалось.ВзаимодействиеВлияние других ЛС на комбинацию гразопревир + элбасвирГразопревир является субстратом транспортеров ОАТР1В. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов ОАТР1В, которые могут привести к значительному увеличению концентрации гразопревира в плазме крови, противопоказано.Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A иP-gp. Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с индукторами CYP3A илиP-gpпротивопоказано, поскольку может уменьшить плазменные концентрации гразопревира и элбасвира, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта комбинации гразопревир + элбасвир.Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с сильными ингибиторами CYP3A увеличивает концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и их одновременное применение не рекомендуется.Ожидается, что одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир с ингибиторамиP-gpбудет оказывать минимальный эффект на концентрацию компонентов комбинации гразопревир + элбасвир в плазме крови. Нельзя исключить потенциальную способность гразопревира быть субстратомBCRP.Влияние комбинации гразопревир + элбасвир на другие ЛСЭлбасвир и гразопревир являются ингибиторамиBCRPна кишечном уровне у человека и могут увеличивать концентрацию одновременно применяемых субстратовBCRPв плазме крови. Элбасвир не является ингибитором CYP3Ain vitro, гразопревир является слабым ингибитором CYP3A у человека. Одновременное применение с гразопревиром не приводило к клинически зависимому увеличению экспозиции субстратов CYP3A, поэтому не требуется коррекция дозы субстратов CYP3A при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир.Элбасвир обладает минимальным ингибированиемP-gpв кишечнике человека и не приводит к клинически значимому увеличению концентрации дигоксина (субстрат P-gp) при увеличении плазменнойAUCна 11%. Гразопревир не являетсяP-gpингибитором на основании данныхin vitro. Элбасвир и гразопревир не являются ингибиторами ОАТР1В у человека. На основании данныхin vitro,не ожидается клинически значимого взаимодействия комбинации гразопревир + элбасвир с ингибитором других изоферментов CYP450, UGT1A1, эстераз (CES1, CES2 и CatA), транспортеров органических анионов ОАТ1 и ОАТ3, транспортера органических катионов ОСТ2. На основании данныхin vitro,не исключается возможность гразопревира ингибировать белок—переносчик желчных кислот (BSEP). Маловероятно, что многократный прием элбасвира и гразопревира (на основании данныхin vitro) приведет к индуцированию метаболизма ЛС, метаболизирующихся посредством CYP450.Терапия антагонистами витамина КРекомендуется проводить тщательный мониторинг значенийМНОв связи с тем, что функция печени может изменяться в течение лечения.Взаимодействие между комбинацией гразопревир + элбасвир и другими ЛСВ табл. 5 представлены установленные или потенциальные взаимодействия. Стрелки ↑ (вверх) или ↓ (вниз) указывают изменение экспозиции, которое требует мониторинга или корректировки дозы, приводится информация о том, что одновременное применение не рекомендуется или противопоказано. Клинически незначимые изменения экспозиции отмечены стрелкой ↔. Взаимодействия описаны по данным исследований, проведенных с применением комбинации гразопревир + элбасвир, ее индивидуальными компонентами (элбасвир и гразопревир), или являются возможными взаимодействиями, которые могут возникнуть при приеме комбинации гразопревир + элбасвир. Таблица не содержит всю возможную информацию.Таблица 5Взаимодействие и рекомендации по применению с другими ЛСЛС по терапевтическим группамВлияние на конецнтрацию ЛС. Отношение средних значений (90% ДИ) дляAUC,Cmax, C12или C24(вероятный механизм взаимодействия)Рекомендации по одновременному применениюАнтагонисты H2-рецепторовФамотидин (20 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)↔ЭлбасвирAUC 1,05 (0,92, 1,18); Сmах1,11 (0,98, 1,26); С241,03 (0,91, 1,17)↔ГразопревирAUC 1,10 (0,95, 1,28); Сmах0,89 (0,71, 1,11); С241,12 (0,97, 1,3)Коррекция дозы не требуетсяИнгибиторы протонного насосаПантопразол (40 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)↔ЭлбасвирAUC 1,05 (0,93, 1,18); Сmах1,02 (0,92, 1,14) С241,03 (0,92, 1,17)↔ГразопревирAUC 1,12 (0,96, 1,3); Сmах1,1 (0,89, 1,37); С241,17 (1,02, 1,34)Коррекция дозы не требуетсяАнтацидыГидроксид алюминия или магния; карбонат кальцияВзаимодействие не исследовалосьОжидается: ↔Элбасвир; ↔ГразопревирКоррекция дозы не требуетсяАнтиаритмические ЛСДигоксин (0,25 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)↔ДигоксинAUC 1,11 (1,02, 1,22); Сmах1,47 (1,25, 1,73)(ингибирование P-gp)Коррекция дозы не требуетсяАнтикоагулянтыДабигатрана этексилатВзаимодействие не исследовалосьОжидается: ↑Дабигатран(ингибирование P-gp)Концентрации дабигатрана могут повышаться при одновременном применении с элбасвиром, что также повышает риск развития кровотечения. Рекомендовано проведение клинического и лабораторного мониторингаАнтагонисты витамина КВзаимодействие не изученоНеобходим тщательный мониторингМНОпри одновременном применении антагонистов витамина К. Это необходимо в связи с изменением функции печени при лечении комбинацией гразопревир + элбасвирПротивосудорожные ЛСКарбамазепинФенитоинВзаимодействие не исследовалосьОжидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир(индукция CYP3A или P-gp)Одновременное применение противопоказаноПротивогрибковые ЛСКетоконазол(400 мг внутрь 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг однократно)↔ЭлбасвирAUC 1,8 (1,41, 2,29); Сmах1,29 (1, 1,66); С241,89 (1,37, 2,6)Одновременное применение не рекомендуется(400 мг внутрь 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг однократно)↑ГразопревирAUC 3,02 (2,42, 3,76) Сmах1,13 (0,77, 1,67)(ингибирование CYP3A)Противотуберкулезные ЛСРифампицин(600 мг в/в однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)↔ЭлбасвирAUC 1,22 (1,06, 1,40); Сmах1,41 (1,18, 1,68); С241,31 (1,12, 1,53)Одновременное применение противопоказано(600 мг в/в однократно)/ гразопревир (200 мг однократно)↑ГразопревирAUC 10,21 (8,68, 12); Сmах10,94 (8,92, 13,43); С241,77 (1,4,2,24)(ингибирование ОАТР1В)(600 мг внутрь однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)↔ЭлбасвирAUC 1,17 (0,98, 1,39); Сmах1,29 (1,06, 1,58); С241,21 (1,03, 1,43)(600 мг внутрь однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↑ГразопревирAUC 8,35 (7,38, 9,45); Сmах6,52 (5,16, 8,24); С241,31 (1,12, 1,53)(ингибирование ОАТР1В)(600 мг внутрь 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ГразопревирAUC 0,93 (0,75, 1,17); Сmах1,16 (0,82, 1,65); С240,1 (0,07, 0,13)(ингибирование OATP1B и индукция CYP3A)ЛС для лечения бронхиальной астмыМонтелукаст (10 мг однократно)/ гразопревир (200 мг однократно)↔МонтелукастAUC 1,11 (1,01, 1,2); Сmах0,92 (0,81, 1,06); С241,39 (1,25, 1,56)Коррекция дозы не требуетсяАнтагонисты рецепторов эндотелинаБозентанВзаимодействие не исследовалосьОжидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир(индукция CYP3A или P-gp)Одновременное применение противопоказаноПротивовирусные ЛС для лечения ВГССофосбувир (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔СофосбувирAUC 2,43 (2,12, 2,79); Сmах2,27 (1,72,2,99)↔GS-331007AUC 1,13 (1,05, 1,21) Сmах0,87 (0,78, 0,96) С241,53 (1,43, 1,63)Коррекция дозы не требуетсяЛС растительного происхожденияЗверобой продырявленный (Hypericum perforatum)Взаимодействие не исследовалосьОжидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир(индукция CYP3A или P-gp)Одновременное применение противопоказаноПротивовирусные ЛС для лечения вируса гепатита В и ВИЧ: НИОТТенофовир(300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)↔ЭлбасвирAUC 0,93 (0,82, 1,05); Сmах0,88 (0,77, 1); С240,92 (0,18, 1,05)↔ТенофовирAUC 1,34 (1,23, 1,47); Сmах1,47 (1,32, 1,63); С241,29 (1,18, 1,41)Коррекция дозы не требуется(300 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ГразопревирAUC 0,86 (0,55, 1,12); Сmах0,78 (0,51, 1,18); С240,89 (0,78, 1,01)↔ТенофовирAUC 1,18 (1,09, 1,28); Сmах1,14 (1,04, 1,25); С241,24 (1,1, 1,39)(300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг 1 раз в сутки)↔ТенофовирAUC 1,27 (1,2, 1,35); Сmах1,14 (0,95, 1,36); С241,23 (1,09, 1,4)ЛамивудинАбакавирЭнтекавирВзаимодействие не исследовалосьОжидается: ↔Элбасвир; ↔Гразопревир; ↔Ламивудин; ↔Абакавир; ↔ЭнтекавирКоррекция дозы не требуетсяЭмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)Исследовалось взаимодействие с элвитегравиром/кобицистатом/эмтрицитабином/ тенофовира дизопроксил фумаратом (комбинированное ЛС с фиксированными дозами)↔ЭмтрицитабинAUC 1,07 (1,03, 1,1); Сmах0,96 (0,9, 1,02); Сmах1,19 (1,13, 1,25)Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ингибиторы протеазыАтазанавир/ритонавирОдновременное применение противопоказано(300 мг 1 раз в сутки)/ ритонавир (100 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)↑ЭлбасвирAUC 4,76 (4,07,5,56); Сmах4,15 (3,46, 4,97); С246,45 (5,51, 7,54)(комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A)↔АтазанавирAUC 1,07 (0,98, 1,17); Сmах1,02 (0,96, 1,08); С241,15 (1,02, 1,29)(300 мг 1 раз в сутки)/ ритонавир (100 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↑ГразопревирAUC 10,58 (7,78, 14,39); Сmах6,24 (4,42,8,81); С2411,64 (7,96, 17,02)(комбинация ингибирования ОАТР1В и CYP3A)↔АтазанавирAUC 1,43 (1,3, 1,57); Сmах1,12(1,01, 1,24); С241,23 (1,13,2,34)Дарунавир/ритонавир(600 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)↔ЭлбасвирAUC 1,66 (1,35, 2,05); Сmах1,67 (1,36, 2,05); С241,82 (1,39, 2,39)↔ДарунавирAUC 0,95 (0,86, 1,06); Сmах0,95 (0,85, 1,05); С120,94 (0,85, 1,05)(600 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↑ГразопревирAUC 7,50 (5,92, 9,51); Сmах5,27 (4,04, 6,86); С248,05 (6,33, 10,24)(комбинация ингибирования ОАТР1В и CYP3A)↔ДарунавирAUC 1,11 (0,99, 1,24); Сmах1,1 (0,96, 1,25); С121 (0,85, 1,18)Лопинавир/ритонавир(400 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)↑ЭлбасвирAUC 3,71 (3,05,4,53); Сmах2,87 (2,29, 3,58); С244,58 (3,72, 5,64)(комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A)↔ЛопинавирAUC 1,02 (0,93, 1,13); Сmах1,02 (0,92, 1,13); С121,07 (0,97, 1,18)(400 мг 2 раза в сутки)/ ритонавир (100 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↑ГразопревирAUC 12,86 (10,25, 16,13); Сmах7,31 (5,65,9,45); С2421,7 (12,99, 36,25)(комбинация ингибирования ОАТР1В и CYP3A)↔ЛопинавирAUC 1,03 (0,96, 1,16); Сmах0,97 (0,88, 1,08); С120,97 (0,81, 1,15)Саквинавир/ритонавирТипранавир/ритонавирАтазанавирВзаимодействие не исследовалось.Ожидается: ↑Гразопревир(комбинация механизмов, включая ингибирование CYP3A)Противовирусные (ВИЧ) ЛС: ННИОТЭфавиренз(600 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)↓ЭлбасвирAUC 0,46 (0,36, 0,59); Сmах0,55 (0,41, 0,73); С240,41 (0,28, 0,59)(индукция CYP3A или P-gp)↔ЭфавирензAUC 0,82 (0,78, 0,86); Сmах0,74 (0,67, 0,82); С240,91 (0,87, 0,96)Одновременное применение противопоказано(600 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↓ГразопревирAUC 0,17 (0,13, 0,24); Сmах0,13 (0,09, 0,19); С240,31 (0,25, 0,38)(индукция CYP3A или P-gp)↔ЭфавирензAUC 1 (0,96, 1,05); Сmах1,03 (0,99, 1,08); С240,93 (0,88, 0,98)ЭтравиринВзаимодействие не исследовалосьОжидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир(индукция CYP3A или P-gp)Одновременное применение противопоказаноРилпивирин (25 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ЭлбасвирAUC 1,07 (1, 1,15); Сmах1,07 (0,99, 1,16); С241,04 (0,98, 1,11)↔ГразопревирAUC 0,98 (0,89, 1,07); Сmах0,97 (0,83, 1,14); С241 (0,93, 1,07)↔РилпивиринAUC 1,13 (1,07, 1,2); Сmах1,07(0,97, 1,17); С241,16 (1,09, 1,23)Коррекция дозы не требуетсяПротивовирусные (ВИЧ) ЛС: ингибиторы переноса цепи интегразыДолутегравир (50 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ЭлбасвирAUC 0,98 (0,93, 1,04); Сmах0,97 (0,89, 1,05); С240,98 (0,93, 1,03)↔ГразопревирAUC 0,81 (0,67, 0,97); Сmах0,64 (0,44, 0,93); С240,86 (0,79, 0,93)↔ДолутегравирAUC 1,16 (1,00, 1,34); Сmах1,22 (1,05, 1,40); С241,14 (0,95, 1,36)Коррекция дозы не требуетсяРалтегравир(400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)↔ЭлбасвирAUC 0,81 (0,57, 1,17); Сmах0,89 (0,61,1,29); С240,8 (0,55, 1,16)↔РалтегравирAUC 1,02 (0,81, 1,27); Сmах1,09 (0,83, 1,44); С120,99 (0,8, 1,22)Коррекция дозы не требуется(400 мг 2 раза в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ГразопревирAUC 0,89 (0,72, 1,09); Сmах0,85 (0,62, 1,16); С240,9 (0,82, 0,99)↔РалтегравирAUC 1,43 (0,89, 2,3); Сmах1,46 (0,78, 2,73); С121,47 (1,09, 2)Противовирусные (ВИЧ) ЛС: прочиеЭлвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат (комбинированное ЛС с фиксированными дозами)Элвитегравир (150 мг 1 раз в сутки)/ кобицистат (150 мг 1 раз в сутки)/ эмтрицитабин (200 мг 1 раз в сутки)/ тенофовира дизопроксил фумарат (300 мг 1 раз в сутки)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (100 мг 1 раз в сутки)↑ЭлбасвирAUC 2,18 (2,02, 2,35); Сmах1,91 (1,77, 2,05); С242,38 (2,19, 2,6)(ингибирование CYP3A и ОАТР1В)↑ГразопревирAUC 5,36 (4,48, 6,43); Сmах4,59 (3,70, 5,69); С242,78 (2,48, 3,11)(ингибирование CYP3A и ОАТР1В)↔ЭлвитегравирAUC 1,1 (1, 1,21); Сmах1,02 (0,93, 1,1 1); С241,3 1 (1,11, 1,55)↔КобицистатAUC 1,49 (1,42, 1,57); Сmах1,39 (1,29, 1,5)↔ЭмтрицитабинAUC 1,07 (1,03, 1,1); Сmах0,96 (0,9, 1,02); С241,19 (1,13, 1,25)↔ТенофовирAUC 1,18 (1,13, 1,24); Сmах1,25 (1,14, 1,37); С241,2 (1,15, 1,26)Одновременное применение противопоказаноИнгибиторыГМГ-КоА-редуктазыАторвастин(20 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↑АторвастатинAUC 3 (2,42, 3,72); Сmах5,66 (3,39, 9,45)(в основном в результате ингибирования интестинального BCRP)↔ГразопревирAUC 1,26 (0,97, 1,64); Сmах1,26 (0,83, 1,9); С241,11 (1, 1,23)Доза аторвастатина не должна превышать суточную в 20 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир(10 мг однократно)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↑АторвастатинAUC 1,94 (1,63, 2,33); Сmах4,34 (3,10, 6,07); С240,21 (0,17, 0,26)Розувастатин(10 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↑РозувастатинAUC 1,59 (1,33, 1,89); Сmах4,25 (3,25, 5,56); С240,8 (0,7, 0,91)(ингибирование интестинального BCRP)↔ГразопревирAUC 1,16 (0,94, 1,44); Сmах1,13 (0,77, 1,65); Сmах0,93 (0,84, 1,03)Доза розувастатина не должна превышать суточную дозу 10 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвир(10 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↑РозувастатинAUC 2,26 (1,89, 2,69); Сmах5,49 (4,29, 7,04); С240,98 (0,84, 1,13)(ингибирование интестинального BCRP)↔ЭлбасвирAUC 1,09 (0,98, 1,21) Сmах1,11 (0,99, 1,26); С240,96 (0,86, 1,08)↔ГразопревирAUC 1,01 (0,79, 1,28); Сmах0,97 (0,63, 1,5); С240,95 (0,87, 1,04)ФлувастатинЛовастатинСимвастатинВзаимодействие не исследовалосьОжидается: ↑Флувастатин(в основном в результате ингибирования интестинального BCRP)↑Ловастатин(ингибирование CYP3A)↑Симвастатин(в основном в результате ингибирования интестинальногоBCRPи CYP3A)Доза флувастатина, ловастатина или симвастатина не должна превышать суточную в 20 мг при одновременном применении с комбинацией гразопревир + элбасвирПитавастатин (1 мг однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ПитавастатинAUC 1,11 (0,91, 1,34); Сmах1,27 (1,07, 1,52)↔ГразопревирAUC 0,81 (0,7, 0,95); Сmах0,72 (0,57, 0,92); С240,91 (0,82, 1,01)Коррекции дозы не требуетсяПравастатин (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ПравастатинAUC 1,33 (1,09, 1,64); Сmах1,28 (1,05,1,55)↔ЭлбасвирAUC 0,98 (0,93, 1,02); Сmах0,97 (0,89, 1,05); С240,97 (0,92, 1,02)↔ГразопревирAUC 1,24 (1, 1,53); Сmах1,42 (1, 2,03); С241,07 (0,99, 1,16)Коррекции дозы не требуетсяИммунодепрессантыЦиклоспорин (400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ЭлбасвирAUC 1,98 (1,84, 2,13); Сmах1,95 (1,84, 2,07); С242,21 (1,98, 2,47)↑ГразопревирAUC 15,21 (12,83, 18,04); Сmах17,00 (12,94, 22,34); С243,39 (2,82, 4,09)(частично в результате ингибирования ОАТР1В и CYP3A)↔ЦиклоспоринAUC 0,96 (0,9, 1,02); Сmах0,9 (0,85, 0,97); СС121 (0,92, 1,08)Одновременное применение противопоказаноМикофенолата мофетил (1000 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ЭлбасвирAUC 1,07(1, 1,14); Сmах1,07 (0,98, 1,16); С241,05 (0,97, 1,14)↔ГразопревирAUC 0,74 (0,6, 0,92); Сmах0,58 (0,42, 0,82); С240,97 (0,89, 1,06)↔Микофеноловая кислотаAUC 0,95 (0,87, 1,03); Сmах0,85 (0,67, 1,07)Коррекция дозы не требуетсяПреднизон (40 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ЭлбасвирAUC 1,17 (1,11, 1,24); Сmах1,25 (1,16, 1,35); С241,04 (0,97, 1,12)↔ГразопревирAUC 1,09 (0,95, 1,25); Сmах1,34 (1,1, 1,62); С240,93 (0,87, 1)↔ПреднизонAUC 1,08 (1, 1,17); Сmах1,05 (1, 1,1)↔ПреднизолонAUC 1,08 (1,01, 1,16); Сmах1,04 (0,99, 1,09)Коррекция дозы не требуетсяТакролимус (2 мг однократно)/ элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ЭлбасвирAUC 0,97 (0,9, 1,06); Сmах0,99 (0,88, 1,1); С240,92 (0,83, 1,02)↔ГразопревирAUC 1,12 (0,97, 1,3); Сmах1,07 (0,83, 1,37); С240,94 (0,87, 1,02)↑ТакролимусAUC 1,43 (1,24, 1,64); Сmах0,6 (0,52, 0,69); С121,7 (1,49, 1,94)(ингибирование CYP3A)Рекомендуется проводить частый мониторинг концентрации такролимуса в цельной крови, изменения функции почек, а также нежелательных явлений, связанных с применением такролимуса после начала его одновременного применения с комбинацией гразопревир + элбасвирИнгибиторы киназыСунитинибВзаимодействие не исследовалосьОжидается: ↑Сунитиниб(возможно в результате ингибирования интестинального BCRP)Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир может увеличивать концентрацию сунитиниба, что может приводить к увеличенному риску развития нежелательных явлений, связанных с сунитинибом. Использовать с осторожностью, возможно потребуется коррекция дозыОпиоидная заместительная терапияБупренорфин/налоксон(8 мг/2 мг однократно)/элбасвир (50 мг однократно)↔ЭлбасвирAUC 1,22 (0,98. 1,52); Сmах1,13 (0,87, 1,46); С241,22 (0,99, 1,51)↔БупренорфинAUC 0,98 (0,89, 1,08); Сmах0,94 (0,82, 1,08); С240,98 (0,88, 1,09)↔НалоксонAUC 0,88 (0,76, 1,02); Сmах0,85 (0,66, 1,09)Коррекция дозы не требуется(8-24 мг/2–6 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ГразопревирAUC 0,8 (0,53, 1,22); Сmах0,76 (0,40, 1,44); С240,69 (0,54, 0,88)↔БупренорфинAUC 0,98 (0,81, 1,19); Сmах0,9 (0,76, 1,07)Метадон(20–120 мг 1 раз в сутки)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)↔R-МетадонAUC 1,03 (0,92, 1,15); Сmах1,07 (0,95, 1,2); С241,1 (0,96, 1,26)↔S-МетадонAUC 1,09 (0,94, 1,26); Сmах1,09 (0,95, 1,25); С241,2 (0,98, 1,47)Коррекция дозы не требуется(20-150 мг 1 раз в сутки)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔R-МетадонAUC 1,09 (1,02, 1,17); Сmах1,03 (0,96, 1,11)↔S-МетадонAUC 1,23 (1,12, 1,35); Сmах1,15 (1,07, 1,25)Пероральные контрацептивыЭтинилэстрадиол/левоноргестрел(0,03/0,15 мг однократно)/элбасвир (50 мг 1 раз в сутки)↔ЭтинилэстрадиолAUC 1,01 (0,97, 1,05); Сmах1,1 (1,05, 1,16)↔ЛевоноргестрелAUC 1,14 (1,04, 1,24); Сmах1,02 (0,95, 1,08)Коррекция дозы не требуется(0,03/0,15 мг однократно)/гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔ЭтинилэстрадиолAUC 1,1 (1,05, 1,14); Сmах1,05 (0,98, 1,12)↔ЛевоноргестрелAUC 1,23 (1,15, 1,32); Сmах0,93 (0,84, 1,03)Фосфатсвязывающие ЛСАцетат кальция (2668 мг однократно)/элбасвир (50 мг однократно)/гразопревир (100 мг однократно)↔ЭлбасвирAUC 0,92 (0,75, 1,14); Сmах0,86 (0,71, 1,04); С240,87 (0,70, 1,09)↔ ГразопревирAUC 0,79 (0,68, 0,91); Сmах0,57 (0,40, 0,83); С240,77 (0,61, 0,99)Коррекция дозы не требуетсяСевеламера карбонат (2400 мг однократно)/ элбасвир (50 мг однократно)/ гразопревир (100 мг однократно)↔ЭлбасвирAUC 1,13 (0,94, 1,37); Сmах1,07 (0,88, 1,29); С241,22 (1,02, 1,45)↔ГразопревирAUC 0,82 (0,68, 0,99); Сmах0,53 (0,37, 0,76); С240,84 (0,71, 0,99)Седативные ЛСМидазолам (2 мг однократно)/ гразопревир (200 мг 1 раз в сутки)↔МидазоламAUC 1,34 (1,29, 1,39); Сmах1,15 (1,01, 1,31)Коррекция дозы не требуетсяСтимулирующие ЛСМодафинилВзаимодействие не исследовалосьОжидается: ↓Элбасвир; ↓Гразопревир(индукция CYP3A и P-gp)Одновременное применение противопоказаноПередозировкаДанные о передозировке комбинации гразопревир + элбасвир у человека ограничены. Специфический антидот отсутствует. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациента на наличие любых признаков или симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующую симптоматическую терапию.Гемодиализ не выводит элбасвир и гразопревир в связи с высоким сродством гразопревира и элбасвира к белкам плазмы крови.Меры предосторожностиПовышение активности АЛТСкорость позднего повышения активностиАЛТво время лечения напрямую связана с плазменной экспозицией гразопревира. Во время клинических исследований применения комбинации гразопревир + элбасвир с рибавирином или без рибавирина у менее 1% пациентов наблюдалось повышение активностиАЛТот нормальных значений до значений, более в чем 5 раз превышающихВГН. Бóльшая частота позднего повышения активностиАЛТнаблюдалась у женщин — 2% (11/652), пациентов монголоидной расы — 2% (4/165) и пациентов старше 65 лет — 2% (3/187). Это позднее повышение активностиАЛТнаблюдалось в основном во время лечения или после 8 нед терапии.Лабораторные тесты для мониторинга состояния печени должны проводиться до начала терапии, на 8-й нед терапии и как показано клинически. Для пациентов, получающих терапию в течение 16 нед, дополнительное лабораторное тестирование должно быть проведено на 12-й нед терапии.Пациента следует проинформировать о необходимости безотлагательной консультации с лечащим врачом в случае приступа утомления, слабости, потери аппетита, тошноты и рвоты, желтухи или обесцвечивания кала.Следует рассмотреть необходимость отмены препарата комбинации гразопревир + элбасвир в случае, если активностьАЛТпревышаетВГНболее чем в 10 раз.Следует прекратить применение комбинации гразопревир + элбасвир, если повышение активностиАЛТсопровождается признаками или симптомами воспаления печени или увеличением концентрации конъюгированного билирубина, активностиЩФили значенияМНО.Генотипспецифичная активностьЭффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была установлена у пациентов с ВГС генотипов 2, 5 и 6. Не рекомендуется применять комбинацию гразопревир + элбасвир пациентам, инфицированным данными генотипами.Повторная терапияЭффективность комбинации гразопревир + элбасвир не была показана у пациентов, ранее получавших ее или ЛС такого же класса, как комбинация гразопревир + элбасвир (ингибиторы NS5A или NS3/4A за исключением телапревира, симепревира, боцепревира).Взаимодействие с другими ЛСОдновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и ингибиторов OATP1B противопоказано, поскольку это может значительно повысить концентрацию гразопревира в плазме крови.Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и индукторов CYP3A илиP-gpпротивопоказано, поскольку это может значительно снизить концентрацию элбасвира и гразопревира в плазме крови и привести к снижению терапевтического эффекта.Одновременное применение комбинации гразопревир + элбасвир и сильных ингибиторов CYP3A повышает концентрации элбасвира и гразопревира, поэтому не рекомендуется.Коинфекция ВГС и вируса гепатита ВСлучаи реактивации вируса гепатита В, некоторые из них летальные, отмечались во время или после лечения противовирусными ЛС прямого действия. Скрининг на наличие вируса гепатита В должен проводиться у всех пациентов до начала лечения. У коинфицированных ВГС/вирусом гепатита В пациентов есть риск реактивации вируса гепатита В, и их состояние должно мониторироваться и контролироваться в соответствии с текущими клиническими руководствами.Риски, связанные с совместным применением рибавиринаЕсли комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с рибавирином, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме рибавирина, включая особые меры для предотвращения наступления беременности у пациенток.Риски, связанные с совместным приемом софосбувираЕсли комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, необходимо соблюдать меры предосторожности при приеме софосбувира.Печеночная недостаточностьКомбинации гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по классификации Чайлд-Пью) в связи с недостаточностью клинических данных по безопасности и эффективности применения у данной популяции пациентов и ожидаемого увеличения концентрации гразопревира в плазме крови.Комбинация гразопревир + элбасвир противопоказана пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) ввиду ожидаемого значительного увеличения концентрации гразопревира в плазме крови и увеличения риска повышения активностиАЛТ.Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.Маловероятно, что комбинация гразопревир + элбасвир (в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином) будет влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациент должен быть проинформирован, что во время терапии комбинацией гразопревир + элбасвир сообщалось о повышенной утомляемости (см. «Побочное действие»). Если комбинация гразопревир + элбасвир применяется совместно с софосбувиром, за необходимой информацией следует обратиться к инструкции по применению софосбувира.Описание провереноЛобанова Елена Георгиевна(фармаколог, доктор медицинских наук, профессор)Опыт работы: более 31 лет