VENCLYXTO 100MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, ostatní cytostatika, ATC kód: L01XX52 Mechanismus účinku Venetoklax je silný selektivní inhibitor antiapoptotického proteinu BCL-2 (B-cell lymphoma-2).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Nadměrná exprese BCL-2 byla prokázána v buňkách CLL a AML, kde zprostředkuje přežití nádorových buněk. Je také spojován s rezistencí na chemoterapii. Venetoklax se v BCL-2 váže přímo na doménu BH3, odkud vytěsní proapoptotické proteiny obsahující BH3, například BIM, což vede k zahájení procesu permeabilizace vnější mitochondriální membrány (MOMP), aktivace kaspázy a programované buněčné smrti. V neklinických studiích venetoklax prokázal cytotoxickou aktivitu u nádorových buněk s nadměrnou expresí BCL-2. Farmakodynamické vlastnosti Srdeční elektrofyziologie Účinek násobných dávek venetoklaxu až do výše 1 200 mg jednou denně na interval QTc byl hodnocen v otevřené studii s jedním ramenem za účasti 176 pacientů. Venetoklax neměl na interval QTc žádný vliv a mezi expozicí venetoklaxu a změnou intervalu QTc nebyl žádný vztah. Klinická účinnost a bezpečnost Chronická lymfocytární leukémie Venetoklax v kombinaci s obinutuzumabem v léčbě pacientů s dosud neléčenou CLL – studie BO25323 (CLL14) V randomizované (1:1), multicentrické, otevřené studii fáze 3 byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace venetoklax + obinutuzumab v porovnání s kombinací obinutuzumab + chlorambucil u pacientů s dosud neléčenou CLL a komorbiditami (celkové skóre na stupnici kumulativního hodnocení onemocnění [CIRS] > 6 nebo clearance kreatininu [CrCl] < 70 ml/min). U pacientů ve studii se hodnotilo riziko TLS a před podáním obinutuzumabu dostali na základě zjištěného rizika profylaktickou léčbu. Všichni pacienti dostali obinutuzumab v dávce 100 mg 1. den 1. cyklu a následně dávku 900 mg, která mohla být podána 1. nebo 2. den. Poté dostali 8. a 15. den 1. cyklu a 1. den každého dalšího cyklu, celkem během 6 cyklů, dávku 1 000 mg. Dvacátý druhý den 1. cyklu se u pacientů v rameni užívajícím venetoklax + obinutuzumab začalo postupovat podle 5týdenního plánu titrace dávky venetoklaxu, které pokračovalo až do 28. dne 2. cyklu. Po dokončení titrace dávky pokračovali pacienti od 1. dne 3. cyklu až do posledního dne 12. cyklu v užívání venetoklaxu v dávce 400 mg jednou denně. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti randomizovaní do ramene užívajícího obinutuzumab + chlorambucil dostali 1. a 15. den 1. až 12. cyklu 0,5 mg/kg chlorambucilu perorálně. Po dokončení léčby se u pacientů dále sledovala progrese onemocnění a celkové přežití (OS). Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly v obou ramenech studie podobné. Střední věk byl 72 let (rozmezí: 41 až 89); 89 % byli běloši a 67 % byli muži, 36 % mělo stadium Binet B a 43 % stadium Binet C. Medián skóre CIRS byl 8,0 (rozmezí: 0 až 28) a 58 % pacientů mělo CrCl < 70 ml/min. Delece 17p byla detekována u 8 % pacientů, mutace TP53 u 10 % pacientů, delece 11q u 19 % pacientů a nemutovaný IgVH gen u 57 % pacientů. Střední doba následného sledování pro primární analýzu byla 28 měsíců (rozmezí: 0 až 36 měsíců). Na začátku studie bylo střední množství lymfocytů 55 x 10 9 buněk/l v obou ramenech studie. Patnáctý den 1. cyklu střední množství kleslo na 1,03 x 10 9 buněk/l (rozmezí: 0,2 až 43,4 x 10 9 buněk/l) v rameni užívajícím obinutuzumab + chlorambucil a 1,27 x 10 9 buněk/l (rozmezí: 0,2 až 83,7 x 10 9 buněk/l) v rameni užívajícím venetoklax + obinutuzumab. Přežití bez progrese (PFS) bylo posouzeno zkoušejícími pomocí doporučených postupů IWCLL aktualizovaných NCI-WG [International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia (IWCLL) updated National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG)] v roce 2008. V době primární analýzy (datem hodnocení údajů byl 17. srpen 2018) došlo k příhodě PFS progrese onemocnění nebo úmrtí u 14 % (30/216) pacientů v rameni venetoklax + obinutuzumab oproti 36 % (77/216) v rameni obinutuzumab + chlorambucil, jak bylo hodnoceno zkoušejícími (poměr rizik [HR]: 0,35 [95% interval spolehlivosti [CI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifikovaný log-rank test). Medián PFS nebyl dosažen v žádném rameni studie. Přežití bez progrese bylo také posouzeno nezávislou hodnotící komisí (Independent Review Committee, IRC) a odpovídalo PFS stanovenému zkoušejícím. Celkový výskyt odpovědi (ORR) hodnocený zkoušejícím byl 85 % (95% CI: 79,2; 89,2) v rameni venetoklax + obinutuzumab a 71 % (95% CI: 64,8; 77,2) v rameni obinutuzumab + chlorambucil (p = 0,0007, Cochranův-Mantelův-Haenszelův test). Kompletní remise + kompletní remise s neúplnou obnovou kostní dřeně (CR + CRi) hodnocená zkoušejícím byla 50 % v rameni venetoklax + obinutuzumab a 23 % v rameni obinutuzumab + chlorambucil (p < 0,0001, Cochranův-Mantelův- Haenszelův test). Minimální reziduální nemoc (MRN) na konci léčby byla hodnocena s použitím testu alelově specifické oligonukleotidové polymerázové řetězové reakce (ASO-PCR). MRN negativita byla definována jako méně než jedna CLL buňka na 10 4 leukocytů. Četnosti MRN negativity v periferní krvi byly 76 % (95% CI: 69,2; 81,1) v rameni venetoklax + obinutuzumab oproti 35 % (95% CI: 28,8; 42,0) v rameni obinutuzumab + chlorambucil (p < 0,0001). Podle protokolu byla MRN v kostní dřeni hodnocena pouze u pacientů s odpovědí (CR/CRi a částečná remise [PR]). Četnosti MRN negativity v kostní dřeni byly 57 % (95% CI: 50,1; 63,6) v rameni venetoklax + obinutuzumab oproti 17 % (95% CI: 12,4; 22,8) v rameni obinutuzumab + chlorambucil (p < 0,0001). 65měsíční sledování Účinnost byla hodnocena po mediánu sledování 65 měsíců (datem hodnocení údajů byl 8. listopad 2021). Výsledky týkající se účinnosti u 65měsíčního sledování studie CLL14 jsou uvedeny v tabulce 10. Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnocená zkoušejícím je uvedena na obrázku 1. Tabulka 10: Výsledky týkající se účinnosti hodnocené zkoušejícím ve studii CLL14 (65měsíční sledování) Cílový parametr Venetoklax + obinutuzumab(n=216) Obinutuzumab +chlorambucil (n=216) Doba přežití bez progrese Počet příhod (%) 80 (37) 150 (69) Medián, měsíce (95% CI) NR (64,8; NE) 36,4 (34,1; 41,0) Poměr rizik, stratifikovaný (95% CI) 0,35 (0,26; 0,46) Celkové přežití Počet příhod (%) 40 (19) 57 (26) Poměr rizik, stratifikovaný (95% CI) 0,72 (0,48; 1,09) CI = interval spolehlivosti; NE = není hodnotitelné; NR = nebylo dosaženo Obinutuzumab + chlorambucil (N=216) Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese hodnoceného zkoušejícím (intent-to-treat populace) ve studii CLL14 s 65měsíčním sledováním Přežití bez progrese Počet pacientů v riziku Obinutuzumab + chlorambucil Venetoklax + obinutuzumab Venetoklax + obinutuzumab (N=216) Cenzurováno Čas (měsíce) Přínos kombinace venetoklax + obinutuzumab v podobě PFS ve srovnání s kombinací obinutuzumab + chlorambucil byl pozorován napříč všemi podskupinami hodnocených pacientů, včetně vysoce rizikových pacientů s delecí 17p a/nebo mutací TP53 a/nebo nemutovaným IgVH. Venetoklax v kombinaci s rituximabem v léčbě pacientů s CLL, kteří dostali alespoň jednu předchozí terapii – studie GO28667 (MURANO) V randomizované (1:1), multicentrické, otevřené studii fáze 3 byla hodnocena účinnost a bezpečnost kombinace venetoklax + rituximab versus bendamustin + rituximab u pacientů s dříve léčenou CLL. Pacienti v rameni užívajícím venetoklax + rituximab dokončili 5týdenní plán titrace dávky přípravku Venclyxto a poté dostávali 400 mg jednou denně po dobu 24 měsíců od 1. dne 1. cyklu rituximabu, pokud nebyla přítomna progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita. Podávání rituximabu bylo zahájeno po 5týdenním plánu titrace dávky v dávce 375 mg/m 2 v 1. cyklu a 500 mg/m 2 ve 2. – 6. cyklu. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti randomizovaní do ramene bendamustin + rituximab dostávali bendamustin v dávce 70 mg/m 2 ve dnech 1 a 2 po dobu 6 cyklů a rituximab, jak je popsáno výše. Střední věk byl 65 let (rozmezí: 22 až 85); 74 % byli muži a 97 % byli běloši. Střední doba od diagnózy byla 6,7 roku (rozmezí: 0,3 až 29,5). Střední počet předchozích linií léčby byl 1 (rozmezí: 1 až 5); ty zahrnovaly alkylační látky (94 %), anti-CD20 protilátky (77 %), inhibitory drah B-buněčného receptoru (2 %) a předchozí purinová analoga (81 % včetně 55 % fludarabinu + cyklofosfamidu + rituximabu (FCR)). Na počátku léčby mělo 47 % pacientů jednu nebo více uzlin ≥ 5 cm a 68 % mělo ALC ≥ 25x10 9 /l. Delece 17p byla detekována u 27 % pacientů, mutace TP53 u 26 % pacientů, delece 11q u 37 % pacientů a nemutovaný IgVH gen u 68 % pacientů. Střední doba následného sledování pro primární analýzu byla 23,8 měsíce (rozmezí: 0,0 až 37,4 měsíce). Přežití bez progrese bylo hodnoceno zkoušejícími pomocí doporučených postupů IWCLL aktualizovaných NCI-WG v roce 2008. V době primární analýzy (datem hodnocení údajů byl 8. květen 2017) došlo k poklesu křivky PFS u 16 % (32/194) pacientů v rameni venetoklax + rituximab oproti 58 % (114/195) v rameni bendamustin + rituximab (HR: 0,17 [95% CI: 0,11; 0,25]; p<0,0001, stratifikovaný log-rank test). Pokles křivky PFS zahrnoval 21 progresí onemocnění a 11 úmrtí v rameni venetoklax + rituximab a 98 progresí onemocnění a 16 úmrtí v rameni bendamustin + rituximab. Medián PFS v rameni venetoklax + rituximab nebyl dosažen a v rameni bendamustin + rituximab byl 17,0 měsíců (95% CI: 15,5; 21,6). Odhady 12měsíčního a 24měsíčního PFS byly 93 % (95% CI: 89,1; 96,4) a 85 % (95% CI: 79,1; 90,6) v rameni venetoklax + rituximab a 73 % (95% CI: 65,9; 79,1) a 36 % (95% CI: 28,5; 44,0) v rameni bendamustin + rituximab. Výsledky hodnocení účinnosti pro primární analýzu byly rovněž posouzeny IRC, která prokázala statisticky významné 81% snížení rizika progrese nebo úmrtí u pacientů léčených kombinací venetoklax + rituximab (HR: 0,19 [95% CI: 0,13; 0,28], p<0,0001). ORR hodnocený zkoušejícím byl u pacientů léčených venetoklaxem + rituximabem 93 % (95% CI: 88,8; 96,4) s četností CR + CRi 27 %, četností nodulární částečné remise (nPR) 3 % a četností PR 63 %. U pacientů léčených bendamustinem + rituximabem byl ORR 68 % (95% CI: 60,6; 74,2) s četností CR + CRi 8 %, četností nPR 6 % a četností PR 53 %. Medián trvání odpovědi (DOR) nebyl dosažen se střední dobou následného sledování přibližně 23,8 měsíců. ORR hodnocený IRC byl u pacientů léčených venetoklaxem + rituximabem 92 % (95% CI: 87,6; 95,6) s četností CR + CRi 8 %, četností nPR 2 % a četností PR 82 %. U pacientů léčených bendamustinem + rituximabem byl ORR hodnocený IRC 72 % (95% CI: 65,5; 78,5) s četností CR + CRi 4 %, četností nPR 1 % a četností PR 68 %. Nesrovnalost mezi CR hodnocenými IRC a zkoušejícím byla způsobena interpretací reziduální adenopatie na CT vyšetřeních. Osmnáct pacientů v rameni venetoklax + rituximab a 3 pacienti v rameni bendamustin + rituximab měli negativní kostní dřeň a lymfatické uzliny < 2 cm. MRN na konci kombinované léčby byla hodnocena s použitím ASO-PCR a/nebo průtokové cytometrie. MRN negativita byla definována jako méně než jedna CLL buňka na 10 4 leukocytů. Četnosti MRN negativity v periferní krvi byly 62 % (95% CI: 55,2; 69,2) v rameni venetoklax + rituximab oproti 13 % (95% CI: 8,9; 18,9) v rameni bendamustin + rituximab. U pacientů, kteří měli k dispozici výsledky MRN testů v periferní krvi, bylo zjištěno, že 72 % (121/167) v rameni venetoklax + rituximab a 20 % (26/128) v rameni bendamustin + rituximab mělo negativní MRN. Četnosti MRN negativity v kostní dřeni byly 16 % (95% CI: 10,7; 21,3) v rameni venetoklax + rituximab oproti 1 % (95% CI: 0,1; 3,7) v rameni bendamustin + rituximab. U pacientů, kteří měli k dispozici výsledky MRN testů v kostní dřeni, bylo zjištěno, že 77 % (30/39) v rameni venetoklax + rituximab a 7 % (2/30) v rameni bendamustin + rituximab mělo negativní MRN. Medián OS nebyl dosažen ani v jednom ramenu. Úmrtí nastalo u 8 % (15/194) pacientů léčených venetoklaxem + rituximabem a 14 % (27/195) pacientů léčených bendamustinem + rituximabem (poměr rizik: 0,48 [95% CI: 0,25; 0,90]). Do data hodnocení údajů začalo 12 % (23/194) pacientů v rameni venetoklax + rituximab a 43 % (83/195) pacientů v rameni bendamustin + rituximab novou léčbu leukémie nebo zemřelo (stratifikovaný poměr rizik: 0,19; [95% CI: 0,12; 0,31]). Medián doby do nové léčby leukémie nebo smrti v rameni venetoklax + rituximab nebyl dosažen a v rameni bendamustin + rituximab byl 26,4 měsíců. 59měsíční sledování Účinnost byla hodnocena po mediánu sledování 59 měsíců (datem hodnocení údajů byl 8. květen 2020). Výsledky týkající se účinnosti u 59měsíčního sledování studie MURANO jsou uvedeny v tabulce 11. Tabulka 11: Výsledky týkající se účinnosti hodnocené zkoušejícím ve studii MURANO (59měsíční sledování) Cílový parametr Venetoklax +rituximab n=194 Bendamustin +rituximab n=195 Doba přežití bez progrese Počet příhod (%) a 101 (52) 167 (86) Medián, měsíce (95% CI) 54 (48,4; 57,0) 17 (15,5; 21,7) Poměr rizik, stratifikovaný (95% CI) 0,19 (0,15; 0,26) Celkové přežití Počet příhod (%) 32 (16) 64 (33) Poměr rizik (95% CI) 0,40 (0,26; 0,62) 60měsíční odhad, % (95% CI) 82 (76,4; 87,8) 62 (54,8; 69,6) Doba do další léčby leukémie Počet příhod (%) b 89 (46) 149 (76) Medián, měsíce (95% CI) 58 (55,1; NE) 24 (20,7; 29,5) Poměr rizik, stratifikovaný (95% CI) 0,26 (0,20; 0,35) MRN negativita c Periferní krev na konci léčby, n (%) d 83 (64) NA f Odhad 3letého PFS z konce léčby, % (95% CI) e 61 (47,3; 75,2) NA f Odhad 3letého OS z konce léčby, % (95% CI) e 95 (90,0; 100,0) NA f CI = interval spolehlivosti; MRN = minimální reziduální nemoc; NE = není hodnotitelné; OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; NA = neuplatňuje se.a Kvůli progresi onemocnění bylo 87 událostí v rameni venetoklax + rituximab a 148 v rameni bendamustin + rituximab a kvůli úmrtí bylo 14 událostí v rameni venetoklax + rituximab a 19 událostí v rameni bendamustin + rituximab.b Kvůli započetí nové léčby leukémie bylo 68 událostí v rameni venetoklax + rituximab a 123 v rameni bendamustin + rituximab a kvůli úmrtí bylo 21 událostí v rameni venetoklax + rituximab a 26 událostí v rameni bendamustin + rituximab.c Minimální reziduální nemoc byla hodnocena s použitím alelově specifické oligonukleotidové polymerázové řetězové reakce (ASO-PCR) a/nebo průtokové cytometrie. Hraniční hodnota pro negativní stav byla jedna CLL buňka na 104 leukocytů.d U pacientů, kteří dokončili léčbu venetoklaxem bez progrese (130 pacientů).e U pacientů, kteří dokončili léčbu venetoklaxem bez progrese a byli MRN negativní (83 pacientů).f Žádný ekvivalent ke konci léčebné návštěvy v rameni bendamustin + rituximab. Celkem 130 pacientů v rameni venetoklax + rituximab dokončilo 2 roky léčby venetoklaxem bez progrese. U těchto pacientů byl odhad 3letého PFS po léčbě 51 % (95% CI: 40,2; 61,9). Kaplanova-Meierova křivka PFS hodnocená zkoušejícím je uvedena na obrázku 2. Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese hodnoceného zkoušejícím (intent-to-treat populace) ve studii MURANO (datem hodnocení údajů byl 8. květen 2020) s 59měsíčním sledováním Výsledky v analýzách podskupin Přínos kombinace venetoklax + rituximab pro PFS ve srovnání s kombinací bendamustin + rituximab byl pozorován konzistentně napříč všemi podskupinami hodnocených pacientů, včetně vysoce rizikových pacientů s delecí 17p/mutací TP53 a/nebo nemutovaným IgVH (obrázek 3). Obrázek 3: Stromový graf přežití bez progrese hodnoceného zkoušejícím u podskupin ze studie MURANO (datem hodnocení údajů byl 8. květen 2020) s 59měsíčním sledováním Stav delece 17p byl stanoven na základě výsledků vyšetření z centrální laboratoře. Nestratifikovaný poměr rizik je zobrazený na ose X v logaritmické stupnici. NE = není hodnotitelné. Finální analýza celkového přežití (86měsíční sledování) V době finální analýzy celkového přežití (datem hodnocení údajů byl 3. srpen 2022) zemřelo celkem 144 randomizovaných pacientů; 60/194 pacientů (31 %) v rameni venetoklax + rituximab a 84/195 pacientů (43 %) v rameni bendamustin + rituximab. Medián OS nebyl dosažen v rameni venetoklax + rituximab a v rameni bendamustin + rituximab činil 88 měsíců. Odhadované riziko úmrtí se u pacientů léčených venetoklaxem + rituximabem snížilo o 47 % (stratifikovaný HR = 0,53; 95% CI: 0,37; 0,74). Finální analýza OS nebyla kontrolována chybou typu I. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití je uvedena na obrázku 4. Obrázek 4: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (intent-to-treat populace) ve studii MURANO (datem hodnocení údajů byl 3. srpen 2022) s 86měsíčním sledováním Venetoklax v monoterapii v léčbě pacientů s CLL s delecí 17p nebo mutací genu TP53 – studie M13- 982 Bezpečnost a účinnost venetoklaxu u 107 pacientů s dříve léčenou CLL s delecí 17p byla hodnocena v multicentrické otevřené studii s jedním ramenem (M13-982). Pacienti prošli 4 až 5týdenním obdobím titrace dávky začínající na 20 mg a zvyšující se na 50 mg, 100 mg, 200 mg a konečných 400 mg jednou denně. Pacienti pak pokračovali v užívání venetoklaxu 400 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo pozorování nepřijatelné toxicity. Střední věk byl 67 let (rozmezí 37 až 85 let); 65 % tvořili muži a 97 % byli běloši. Střední doba od diagnózy byla 6,8 let (rozmezí 0,1 až 32 let; n=106). Střední počet předchozích anti-CLL terapií byl 2 (rozmezí 1 až 10 terapií); 49,5 % pacientů bylo dříve léčeno nukleosidovým analogem, 38 % rituximabem a 94 % alkylační látkou (včetně 33 % léčených bendamustinem). Na počátku mělo 53 % pacientů jednu nebo více uzlin ≥ 5 cm a 51 % mělo ALC ≥ 25 x 10 9 /l. Z celkového počtu pacientů bylo 37 % (34/91) refrakterních na fludarabin, 81 % (30/37) mělo nezmutovaný gen IgVH a 72 % (60/83) mělo mutaci genu TP53. Střední doba léčby v době hodnocení byla 12 měsíců (rozmezí 0 až 22 měsíců). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl ORR hodnocený IRC podle doporučených postupů IWCLL aktualizovaných NCI-WG v roce 2008. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 12. Data týkající se účinnosti jsou uvedena pro 107 pacientů k 30. dubnu 2015. Dalších 51 pacientů bylo zařazeno do kohorty sledující další bezpečnost. Výsledky účinnosti hodnocené zkoušejícími jsou uvedeny pro 158 pacientů k pozdějšímu datu, 10. červnu 2016. Střední doba léčby u 158 pacientů byla 17 měsíců (rozsah 0 až 34 měsíců). Tabulka 12: Výsledky účinnosti u dříve léčených pacientů s CLL s delecí 17p (studie M13-982) Cílový parametr Hodnocení IRC(n=107) a Hodnocení zkoušejícího(n=158) b Datum hodnocení 30. duben 2015 10. červen 2016 ORR (%) (95% CI) 79(70,5; 86,6) 77(69,9; 83,5) CR + CRi (%) 7 18 nPR (%) 3 6 PR (%) 69 53 DOR (měsíce, medián (95% CI)) NR 27,5 (26,5; NR) PFS (%) (95% CI)12měsíční odhad 24měsíční odhad 72 (61,8; 79,8) NA 77 (69,1; 82,6)52 (43; 61) PFS (měsíce, medián (95% CI)) NR 27,2 (21,9; NR) TTR (měsíce, medián (rozsah)) 0,8 (0,1–8,1) 1,0 (0,5–4,4) a Jeden pacient neměl deleci 17p.b Zahrnuje 51 dalších pacientů z kohorty sledující další bezpečnost.CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou kostní dřeně; DOR = trvání odpovědi; IRC = nezávislá hodnotící komise; nPR = nodulární PR; NA= není k dispozici; NR = nebylo dosaženo; ORR = celkový výskyt odpovědi; PFS = přežití bez progrese, PR = částečná remise; TTR = čas do první odpovědi. Minimální reziduální nemoc (MRN) byla hodnocena pomocí průtokové cytometrie u 93 ze 158 pacientů, kteří při léčbě venetoklaxem dosáhli CR, CRi nebo PR s limitovaným zbývajícím onemocněním. MRN negativita byla definována jako výsledek pod 0,0001 (< 1 CLL buňka na 10 4 leukocytů ve vzorku). Dvacet sedm procent (42/158) pacientů bylo MRN negativních v periferní krvi, včetně 16 pacientů, kteří byli MRN negativní i v kostní dřeni. Venetoklax v monoterapii v léčbě pacientů s CLL, u nichž selhala léčba inhibitorem dráhy B- buněčného receptoru – studie M14-032 Účinnost a bezpečnost venetoklaxu u pacientů s CLL dříve léčených ibrutinibem nebo idelalisibem, u nichž tato terapie selhala, byly hodnoceny v otevřené, multicentrické, nerandomizované studii fáze 2 (M14-032). Pacienti dostávali venetoklax podle doporučeného plánu titrace dávky. Pacienti pak pokračovali v užívání venetoklaxu 400 mg jednou denně až do progrese onemocnění nebo do pozorování nepřijatelné toxicity. V době hodnocení údajů (26. červenec 2017) bylo zařazeno a venetoklaxem léčeno 127 pacientů. Z nich bylo 91 pacientů dříve léčeno ibrutinibem (rameno A) a 36 idelalisibem (rameno B). Střední věk byl 66 let (rozmezí 28 až 85 let); 70 % tvořili muži a 92 % byli běloši. Střední doba od diagnózy byla 8,3 let (rozmezí 0,3 až 18,5 let; n=96). Chromozomálními aberacemi byly delece 11q (34 %, 43/127), delece 17p (40 %, 50/126), mutace genu TP53 (38 %, 26/68) a nemutovaný IgVH (78 %, 72/92). Na počátku mělo 41 % pacientů jednu nebo více uzlin ≥ 5 cm a 31 % mělo ALC ≥ 25 x 10 9 /l. Střední počet předchozích protinádorových terapií byl 4 (rozmezí 1 až 15) ve skupině ibrutinibu a 3 (rozmezí 1 až 11) ve skupině idelalisibu. Celkem bylo 65 % pacientů dříve léčeno nukleosidovým analogem, 86 % rituximabem, 39 % ostatními monoklonálními protilátkami a 72 % alkylační látkou (včetně 41 % předléčených bendamustinem). Střední doba léčby venetoklaxem byla v době hodnocení 14,3 měsíců (rozmezí 0,1 až 31,4 měsíců). Primárním cílovým parametrem účinnosti byl ORR podle doporučených postupů IWCLL aktualizovaných NCI-WG. Hodnocení odpovědi se provádělo v 8. a 24. týdnu a poté každých 12 týdnů. Tabulka 13: Výsledky účinnosti podle hodnocení zkoušejících u pacientů, u nichž selhal inhibitor dráhy B-buněčného receptoru (studie M14-032) Cílový parametr Rameno A(po selhání ibrutinibu) (n=91) Rameno B(po selhání idelalisibu) (n=36) Celkem (n=127) ORR, % 65 67 65 (95% CI) (54,1; 74,6) (49,0; 81,4) (56,4; 73,6) CR + CRi, % 10 11 10 nPR, % 3 0 2 PR, % 52 56 53 PFS, % (95% CI)12měsíční odhad 24měsíční odhad 75 (64,7; 83,2)51 (36,3; 63,9) 80 (63,1; 90,1)61 (39,6; 77,4) 77 (68,1; 83,4)54 (41,8; 64,6) PFS, měsíce, medián (95% CI) 25 (19,2, NR) NR (16,4, NR) 25 (19,6, NR) OS, % (95% CI)12měsíční odhad 91 (82,8; 95,4) 94,2 (78,6; 98,5) 92 (85,6; 95,6) TTR, měsíce, medián(rozsah) 2,5 (1,6–14,9) 2,5 (1,6–8,1) 2,5 (1,6–14,9) Delece 17p a/nebo mutace TP53ORR, % (95% CI) Ano (n=28)61 (45,4; 74,9) (n=7)58 (27,7; 84,8) (n=35)60 (46,6; 73,0) Ne (n=31)69 (53,4; 81,8) (n=17)71 (48,9; 87,4) (n=48)70 (57,3; 80,1) CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou kostní dřeně; nPR = nodulární PR; NR = nebylo dosaženo; ORR = celkový výskyt odpovědi;OS = celkové přežití; PFS = přežití bez progrese; PR = částečná remise; TTR = doba do prvníodpovědi. Údaje o účinnosti dále hodnotila IRC a výsledný kombinovaný ORR byl 70 % (rameno A: 70 %; rameno B: 69 %). U jednoho pacienta (po selhání terapie ibrutinibem) bylo dosaženo CRi. ORR u pacientů s delecí 17p a/nebo mutací TP53 byl 72 % (33/46) (95% CI: 56,5; 84,0) v rameni A a 67 % (8/12) (95% CI: 34,9; 90,1) v rameni B. U pacientů bez delece 17p a/nebo mutace TP53 byl ORR 69 % (31/45) (95% CI: 53,4; 81,8) v rameni A a 71 % (17/24) (95% CI: 48,9; 87,4) v rameni B. Střední OS a DOR nebylo dosaženo u střední doby sledování přibližně 14,3 měsíce v rameni A a 14,7 měsíců v rameni B. Dvacet pět procent (32/127) pacientů mělo MRN negativní v periferní krvi, včetně 8 pacientů, kteří měli MRN negativní i v kostní dřeni. Akutní myeloidní leukémie Venetoklax byl studován u dospělých pacientů, kteří byli ve věku ≥ 75 let, nebo kteří měli komorbidity znemožňující použití intenzivní indukční chemoterapie na základě alespoň jednoho z následujících kritérií: skóre výchozího stavu výkonnosti (performance status) podle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2–3, závažná srdeční nebo plicní komorbidita, středně těžká porucha jaterních funkcí, clearance kreatininu (CrCl) < 45 ml/min nebo jiná komorbidita. Venetoklax v kombinaci s azacitidinem v léčbě pacientů s nově diagnostikovanou AML – studie M15-656 (VIALE-A) Studie VIALE-A byla randomizovaná (2:1) dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze 3, ve které se hodnotily účinnost a bezpečnost venetoklaxu v kombinaci s azacitidinem u pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří nebyli způsobilí k intenzivní chemoterapii. U pacientů ve studii VIALE-A se během prvního 28denního cyklu léčby po 3 dny postupovalo podle plánu titrace denní dávky na konečnou dávku 400 mg jednou denně (viz bod 4.2 ) a poté v následujících cyklech pacienti dostávali venetoklax 400 mg perorálně jednou denně. Azacitidin 75 mg/m 2 byl podáván buď intravenózně, nebo subkutánně v 1. – 7. dni každého 28denního cyklu počínaje 1. dnem 1. cyklu. Během titrace dostávali pacienti profylaxi TLS a byli hospitalizováni z důvodu monitorování. Jakmile byla vyšetřením kostní dřeně potvrzena remise definovaná jako méně než 5 % leukemických blastů s cytopenií 4. stupně po léčbě v 1. cyklu, bylo podávání venetoklaxu nebo placeba přerušeno na 14 dnů nebo do dosažení absolutního počtu neutrofilů ≥ 500/mikrolitr a počtu trombocytů ≥ 50 × 10 3 /mikrolitr. U pacientů s rezistentním onemocněním na konci 1. cyklu bylo po 2. nebo 3. cyklu, dle klinické indikace, provedeno vyšetření kostní dřeně. Podávání azacitidinu bylo po přerušení znovu zahájeno v témže dni jako venetoklax,nebo placebo (viz bod 4.2 ). Ke snížení dávky azacitidinu došlo v klinické studii z důvodu léčby hematologické toxicity (viz Souhrn údajů o přípravku pro azacitidin). Pacienti byli dále léčeni v cyklech až do progrese onemocnění nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. Randomizováno bylo celkem 431 pacientů: 286 do ramene s venetoklaxem + azacitidinem a 145 do ramene s placebem + azacitidinem. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly mezi ramenem s venetoklaxem + azacitidinem a ramenem s placebem + azacitidinem podobné. Celkově byl medián věku 76 let (rozmezí: 49 až 91 let), 76 % pacientů byli běloši, 60 % byli muži a skóre stavu výkonnosti podle ECOG bylo ve výchozím stavu 0 nebo 1 u 55 % pacientů, 2 u 40 % pacientů a 3 u 5 % pacientů. 75 % pacientů mělo AML de novo a 25 % mělo sekundární AML. Ve výchozím stavu mělo 29 % pacientů počet blastů v kostní dřeni < 30 %, 22 % pacientů mělo počet blastů v kostní dřeni ≥ 30 % až < 50 % a 49 % pacientů mělo počet blastů v kostní dřeni ≥ 50 %. Střední nebo vysoké cytogenetické riziko mělo 63 % resp. 37 % pacientů. Byly identifikovány tyto mutace: mutace v genu TP53 u 21 % (52/249), mutace v genu IDH1 a/nebo IDH2 u 24 % (89/372), 9 % (34/372) mělo mutace v genu IDH1; 16 % (58/372) mělo mutace v genu IDH2, 16 % (51/314) mělo mutace v genu FLT3 a 18 % (44/249) mělo mutace v genu NPM1. Primární cílové parametry účinnosti ve studii byly celkové přežití (OS) měřené od data randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny a kombinovaná míra CR (kompletní remise + kompletní remise s neúplnou obnovou krevního obrazu [CR+CRi]). Medián celkového sledování v době analýzy byl 20,5 měsíce (rozmezí: < 0,1 až 30,7 měsíce). Léčba venetoklaxem + azacitidinem vykazovala 34% snížení rizika úmrtí v porovnání s placebem + azacitidinem (p<0,001). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 14. Tabulka 14: Výsledky účinnosti ve studii VIALE-A Cílový parametr Venetoklax + azacitidin Placebo + azacitidin Celkové přežití a (n=286) (n=145) Počet příhod n (%) 161 (56) 109 (75) Medián a přežití, měsíce 14,7 9,6 (95% CI) (11,9; 18,7) (7,4; 12,7) Poměr rizik b 0,66 (95% CI) (0,52; 0,85) p-hodnota b <0,001 Míra CR+CRi c (n=147) (n=79) n (%) 96 (65) 20 (25) (95% CI) (57, 73) (16, 36) p-hodnota d <0,001 CI = interval spolehlivosti; CR = (kompletní remise) byla definována jako absolutní počet neutrofilů> 1 000/mikrolitr, trombocyty > 100 000/mikrolitr, bez nutnosti transfuze erytrocytů a kostní dřeň s < 5 % blastů. Nepřítomnost cirkulujících blastů a blastů s Auerovými tyčinkami; nepřítomnost extramedulárního onemocnění; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou krevního obrazu.a Kaplanův-Meierův odhad při druhé předběžné analýze (ukončení sběru dat 4. ledna 2020).b Odhad poměru rizik (venetoklax +azacitidin vs. placebo + azacitidin) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaných podle cytogenetiky (střední riziko, vysoké riziko) a věku (18 až < 75, ≥ 75) v době randomizace; p-hodnoty na základě log-rank testu stratifikovaného podle stejných faktorů.c Míra CR+CRi je z plánované předběžné analýzy prvních 226 randomizovaných pacientůs 6měsíčním sledováním při první předběžné analýze (ukončení sběru dat 1. října 2018).d p-hodnota je z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle věku (18 až <75,≥ 75) a cytogenetického rizika (střední riziko, vysoké riziko) v době randomizace. PRAVDĚPODOBNOST, ŽE NEDOJDE K PŘÍHODĚ Obrázek 5: Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití ve studii VIALE-A čet v riziku PBO+AZA VEN+AZA Po ČAS (MĚSÍCE) Hlavní sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny v tabulce 15. Tabulka 15: Doplňkové cílové parametry účinnosti ve studii VIALE A Cílový parametr Venetoklax + azacitidinn=286 Placebo + azacitidinn=145 Míra CR n (%) 105 (37) 26 (18) (95% CI) (31, 43) (12, 25) p-hodnota a <0,001 Medián DOR b , měsíce 17,5 13,3 (95% CI) (15,3; -) (8,5; 17,6) Míra CR+CRi n (%) 190 (66) 41 (28) (95% CI) (61, 72) (21, 36) Medián DOR b , měsíce 17,5 13,4 (95% CI) (13,6; -) (5,8; 15,5) Míra CR+CRi do zahájení 2. cyklu n (%) 124 (43) 11 (8) (95% CI) (38, 49) (4, 13) p-hodnota a <0,001 Míra nezávislosti na transfuzích, trombocyty n (%) 196 (69) 72 (50) (95% CI) (63, 74) (41, 58) p-hodnota a <0,001 Míra nezávislosti na transfuzích, erytrocyty n (%) 171 (60) 51 (35) (95% CI) (54, 66) (27, 44) p-hodnota a <0,001 Míra odpovědi CR+CRi u MRD d n (%)(95% CI)p-hodnota a 67 (23)(19, 29) 11 (8)(4, 13) <0,001 Přežití bez sledovaných příhod Počet příhod, n (%)Medián EFS e , měsíce (95% CI)Poměr rizik (95% CI) c p-hodnota c 191 (67)9,8(8,4; 11,8) 122 (84)7,0(5,6; 9,5) 0,63 (0,50; 0,80)<0,001 CI = interval spolehlivosti; CR = kompletní remise; CRi = kompletní remise s neúplnou obnovou krevního obrazu; DOR = trvání odpovědi; EFS = přežití bez sledovaných příhod; MRD = minimální/měřitelná reziduální nemoc; n = počet odpovědí nebo počet příhod; - = nebylo dosaženo.CR (kompletní remise) byla definována jako absolutní počet neutrofilů > 1 000/mikrolitr, trombocyty >100 000/mikrolitr, bez nutnosti transfuze erytrocytů a kostní dřeň s < 5 % blastů. Nepřítomnost cirkulujících blastů a blastů s Auerovými tyčinkami; nepřítomnost extramedulárního postižení.Nezávislost na transfuzní léčbě byla definována jako období nejméně 56 po sobě následujících dnů (≥ 56 dnů) bez podání transfuze po první dávce hodnoceného přípravku a při podání, nebo před podáním poslední dávky hodnoceného přípravku + 30 dní, nebo před relapsem nebo progresí onemocnění nebo před zahájením terapie po léčbě podle toho, co nastane dříve.a p-hodnota je z Cochranova-Mantelova-Haenszelova testu stratifikovaného podle věku (18 až < 75,≥ 75) a cytogenetického rizika (střední riziko, vysoké riziko) v době randomizace.b DOR (trvání odpovědi) bylo definováno jako doba od první odpovědi CR u DOR CR, od první odpovědi CR nebo CRi u DOR CR+CRi, do prvního data morfologicky potvrzeného relapsu, potvrzeného progredujícího onemocnění nebo úmrtí v důsledku progrese onemocnění podle toho, co nastalo dříve. Medián DOR je z Kaplanova-Meierova odhadu.c Odhad poměru rizik (venetoklax +azacitidin vs. placebo + azacitidin) vychází z Coxova modelu proporcionálních rizik stratifikovaných podle věku (18 až < 75, ≥ 75) a cytogenetiky (střední riziko, vysoké riziko) v době randomizace; p-hodnoty na základě log-rank testu stratifikovaného podle stejných faktorů.d Míra odpovědi CR+CRi u MRD je definována jako % pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRia vykázali odpověď MRD < 10 -3 blastů v kostní dřeni při vyšetření standardizovanou centrálně hodnocenou vícebarevnou průtokovou cytometrií.e Kaplanův-Meierův odhad. U pacientů s mutací v genu FLT3 byla míra CR+CRi 72 % (21/29; [95% CI: 53, 87]) a 36 % (8/22; [95% CI: 17, 59]) v rameni s venetoklaxem + azacitidinem resp. v rameni s placebem + azacitidinem (p=0,021). U pacientů s mutacemi v genech IDH1/IDH2 byla míra CR+CRi 75 % (46/61; [95% CI: 63, 86]) a 11 % (3/28; [95% CI: 2, 28]) v rameni s venetoklaxem + azacitidinem resp. v rameni s placebem + azacitidinem (p<0,001). Z pacientů, kteří byli ve výchozím stavu závislí na transfuzích erytrocytů a byli léčeni venetoklaxem + azacitidinem, se 49 % (71/144) stalo nezávislými na transfuzní léčbě. Z pacientů, kteří byli ve výchozím stavu závislí na transfuzích trombocytů a byli léčeni venetoklaxem + azacitidinem, se 50 % (34/68) stalo nezávislými na transfuzní léčbě. Medián doby do první odpovědi CR nebo CRi byl při léčbě venetoklaxem + azacitidinem 1,3 měsíce (rozmezí: 0,6 až 9,9 měsíce). Medián doby do nejlepší odpovědi CR nebo CRi byl 2,3 měsíce (rozmezí: 0,6 až 24,5 měsíce). Obrázek 6: Graf forest plot celkového přežití podle podskupin ze studie VIALE-A - = nebylo dosaženo. Pro předem specifikovaný sekundární cílový parametr OS v podskupině s mutacemi v genech IDH1/2, p<0,0001 (nestratifikovaný log-rank test). Nestratifikovaný poměr rizik (HR) je zobrazený na ose X v logaritmické stupnici. Venetoklax v kombinaci s azacitidinem, nebo decitabinem v léčbě pacientů s nově diagnostikovanou AML - M14-358 Studie M14-358 byla nerandomizovaná klinická studie fáze 1/2 posuzující venetoklax v kombinaci s azacitidinem (n=84) nebo decitabinem (n=31) u pacientů s nově diagnostikovanou AML, kteří nebyli způsobilí k intenzivní chemoterapii. Pacientům byl podáván venetoklax s denní titrací do konečné dávky 400 mg jednou denně. Podávání azacitidinu ve studii M14-358 bylo podobné jako v randomizované studii VIALE-A. Decitabin byl podáván v dávce 20 mg/m 2 intravenózně v 1. až 5. dni každého 28denního cyklu počínaje 1. dnem 1. cyklu. Medián doby sledování u venetoklaxu + decitabinu byl 40,4 měsíce (rozmezí: 0,7 až 42,7 měsíce). Medián věku pacientů léčených venetoklaxem + decitabinem byl 72 let (rozmezí: 65–86 let), 87 % pacientů byli běloši, 48 % byli muži a 87% pacientů mělo skóre ECOG 0 nebo 1. Míra CR+CRi u kombinace s decitabinem byla 74 % (95% CI: 55, 88). Starší pacienti Ze 194 pacientů dříve léčených pro CLL, kteří dostávali kombinaci venetoklaxu a rituximabu, bylo 50 % ve věku 65 let a více. Ze 107 pacientů, u nichž byla hodnocena účinnost ve studii M13-982, bylo 57 % ve věku 65 let a více. Ze 127 pacientů, u nichž byla hodnocena účinnost ve studii M14-032, bylo 58 % ve věku 65 let a více. Z 352 pacientů, u nichž byla hodnocena bezpečnost ve 3 otevřených studiích v monoterapii, bylo 57 % ve věku 65 let a více. Z 283 pacientů s nově diagnostikovanou AML léčených v klinické studii VIALE-A (rameno s venetoklaxem + azacitidinem) bylo 96 % ve věku ≥ 65 let a 60 % bylo ve věku ≥ 75 let. Z 31 pacientů léčených v klinické studii M14-358 venetoklaxem v kombinaci s decitabinem bylo 100 % ve věku ≥ 65 let a 26 % bylo ve věku ≥ 75 let. V bezpečnosti ani účinnosti nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi staršími a mladšími pacienty ve studiích v kombinaci a v monoterapii. Pediatrická populace Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika venetoklaxu byly hodnoceny v multicentrické, otevřené studii fáze 1 (M13-833) se dvěma částmi. Byl podáván venetoklax v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií u 140 pediatrických a mladých dospělých pacientů s relabujícími nebo refrakterními malignitami. Pacienti dostávali venetoklax samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií v dávce upravené podle věku nebo tělesné hmotnosti tak, aby odpovídala ekvivalentní cílové dávce pro dospělé 400 mg nebo 800 mg denně nebo přerušovaně (1.–□□□□□□□□□□□□□□□10. den) po dobu 21denních cyklů. Do 1. části bylo zařazeno 22 pacientů v kohortě pro stanovení dávky (AML (n=10), akutní lymfoblastická leukémie [ALL] (n=5), neuroblastom (n=3) a solidní tumory (n=4)) a 18 pacientů v kohortě ke zvýšení/snížení dávky (neuroblastom (n=7) a solidní tumory (n=11)). Do 2. části studie bylo zařazeno 100 pacientů s následujícími onemocněními: AML (n=27), akutní lymfoblastická leukemie (ALL) (n=26), nonhodgkinský lymfom (NHL) (n=2), neuroblastom (n=26) a průzkumná kohorta jiných tumorů s expresí BCL-2 nebo transkripčním faktorem 3 – □□□□□□□□□□□□□□□□jaterní leukemický faktor ALL (n=19; solidní tumory n=8 a jiné tumory n=11). Celkově byl v 1. a 2. části medián věku pacientů 6 let (rozmezí: 0□□□□□–□□□□□□□□□□□□□□□□17 let) u pacientů s AML, 9 let (rozmezí: 0–□□□□□□□□□□□□□□□□25 let) u pacientů s ALL, 12 let (rozmezí: 3– □□□□□□□□□□□□□□□□21 let) u pacientů s NHL, 8 let (rozmezí: 1–□□□□□□□□□□□□□□□□17 let) u pacientů s neuroblastomem, 16 let (rozmezí: 3–□□□□□□□□□□□□□□□□24 let) u pacientů se solidními tumory a 10 let (rozmezí: 5–□□□□□□□□□□□□□□□□19 let) u pacientů s jinými tumory. Analýzy účinnosti zahrnovaly pacienty z 1. části a 2. části (n=129) a nezahrnovaly pacienty z průzkumné kohorty jiných tumorů. V kohortě AML byla ORR 24 % a míra CR byla 16 %, přičemž odhadovaný medián DOR byl 2,6 měsíce (95% CI: 0,5; 7,9). V kohortě ALL byla ORR 42 % (všechny CR) s odhadovaným mediánem DOR 10,2 měsíce (95% CI: 2,8; 14,2). Jeden ze dvou pacientů v kohortě NHL dosáhl částečné odpovědi; DOR byla 1,4 měsíce. Medián DOR nebylo možné odhadnout a smysluplné závěry jsou omezené vzhledem k malé velikosti vzorku. V kohortě pacientů s neuroblastomem byla ORR 31 % a míra CR byla 22 %, odhadovaný medián DOR byl 9,3 měsíce (95% CI: 3,9, NE). V kohortě solidních tumorů byla ORR 22 % a míra CR byla 4 % s odhadovaným mediánem DOR 11,1 měsíce (95% CI: 3,1, NE). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Venclyxto u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě maligních novotvarů hematopoetické a lymfatické tkáně (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).