Venclyxto 100 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, iné cytostatiká, kód ATC: L01XX52 Mechanizmus účinku Venetoklax je účinným selektívnym inhibítorom antiapoptického proteínu BCL-2 (B-cell lymphoma-2).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Nadmerná expresia BCL-2 sa preukázala v CLL a AML bunkách, kde sprostredkúva prežívanie nádorových buniek a spája sa s rezistenciou voči chemoterapeutikám. Venetoklax sa viaže priamo do BH3-väzbového miesta BCL-2, čím vytesňuje pro-apoptické proteíny obsahujúce tzv. motív BH3, ako napríklad BIM, čím iniciuje permeabilizáciu mitochondriálnej vonkajšej membrány (MOMP), aktiváciu kaspázy a programovanú bunkovú smrť. V neklinických štúdiách venetoklax prejavoval cytotoxickú aktivitu v nádorových bunkách, ktoré nadmerne exprimujú BCL-2. Farmakodynamické účinky Elektrofyziológia srdca V otvorenej jednoramennej štúdii so 176 pacientmi sa vyhodnocoval účinok viacerých dávok venetoklaxu až do 1200 mg jedenkrát denne na interval QTc. Venetoklax nemal žiadny vplyv na interval QTc a neexistuje žiadna súvislosť medzi expozíciou venetoklaxu a zmenou v intervale QTc. Klinická účinnosť a bezpečnosť Chronická lymfocytová leukémia Venetoklax v kombinácii s obinutuzumabom na liečbu pacientov s predtým neliečenou CLL – štúdia BO25323 (CLL14) Randomizovaná (1:1), multicentrická, otvorená štúdia fázy 3 hodnotila účinnosť a bezpečnosť kombinácie venetoklax + obinutuzumab v porovnaní s kombináciou obinutuzumab + chlórambucil u pacientov s predtým neliečenou CLL a komorbiditami (celkové skóre na stupnici kumulatívneho hodnotenia ochorení [CIRS] > 6 alebo klírens kreatinínu [CrCl] < 70 ml/min). U pacientov v štúdii sa hodnotilo riziko TLS a pred podaním obinutuzumabu dostali na základe zisteného rizika profylaktickú liečbu. Všetci pacienti dostali obinutuzumab v dávke 100 mg v 1. deň 1. cyklu a následne dávku 900 mg, ktorá mohla byť podaná v 1. alebo 2. deň. Potom dostali na 8. a 15. deň 1. cyklu a v 1. deň každého ďalšieho cyklu, počas celkovo 6 cyklov, dávku 1000 mg. Na 22. deň 1. cyklu sa u pacientov v ramene venetoklax + obinutuzumab začalo postupovať podľa 5-týždňovej schémy titrácie dávky venetoklaxu, ktoré trvalo až do 28. dňa 2. cyklu. Po dokončení schémy titrácie dávky pokračovali pacienti od 1. dňa 3. cyklu až do posledného dňa 12. cyklu v užívaní venetoklaxu v dávke 400 mg jedenkrát denne. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti randomizovaní do ramena používajúceho obinutuzumab + chlórambucil dostali v 1. a 15. deň 1. až 12. cyklu 0,5 mg/kg chlórambucilu perorálne. Po dokončení liečby sa u pacientov ďalej sledovala progresia ochorenia a celkové prežívanie (overall survival, OS). Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v ramenách štúdie podobné. Priemerný vek bol 72 rokov (rozsah: 41 až 89 rokov), 89 % bolo belochov, 67 % mužov, 36 % malo štádium Binet B a 43 % štádium Binet C. Priemerné skóre CIRS bolo 8,0 (rozsah: 0 až 28) a 58 % pacientov malo CrCl < 70 ml/min. Delécia 17p bola zistená u 8 % pacientov, mutácie TP53 u 10 %, delécia 11q u 19 % a IgVH nemutované u 57 % pacientov. Priemerné ďalšie sledovanie v čase primárnej analýzy bolo 28 mesiacov (rozsah: 0 až 36 mesiacov). Vo východiskovom stave bolo priemerné množstvo lymfocytov v obidvoch ramenách štúdie 55 × 10 9 buniek/l. Na 15. deň 1. cyklu priemerné množstvo kleslo na 1,03 × 10 9 buniek/l (rozsah: 0,2 až 43,4 × 10 9 buniek/l) v ramene obinutuzumab + chlórambucil a 1,27 × 10 9 buniek/l (rozsah: 0,2 až 83,7 × 10 9 buniek/l) v ramene venetoklax + obinutuzumab. Prežívanie bez progresie (PFS) hodnotili skúšajúci podľa usmernení IWCLL (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia) aktualizovaných NCI-WG (National Cancer Institute-sponsored Working Group) (2008). V čase primárnej analýzy (dátum uzávierky údajov 17. august 2018) sa progresia ochorenia alebo úmrtie ako udalosť PFS na základe hodnotenia skúšajúcim vyskytla u 14 % pacientov (30/216) v ramene venetoklax + obinutuzumab v porovnaní s 36 % pacientov (77/216) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (pomer rizika (hazard ratio), [HR]: 0,35 [95 % interval spoľahlivosti [CI]: 0,23; 0,53]; p < 0,0001, stratifikovaný log-rank test). Medián PFS nebol dosiahnutý v žiadnom z ramien štúdie. Prežívanie bez progresie bolo hodnotené aj nezávislou hodnotiacou komisiou (IRC) a bolo v súlade s PFS hodnoteným skúšajúcim. Skúšajúcim hodnotená celková miera odpovede (ORR) bola 85 % (95 % CI: 79,2; 89,2) v ramene venetoklax + obinutuzumab a 71 % (95 % CI: 64,8; 77,2) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p = 0,0007, Cochranov-Mantelov-Haenszelov test). Skúšajúcim hodnotená miera kompletnej remisie s neúplnou obnovou kostnej drene (CR + CRi) bola 50 % v ramene venetoklax + obinutuzumab a 23 % v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p < 0,0001, Cochranov-Mantelov-Haenszelov test). Minimálna reziduálna choroba (MRD) na konci liečby sa vyhodnocovala s použitím testu alelovo špecifickej oligonukleotidovej polymerázovej reťazovej reakcie (ASO-PCR). MRD negativita bola definovaná ako menej než jedna CLL bunka na 10 4 leukocytov. Miera MRD negativity v periférnej krvi bola 76 % (95 % CI: 69,2; 81,1) v ramene venetoklax + obinutuzumab v porovnaní s 35 % (95 % CI: 28,8; 42,0) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p < 0,0001). Podľa protokolu, MRD v kostnej dreni sa mala hodnotiť len u pacientov s odpoveďou (CR/CRi a čiastočná remisia [PR]). Miera MRD negativity v kostnej dreni bola 57 % (95 % CI: 50,1; 63,6) v ramene venetoklax + obinutuzumab a 17 % (95 % CI: 12,4; 22,8) v ramene obinutuzumab + chlórambucil (p < 0,0001). 65-mesačné sledovanie Účinnosť bola hodnotená po mediáne sledovania v trvaní 65 mesiacov (dátum uzávierky údajov 8. november 2021). Výsledky účinnosti počas 65-mesačného sledovania v štúdii CLL14 sú uvedené v tabuľke 10. Kaplanova-Meierova krivka PFS hodnoteného skúšajúcim je uvedená na obrázku 1. Tabuľka 10: Skúšajúcim hodnotené výsledky účinnosti v štúdii CLL14 (65-mesačné sledovanie) Koncový ukazovateľ Venetoklax +obinutuzumab N = 216 Obinutuzumab + chlórambucilN = 216 Prežívanie bez progresie ochorenia Počet udalostí (%) 80 (37) 150 (69) Medián, mesiace (95 % CI) NR (64,8; NE) 36,4 (34,1; 41,0) Pomer rizika, stratifikovaný (95 % CI) 0,35 (0,26; 0,46) Celkové prežívanie Počet udalostí (%) 40 (19) 57 (26) Pomer rizika stratifikovaný (95 % CI) 0,72 (0,48; 1,09) CI= interval spoľahlivosti; NE = nie je hodnotiteľné; NR = nedosiahnuté Počet rizikových pacientov Obinutuzumab + Chlórambucil Venetoklax + Obinutuzumab Čas (mesiace) Obinutuzumab + Chlórambucil (N=216) Venetoklax + Obinutuzumab (N=216) Cenzurované Prežívanie bez progresie Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie hodnoteného skúšajúcim (populácia so zámerom liečiť) v štúdii CLL14 pri sledovaní v trvaní 65 mesiacov Prínos pre PFS pri podávaní venetoklaxu + obinutuzumabu v porovnaní s liečbou obinutuzumabom + chlórambucilom bol pozorovaný vo všetkých podskupinách hodnotených pacientov vrátane vysokorizikových pacientov s deléciou 17p a/alebo mutáciou TP53 a/alebo nemutovaným génom IgVH. Venetoklax v kombinácii s rituximabom na liečbu pacientov s CLL, ktorí dostali aspoň jednu predchádzajúcu liečbu – štúdia GO28667 (MURANO) Randomizovaná (1:1) multicentrická otvorená štúdia fázy 3 hodnotila účinnosť a bezpečnosť venetoklaxu + rituximabu verzus bendamustín + rituximab u pacientov s predtým liečenou CLL. Pacienti v ramene venetoklax + rituximab dokončili 5-týždňovú schému titrácie dávky Venclyxta a potom dostávali 400 mg jedenkrát denne počas 24 mesiacov od 1. dňa 1. cyklu rituximabu ak nebola prítomná progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita. Rituximab sa začal podávať po 5-týždňovej schéme titrácie dávky v dávke 375 mg/m 2 pre 1. cyklus a 500 mg/m 2 pre 2. – 6. cyklus. Každý cyklus trval 28 dní. Pacienti randomizovaní na liečbu bendamustín + rituximab dostávali bendamustín v dávke 70 mg/m 2 v dňoch 1 a 2 počas 6 cyklov a rituximab, ako je opísané vyššie. Medián veku bol 65 rokov (rozsah: 22 až 85 rokov); 74 % boli muži a 97 % boli belosi. Medián času od diagnostikovania ochorenia bol 6,7 roka (rozsah: 0,3 až 29,5). Medián predchádzajúcich línií liečby bol 1 (rozsah: 1 až 5) a zahŕňali alkylačné látky (94 %), protilátky proti CD20 (77 %), inhibítory dráhy B- bunkového receptora (2 %) a predchádzajúce purínové analógy (81 %, vrátane 55 % fludarabín + cyklofosfamid + rituximab (FCR)). Na začiatku liečby malo 47 % pacientov jednu alebo viac uzlín ≥ 5 cm a 68 % malo ALC ≥ 25 x 10 9 /l. Delécia 17p bola detegovaná u 27 % pacientov, mutácie TP53 u 26 %, delécia 11q u 37 % a nemutovaný gén IgVH u 68 %. Medián času sledovania pre primárnu analýzu bol 23,8 mesiaca (rozsah: 0,0 až 37,4 mesiaca). Prežívanie bez progresie bolo skúšajúcimi hodnotené s využitím usmernení IWCLL aktualizovanými NCI- WG v roku 2008. V čase primárnej analýzy (dátum uzávierky údajov 8. máj 2017) sa PFS udalosť vyskytla u 16 % (32/194) pacientov v ramene venetoklax + rituximab, zatiaľ čo v ramene bendamustín + rituximab u 58 % (114/195) pacientov (HR: 0,17 [95 % CI: 0,11; 0,25]; p < 0,0001; stratifikovaný log-rank test). PFS udalosti zahŕňali 21 prípadov progresie ochorenia a 11 úmrtí v ramene venetoklax + rituximab a 98 prípadov progresie ochorenia a 16 úmrtí v ramene bendamustín + rituximab. Medián PFS nebol v ramene venetoklax + rituximab dosiahnutý a v ramene bendamustín + rituximab bol 17,0 mesiaca (95 % CI: 15,5; 21,6). Odhadované 12- a 24-mesačné PFS bolo 93 % (95 % CI: 89,1; 96,4) a 85 % (95 % CI: 79,1; 90,6) v ramene venetoklax + rituximab a 73 % (95 % CI: 65,9; 79,1) a 36 % (95 % CI: 28,5; 44,0) v ramene bendamustín + rituximab. Výsledky účinnosti pre primárnu analýzu hodnotila aj IRC, ktorá preukázala štatisticky významné 81 % zníženie rizika progresie alebo smrti u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom (HR: 0,19 [95 % CI: 0,13; 0,28]; p < 0,0001). Skúšajúcim hodnotená ORR u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom bola 93 % (95 % CI: 88,8; 96,4), miera CR + CRi 27 %, miera nodulárnej parciálnej remisie (nPR) 3 % a PR 63 %. U pacientov liečených bendamustínom + rituximabom bola ORR 68 % (95 % CI: 60,6; 74,2), miera CR + CRi bola 8 %, miera nPR 6 % a miera PR 53 %. Medián trvania odpovede (DOR) nebol dosiahnutý s mediánom sledovania približne 23,8 mesiaca. ORR podľa hodnotenia IRC u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom bola 92 % (95 % CI: 87,6; 95,6), miera CR + CRi bola 8 %, miera nPR 2 % a miera PR 82 %. U pacientov liečených bendamustínom + rituximabom bola ORR podľa hodnotenia IRC 72 % (95 % CI: 65,5; 78,5), miera CR + CRi bola 4 %, miera nPR 1 % a miera PR 68 %. Rozdiel medzi mierou CR podľa IRC a podľa hodnotenia skúšajúceho bol spôsobený interpretáciou reziduálnej adenopatie na snímkach z CT vyšetrení. Osemnásť pacientov v ramene venetoklax + rituximab a 3 pacienti v ramene bendamustín + rituximab mali negatívnu kostnú dreň a lymfatické uzliny < 2 cm. MRD na konci kombinovanej liečby sa vyhodnocovala s použitím ASO-PCR a/alebo prietokovej cytometrie. MRD negativita bola definovaná ako menej než jedna CLL bunka na 10 4 leukocytov. Miera MRD negativity v periférnej krvi bola 62 % (95 % CI: 55,2; 69,2) v ramene venetoklax + rituximab v porovnaní s 13 % (95 % CI: 8,9; 18,9) v ramene bendamustín + rituximab. U pacientov s výsledkami testu MRD z periférnej krvi sa zistilo, že 72 % pacientov (121/167) v ramene venetoklax + rituximab a 20 % pacientov (26/128) v ramene bendamustín + rituximab bolo MRD negatívnych. Miera MRD negativity v kostnej dreni bola 16 % (95 % CI: 10,7; 21,3) v ramene venetoklax + rituximab a 1 % (95 % CI: 0,1; 3,7) v ramene bendamustín + rituximab. U pacientov s výsledkami testu MRD z kostnej drene sa zistilo, že 77 % pacientov (30/39) v ramene venetoklax + rituximab a 7 % pacientov (2/30) v ramene bendamustín + rituximab bolo MRD negatívnych. Medián OS nebol dosiahnutý ani v jednom ramene liečby. V ramene venetoklax + rituximab zomrelo 8 % (15/194) pacientov a v ramene bendamustín + rituximab zomrelo 14 % (27/195) pacientov (pomer rizika: 0,48 [95 % CI: 0,25; 0,90]). Do dátumu uzávierky údajov začalo novú antileukemickú liečbu alebo zomrelo 12 % (23/194) pacientov v ramene venetoklax + rituximab a 43 % (83/195) pacientov v ramene bendamustín + rituximab (stratifikovaný pomer rizika: 0,19; [95 % CI: 0,12; 0,31]). Medián času do novej antileukemickej liečby alebo úmrtia nebol v ramene venetoklax + rituximab dosiahnutý a v ramene bendamustín + rituximab bol 26,4 mesiaca. 59-mesačné sledovanie Účinnosť bola hodnotená po mediáne sledovania v trvaní 59 mesiacov (dátum uzávierky údajov 8. máj 2020). Výsledky účinnosti počas 59-mesačného sledovania v štúdii MURANO sú uvedené v tabuľke 11. Tabuľka 11: Skúšajúcim hodnotené výsledky účinnosti v štúdii MURANO (59-mesačné sledovanie) Koncový ukazovateľ Venetoklax + rituximabN = 194 Bendamustín + rituximabN = 195 Prežívanie bez progresie ochorenia Počet udalostí (%) a 101 (52) 167 (86) Medián, mesiace (95 % CI) 54 (48,4; 57,0) 17 (15,5; 21,7) Pomer rizika, stratifikovaný (95% CI) 0,19 (0,15; 0,26) Celkové prežívanie Počet príhod (%) 32 (16) 64 (33) Pomer rizika (95% CI) 0,40 (0,26; 0,62) 60-mesačný odhad, % (95 % CI) 82 (76,4; 87,8) 62 (54,8; 69,6) Čas do ďalšej antileukemickej liečby Počet udalostí (%) b 89 (46) 149 (76) Medián, mesiace (95 % CI) 58 (55,1; NE) 24 (20,7; 29,5) Pomer rizika, stratifikovaný (95% CI) 0,26 (0,20; 0,35) MRD negativita c Periférna krv na konci liečby, n (%) d 83 (64) NA f Odhad 3-ročného PFS od konca liečby, % (95 % CI) e 61 (47,3; 75,2) NA f Odhad 3-ročného OS od konca liečby, % (95 % CI) e 95 (90,0; 100,0) NA f CI= interval spoľahlivosti; MRD = minimálna reziduálna choroba; NE = nie je hodnotiteľné; OS= celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; NA = nevzťahuje sa.a87 a 14 udalostí v ramene venetoklax + rituximab bolo spôsobených progresiou ochorenia a úmrtím, v porovnaní so 148 a 19 udalosťami v ramene bendamustín + rituximab.b68 a 21 udalostí v ramene venetoklax + rituximab bolo spôsobených tým, že pacienti začali novú antileukemickú liečbu a úmrtím, v porovnaní so 123 a 26 udalosťami v ramene bendamustín + rituximab.cMinimálna reziduálna choroba sa vyhodnocovala s použitím alelovo špecifickej oligonukleotidovej polymerázovej reťazovej reakcie (ASO-PCR) a/alebo prietokovej cytometrie. Hranica pre negatívny stav bola jedna bunka CLL na 104 leukocytov.dU pacientov, ktorí absolvovali liečbu venetoklaxom bez progresie (130 pacientov).eU pacientov, ktorí absolvovali liečbu venetoklaxom bez progresie a boli MRD negatívni (83 pacientov).fV ramene bendamustín + rituximab nebol žiadny ekvivalent návštevy na konci liečby. Celkovo 130 pacientov v ramene venetoklax + rituximab dokončilo 2 roky liečby venetoklaxom bez progresie. U týchto pacientov bol odhad 3-ročného PFS po liečbe 51 % (95 % CI: 40,2; 61,9). Kaplanova-Meierova krivka PFS hodnoteného skúšajúcim je uvedená na obrázku 2. Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie hodnoteného skúšajúcim (populácia so zámerom liečiť) v štúdii MURANO (dátum uzávierky údajov 8. máj 2020) s 59-mesačným sledovaním Výsledky analýz podskupín Pozorovaný prínos v PFS pri liečbe venetoklax + rituximab v porovnaní s liečbou bendamustín + rituximab bol konzistentný vo všetkých podskupinách hodnotených pacientov, vrátane pacientov s vysokým rizikom s deléciou 17p/mutáciou TP53 a/alebo nemutovaným IgVH (obrázok 3). Obrázok 3: Stromový graf prežívania bez progresie hodnoteného skúšajúcim v podskupinách štúdie MURANO (dátum uzávierky údajov 8. máj 2020) s 59-mesačným sledovaním Stav delécie 17p bol stanovený na základe výsledkov testov centrálneho laboratória. Na osi X je zobrazený nestratifikovaný pomer rizika v logaritmickej mierke. NE = nie je hodnotiteľný. Finálna analýza celkového prežívania (86-mesačné sledovanie) V čase finálnej analýzy OS (dátum uzávierky údajov 3. august 2022) zomrelo celkovo 144 randomizovaných pacientov; 60/194 pacientov (31 %) v ramene venetoklax + rituximab a 84/195 pacientov (43 %) v ramene bendamustín + rituximab. Medián OS nebol dosiahnutý v ramene venetoklax + rituximab a v ramene bendamustín + rituximab bol 88 mesiacov. Odhadované riziko úmrtia bolo znížené o 47 % u pacientov liečených venetoklaxom + rituximabom (stratifikované HR = 0,53; 95 % CI: 0,37; 0,74). Finálna analýza OS nebola kontrolovaná chybou typu I. Kaplanovu-Meierovu krivku celkového prežívania znázorňuje obrázok 4. Obrázok 4: Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania (populácia so zámerom liečiť) v štúdii MURANO (dátum uzávierky údajov 3. august 2022) s 86-mesačným sledovaním Venetoklax ako monoterapia na liečbu pacientov s CLL, ktorí majú deléciu 17p alebo mutáciu TP53 – štúdia M13-982 Bezpečnosť a účinnosť venetoklaxu sa u 107 pacientov, ktorí boli predtým liečení na CLL a mali deléciu 17p, hodnotila v jednoramennej, otvorenej, multicentrickej štúdii (M13-982). Pacienti dodržiavali 4- až 5- týždňovú schému titrácie dávky, pričom začali s dávkou 20 mg, ktorá sa postupne zvyšovala na 50 mg, 100 mg, 200 mg a nakoniec na 400 mg jedenkrát denne. Pacienti pokračovali v užívaní venetoklaxu 400 mg jedenkrát denne až kým sa nepozorovala progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita. Medián veku bol 67 rokov (rozsah: 37 až 85 rokov); 65 % tvorili muži a 97 % boli belosi. Medián času od diagnostikovania ochorenia bol 6,8 roka (rozsah: 0,1 až 32 rokov); (n = 106). Medián počtu predchádzajúcich anti-CLL terapií bol 2 (rozsah: 1 až 10 terapií); 49,5 % s predchádzajúcim používaním nukleozidového analógu, 38 % s predchádzajúcim používaním rituximabu a 94 % s predchádzajúcim používaním alkylačnej látky (vrátane 33 % s predchádzajúcim používaním bendamustínu). Na začiatku štúdie malo 53 % pacientov jednu alebo viacero uzlín ≥ 5 cm a 51 % malo ALC ≥ 25 x 10 9 /l. Spomedzi všetkých pacientov bolo 37 % (34/91) refraktérnych na fludarabín, 81 % (30/37) malo nezmutovaný IgVH gén a 72 % (60/83) malo mutáciu TP53. Medián dĺžky liečby v čase vyhodnocovania bol 12 mesiacov (rozsah: 0 až 22 mesiacov). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola ORR, ktorú vyhodnocovala IRC podľa usmernení IWCLL aktualizovaných NCI-WG v roku 2008. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 12. Údaje o účinnosti sú uvedené pre 107 pacientov s dátumom 30. apríl 2015, ku ktorému boli údaje hodnotené. Ďalších 51 pacientov bolo zaradených do rozšírenej kohorty sledujúcej bezpečnosť. Výsledky účinnosti vyhodnotené skúšajúcim sú uvedené pre 158 pacientov s neskorším dátumom 10. jún 2016, ku ktorému boli údaje hodnotené. Medián dĺžky liečby pre 158 pacientov bol 17 mesiacov (rozsah: 0 až 34 mesiacov). Tabuľka 12: Výsledky účinnosti u pacientov s predtým liečenou CLL a s deléciou 17p (štúdia M13-982) Koncový ukazovateľ Vyhodnotenie IRC (n = 107) a Vyhodnotenie skúšajúcim (n = 158) b Dátum, ku ktorému boli údaje hodnotené 30. apríl 2015 10. jún 2016 ORR, % 79 77 (95 % CI) (70,5; 86,6) (69,9; 83,5) CR + CRi, % 7 18 nPR, % 3 6 PR, % 69 53 Medián DOR, mesiace (95 % CI) NR 27,5 (26,5; NR) PFS, % (95 % CI) 12-mesačný odhad 72 (61,8; 79,8) 77 (69,1; 82,6) 24-mesačný odhad NA 52 (43, 61) Medián PFS, mesiace (95 % CI) NR 27,2 (21,9; NR) Medián TTR, mesiace (rozsah) 0,8 (0,1 - 8,1) 1,0 (0,5 - 4,4) aJeden pacient nemal deléciu 17p.bZahŕňa 51 pridaných pacientov z rozšírenej kohorty sledujúcej bezpečnosť.CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná remisia; CRi = kompletná remisia s neúplnou obnovou kostnej drene; DOR = trvanie odpovede; IRC = nezávislá hodnotiaca komisia; nPR = nodulárna PR; NA = nie je dostupné; NR = nedosiahnuté; ORR = celková miera odpovede; PFS = prežívanie bezprogresie; PR = čiastočná remisia; TTR = čas do prvej odpovede. Minimálna reziduálna choroba (“minimal residual disease“ (MRD)) sa vyhodnocovala s použitím prietokovej cytometrie u 93 zo 158 pacientov, ktorí dosiahli CR, CRi alebo PR s limitovaným zostávajúcim ochorením pri liečbe venetoklaxom. MRD negativita sa definovala ako výsledná hodnota nižšia ako 0,0001 (< 1 CLL bunka na 10 4 leukocytov vo vzorke). Dvadsaťsedem percent (42/158) pacientov bolo MRD negatívnych v periférnej krvi, vrátane 16 pacientov, ktorí boli MRD negatívni aj v kostnej dreni. Venetoklax ako monoterapia na liečbu pacientov s CLL, u ktorých zlyhala liečba inhibítorom dráhy B- bunkového receptora – štúdia M14-032 Účinnosť a bezpečnosť venetoklaxu sa hodnotili v otvorenej, multicentrickej, nerandomizovanej štúdii fázy 2 (M14-032) u pacientov s CLL, ktorí boli predtým liečení ibrutinibom alebo idelalisibom a tieto terapie u nich zlyhali. Pacienti dostávali venetoklax podľa odporúčanej schémy titrácie dávky. Pacienti pokračovali v užívaní venetoklaxu 400 mg jedenkrát denne, až kým sa nepozorovala progresia ochorenia alebo neprijateľná toxicita. V čase hodnotenia údajov (26. júla 2017) bolo do štúdie zapojených a liečených venetoklaxom 127 pacientov. Z nich 91 bolo predtým liečených ibrutinibom (rameno A) a 36 bolo predtým liečených idelalisibom (rameno B). Medián veku bol 66 rokov (rozsah: 28 až 85 rokov); 70 % boli muži a 92 % boli belosi. Medián času od diagnostikovania ochorenia bol 8,3 roka (rozsah: 0,3 až 18,5 roka; N = 96). Chromozomálnymi aberáciami boli delécia 11q (34 %, 43/127), delécia 17p (40 %, 50/126), mutácia TP53 (38 %, 26/68) a nemutovaný IgVH (78 %, 72/92). Na začiatku štúdie malo 41 % pacientov jednu alebo viacero uzlín ≥ 5 cm a 31 % malo ALC ≥ 25 x 10 9 /l. Medián počtu predchádzajúcich onkologických terapií bol 4 (rozsah: 1 až 15 terapií) u pacientov liečených ibrutinibom a 3 (rozsah: 1 až 11) u pacientov liečených idelalisibom. Celkovo dostávalo 65 % pacientov predchádzajúcu liečbu nukleozidovým analógom, 86 % rituximabom, 39 % inými monoklonálnymi protilátkami a 72 % alkylačnou látkou (vrátane 41 % bendamustínom). V čase vyhodnocovania bol medián trvania liečby venetoklaxom 14,3 mesiaca (rozsah: 0,1 až 31,4 mesiaca). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo ORR podľa odporúčaní IWCLL aktualizovaných NCI- WG. Odpovede sa hodnotili po 8 týždňoch, 24 týždňoch a potom každých 12 týždňov. Tabuľka 13: Výsledky účinnosti hodnotené skúšajúcim u pacientov, u ktorých zlyhala liečba inhibítorom dráhy B-bunkového receptora (štúdia M14-032) Koncový ukazovateľ Rameno A (zlyhanie ibrutinibu)(N = 91) Rameno B (zlyhanie idelalisibu)(N = 36) Spolu (N = 127) ORR, %(95 % CI) 65(54,1; 74,6) 67(49,0; 81,4) 65(56,4; 73,6) CR + CRi, % 10 11 10 nPR, % 3 0 2 PR, % 52 56 53 PFS, % (95 % CI)12-mesačný odhad 24-mesačný odhad 75 (64,7; 83,2)51 (36,3; 63,9) 80 (63,1; 90,1)61 (39,6; 77,4) 77 (68,1; 83,4)54 (41,8; 64,6) PFS, mesiace, medián(95 % CI) 25 (19,2; NR) NR (16,4; NR) 25 (19,6; NR) OS, % (95 % CI)12-mesačný odhad 91 (82,8; 95,4) 94,2 (78,6; 98,5) 92 (85,6; 95,6) TTR, mesiace, medián (rozsah) 2,5 (1,6 – 14,9) 2,5 (1,6 – 8,1) 2,5 (1,6 – 14,9) Delécia 17p a/alebo stav mutácie TP53ORR, % (95 % CI) Áno (n = 28)61 (45,4; 74,9) (n = 7)58 (27,7; 84,8) (n = 35)60 (46,6; 73,0) Nie (n = 31)69 (53,4; 81,8) (n = 17)71 (48,9; 87,4) (n = 48)70 (57,3; 80,1) CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná remisia; CRi = kompletná remisia s neúplnou obnovou kostnej drene; nPR = nodulárna PR; NR = nedosiahnuté, ORR = celková miera odpovede; OS =celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie, PR = čiastočná remisia, TTR = čas do prvej odpovede. Údaje o účinnosti ďalej vyhodnocovala IRC, pričom preukázala kombinovanú ORR 70 % (rameno A: 70 %; rameno B: 69 %). U jedného pacienta (po zlyhaní ibrutinibu) saCRi. ORR u pacientov s deléciou 17p a/alebo mutáciou TP53 bola 72 % (33/46) (95 % CI: 56,5; 84,0) pre rameno A a 67 % (8/12) (95 % CI: 34,9; 90,1) pre rameno B. U pacientov bez delécie 17p a/alebo mutácie TP53 bola ORR 69 % (31/45) (95 % CI: 53,4; 81,8) pre rameno A a 71 % (17/24) (95 % CI: 48,9; 87,4) pre rameno B. Počas mediánu sledovania približne 14,3 mesiaca pre rameno A a 14,7 mesiaca pre rameno B sa nedosiahli mediány OS ani DOR. Dvadsaťpäť percent (32/127) pacientov bolo MRD negatívnych v periférnej krvi, vrátane 8 pacientov, ktorí boli MRD negatívni aj v kostnej dreni. Akútna myeloidná leukémia Venetoklax bol sledovaný u dospelých pacientov vo veku ≥ 75 rokov alebo s komorbiditami, ktoré vylučovali použitie intenzívnej indukčnej chemoterapie na základe najmenej jedného z nasledujúcich kritérií: východiskový výkonnostný stav podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 – 3, ťažká srdcová alebo pľúcna komorbidita, stredne ťažké poškodenie pečene, klírens kreatinínu (CrCL) < 45 ml/min alebo iná komorbidita. Venetoklax v kombinácii s azacitidínom pri liečbe pacientov s novodiagnostikovanou AML – štúdia M15-656 (VIALE-A) VIALE-A bola randomizovaná (2 : 1), dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť venetoklaxu v kombinácii s azacitidínom u pacientov s novodiagnostikovanou AML, ktorí neboli spôsobilí na intenzívnu chemoterapiu. Pacienti v štúdii VIALE-A dokončili trojdňový denný titračný režim na konečnú dávku 400 mg jedenkrát denne počas prvého 28-dňového liečebného cyklu (pozri časť 4.2 ) a potom v nasledujúcich cykloch dostávali 400 mg venetoklaxu perorálne jedenkrát denne. Azacitidín 75 mg/m 2 bol podávaný intravenózne alebo subkutánne 1. – 7. deň každého 28-dňového cyklu, ktorí začínal 1. dňom 1. cyklu. Počas titrácie dostávali pacienti prevenciu TLS a boli hospitalizovaní z dôvodu sledovania. Akonáhle hodnotenie kostnej drene potvrdilo remisiu, definovanú ako menej ako 5 % leukemických blastov s cytopéniou 4. stupňa po liečbe v 1. cykle, venetoklax alebo placebo boli prerušené až na 14 dní alebo kým sa nedosiahla ANC ≥ 500/mikroliter a počet trombocytov ≥ 50 × 10 3 /mikroliter. U pacientov s rezistentným ochorením na konci 1. cyklu sa hodnotenie kostnej drene uskutočnilo po 2. alebo 3. cykle a ako bolo klinicky indikované. Podávanie azacitidínu sa obnovilo v ten istý deň ako venetoklax alebo placebo po prerušení liečby (pozri časť 4.2 ). Zníženie dávky azacitidínu bolo implementované do klinickej štúdie na zvládnutie hematologickej toxicity (pozri súhrn charakteristických vlastností pre azacitidín). Pacienti naďalej dostávali liečebné cykly až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Celkovo bolo randomizovaných 431 pacientov: 286 v ramene venetoklax + azacitidín a 145 v ramene placebo + azacitidín. Medzi ramenami venetoklax + azacitidín a placebo + azacitidín boli podobné východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia. Medián veku bol celkovo 76 rokov (rozsah: 49 až 91 rokov), 76 % boli belosi, 60 % bolo mužov a východiskový výkonnostný stav ECOG bol 0 alebo 1 u 55 % pacientov, 2 u 40 % pacientov a 3 u 5 % pacientov. AML de novo malo 75 % pacientov a sekundárnu AML 25 %. Na začiatku malo 29 % pacientov počet blastov v kostnej dreni < 30 %, 22 % pacientov ≥ 30 % až < 50 % a 49 % ≥ 50 %. Stredné alebo nepriaznivé cytogenetické riziko bolo prítomné u 63 % resp. 37 % pacientov. Identifikované boli nasledujúce mutácie: mutácie TP53 u 21 % (52/249), mutácia IDH1 a/alebo IDH2 u 24 % (89/372), 9 % (34/372) s IDH1, 16 % (58/372) s IDH2, 16 % (51/314) s FLT3 a 18 % (44/249) s NPM1. Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti v štúdii bolo celkové prežívanie (overal survival, OS) merané od dátumu randomizácie do úmrtia z akejkoľvek príčiny a zložená miera CR (úplná remisia + úplná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu [CR+CRi]). Celkový medián sledovania v čase analýzy bol 20,5 mesiaca (rozsah: < 0,1 až 30,7 mesiaca). Venetoklax + azacitidín preukázal 34 % zníženie rizika úmrtia v porovnaní s placebom + azacitidínom (p < 0,001). Výsledky sú uvedené v tabuľke 14. Tabuľka 14: Výsledky účinnosti v štúdii VIALE-A Koncový ukazovateľ Venetoklax + azacitidín Placebo + azacitidín Celkové prežívanie a (N = 286) (N = 145) Počet príhod n (%) 161 (56) 109 (75) Medián prežívania, mesiace 14,7 9,6 (95 % CI) (11,9; 18,7) (7,4; 12,7) Pomer rizika b 0,66 (95 % CI) (0,52; 0,85) Hodnota p b < 0,001 Miera CR+CRi c (N = 147) (N = 79) n (%) 96 (65) 20 (25) (95 % CI) (57; 73) (16; 36) Hodnota p d < 0,001 CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná remisia bola definovaná ako absolútny počet neutrofilov > 1 000/mikroliter, krvné doštičky > 100 000/mikroliter, nezávislosť od transfúzie červených krviniek a kostná dreň s < 5 % blastov. Absencia cirkulujúcich blastov a blastovs Auerovými tyčinkami; absencia extramedulárnej choroby; CRi = kompletná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu. a Kaplanov-Meierov odhad pri druhej predbežnej analýze (dátum hodnotenia údajov 4. január 2020). b Odhad miery rizika (venetoklax + azacitidín vs. placebo + azacitidín) je založený na Coxovom proporcionálnom modeli rizík stratifikovanom podľa cytogenetiky (stredné riziko, nepriaznivé riziko) a veku (18 až < 75, ≥ 75) podľa priradenia pri randomizácii. Hodnota p založená na log-rank teste stratifikovanom podľa rovnakých faktorov.cMiera CR+CRi pochádza z plánovanej predbežnej analýzy prvých 226 pacientov randomizovaných so 6-mesačným sledovaním pri prvej predbežnej analýze (dátum hodnotenia údajov 1. október 2018).dHodnota p pochádza z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu stratifikovaného podľa veku (18 až < 75, ≥ 75) a cytogenetického rizika (stredné riziko, nepriaznivé riziko) podľa priradenia pri randomizácii. Obrázok 5: Kaplan-Meierova krivka celkového prežívania v štúdii VIALE-A Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele účinnosti sú uvedené v tabuľke 15. Tabuľka 15: Ďalšie koncové ukazovatele účinnosti v štúdii VIALE-A Koncový ukazovateľ Venetoklax + azacitidín N = 286 Placebo + azacitidín N = 145 Miera CR n (%) 105 (37) 26 (18) (95 % CI) (31; 43) (12; 25) Hodnota p a < 0,001 Medián DOR b , mesiace (95 % CI) 17,5(15,3; -) 13,3(8,5; 17,6) Miera CR+CRi n (%) 190 (66) 41(28) (95 % CI) (61; 72) (21, 36) Medián DOR b , mesiace 17,5 13,4 (95 % CI) (13,6; -) (5,8; 15,5) Miera CR+CRi podľa iniciácie cyklu 2, n (%) 124 (43) 11 (8) (95 % CI) (38; 49) (4; 13) Hodnota p a < 0,001 Miera nezávislosti od transfúzie, krvné doštičky n (%) 196 (69) 72 (50) (95 % CI) (63; 74) (41; 58) Hodnota p a < 0,001 Miera nezávislosti na transfúzii, červené krvinky n (%) 171 (60) 51 (35) (95 % CI) (54; 66) (27; 44) Hodnota p a < 0,001 Miera odpovede CR+CRi MRD d n (% ) 67 (23) 11 (8) (95 % CI) (19; 29) (4; 13) Hodnota p a < 0,001 Prežívanie bez príhod Počet príhod, n (%) 191 (67) 122 (84) Medián EFS e , mesiace 9,8 7,0 (95 % CI) (8,4; 11,8) (5,6; 9,5) Pomer rizika (95 % CI) c 0,63 (0,50; 0,80) Hodnota p c < 0,001 CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná remisia; CRi = kompletná remisia s neúplnou obnovou krvného obrazu; DOR = trvanie odpovede; EFS = prežívanie bez príhod; MRD = minimálna/merateľná zvyšková choroba; n = počet odpovedí alebo počet udalostí; - = nedosiahnuté.CR (kompletná remisia) bola definovaná ako absolútny počet neutrofilov > 1 000/mikroliter, krvné doštičky > 100 000/mikroliter, nezávislosť od transfúzie červených krviniek a kostná dreň s < 5 % blastov. Absencia cirkulujúcich blastov a blastov s Auerovými tyčinkami; absencia extramedulárnej choroby.Nezávislosť od transfúzie bola definovaná ako obdobie najmenej 56 po sebe nasledujúcich dní (≥ 56 dní) bez transfúzie po prvej dávke skúšaného lieku a po alebo pred poslednou dávkou skúšaného lieku + 30 dní, alebo pred relapsom alebo progresiou ochorenia alebo pred zahájením terapie po liečbe, podľa toho, čo nastane skôr. aHodnota p je z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu stratifikovaného podľa veku (18 až < 75, ≥ 75) a cytogenetického rizika (stredné riziko, nepriaznivé riziko) podľa priradenia pri randomizácii. bDOR (trvanie odpovede) je definované ako čas od prvej odpovede CR v prípade DOR CR, od prvej odpovede CR alebo CRi v prípade DOR CR+CRi, do prvého dátumu potvrdeného morfologického relapsu, potvrdeného progresívneho ochorenia alebo úmrtia v dôsledku progresie ochorenia, podľa toho, čo nastalo skôr. Medián DOR vychádza z Kaplan-Meierovho odhadu. cOdhad miery rizík (venetoklax + azacitidín vs. placebo + azacitidín) je založený na Coxovom proporcionálnom modeli rizík stratifikovanom podľa veku (18 až < 75, ≥ 75) a cytogenetiky (stredné riziko, nepriaznivé riziko) podľa priradenia pri randomizácii. Hodnota p vychádza z log- rank testu stratifikovaného podľa rovnakých faktorov. dMiera odpovede CR+CRi MRD je definovaná ako % pacientov dosahujúcich CR alebo CRi a preukázaná ako MRD odpoveď < 10-3 blastov v kostnej dreni podľa štandardizovaného testu centrálnej viacfarebnej prietokovej cytometrie. eKaplanov-Meierov odhad. U pacientov s mutáciou FLT3 bola miera CR+CRi 72 % (21/29; [95 % CI: 53, 87]) v ramene venetoklax + azacitidín a 36 % (8/22; [95 % CI: 17, 59]) v ramene placebo + azacitidín (p = 0,021). U pacientov s mutáciami IDH1/IDH2 boli miery CR+CRi 75 % (46/61; [95 % CI: 63, 86]) v ramene venetoklax + azacitidín a 11% (3/28; [95 % CI: 2, 28]) v ramene placebo + azacitidín (p < 0,001). Z pacientov, ktorí boli na začiatku liečby závislí od transfúzie červených krviniek a boli liečení venetoklaxom + azacitidínom, sa 49 % (71/144) stalo nezávislých od transfúzie. Z pacientov, ktorí boli na začiatku liečby závislí od transfúzie doštičiek a boli liečení venetoklaxom + azacitidínom, sa 50 % (34/68) stalo nezávislých od transfúzie. Medián času do prvej odpovede CR alebo CRi bol 1,3 mesiaca (rozsah: 0,6 až 9,9 mesiaca) s liečbou venetoklaxom + azacitidínom. Medián času do najlepšej odpovede CR alebo CRi bol 2,3 mesiaca (rozsah: 0,6 až 24,5 mesiaca). Obrázok 6: Stromový graf celkového prežívania podľa podskupín zo štúdie VIALE-A - = Nedosiahnuté. Pre vopred určený sekundárny koncový ukazovateľ OS v podskupine mutácií IDH1/2, p < 0,0001 (nestratifikovaný log-rank test). Na osi X je zobrazený nestratifikovaný pomer rizika (HR = hazard ratio) v logaritmickej mierke. Venetoklax v kombinácii s azacitidínom alebo decitabínom na liečbu pacientov s novodiagnostikovanou AML – M14-358 Štúdia M14-358 bola nerandomizovaná klinická štúdia fázy 1/2 venetoklaxu v kombinácii s azacitidínom (n = 84) alebo decitabínom (n = 31) u pacientov s novodiagnostikovanou AML, ktorí neboli spôsobilí na intenzívnu chemoterapiu. Pacienti dostávali venetoklax prostredníctvom dennej titrácie na konečnú dávku 400 mg jedenkrát denne. Podávanie azacitidínu v štúdii M14-358 bolo podobné ako v randomizovanej štúdii VIALE-A. Decitabín v dávke 20 mg/m 2 sa podával intravenózne v 1. až 5. deň každého 28-dňového cyklu, počnúc 1. dňom 1. cyklu. Medián sledovania bol 40,4 mesiaca (rozsah: 0,7 až 42,7 mesiaca) v prípade venetoklaxu + decitabínu. Medián veku pacientov liečených venetoklaxom + decitabínom bol 72 rokov (rozsah: 65 – 86 rokov), 87 % bolo belochov, 48 % muži a 87 % malo skóre ECOG 0 alebo 1. Miera CR+CRi bola 74 % (95 % CI: 55, 88) v kombinácii s decitabínom. Starší pacienti Zo 194 pacientov s predtým liečenou CLL, ktorí dostávali venetoklax v kombinácii s rituximabom, bolo 50 % vo veku 65 rokov alebo starších. Zo 107 pacientov, u ktorých sa hodnotila účinnosť v štúdii M13-982, malo 57 % 65 alebo viac rokov. Zo 127 pacientov, u ktorých sa hodnotila účinnosť v štúdii M14-032, malo 58 % 65 alebo viac rokov. Z 352 pacientov, u ktorých sa hodnotila bezpečnosť v 3 otvorených štúdiách s monoterapiou, malo 57 % pacientov 65 alebo viac rokov. Z 283 pacientov s novodiagnostikovanou AML liečených v klinickej štúdii VIALE-A (rameno venetoklax + azacitidín) bolo 96 % vo veku ≥ 65 rokov a 60 % vo veku ≥ 75 rokov. Z 31 pacientov liečených venetoklaxom v kombinácii s decitabínom v klinickej štúdii M14-358 bolo 100 % vo veku ≥ 65 rokov a 26 % vo veku ≥ 75 rokov. Nepozorovali sa klinicky významné rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti medzi staršími a mladšími pacientmi v štúdiách v kombinácii a v monoterapii. Pediatrická populácia Bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetika venetoklaxu sa hodnotili v multicentrickej otvorenej štúdii fázy 1 s dvoma časťami (M13-833) s venetoklaxom v monoterapii alebo v kombinácii s chemoterapiou u 140 pediatrických pacientov a mladých dospelých s relapsovanými alebo refraktérnymi malignitami. Pacienti dostávali venetoklax samostatne alebo v kombinácii s chemoterapiou v dávke prispôsobenej veku alebo hmotnosti tak, aby bola v súlade s ekvivalentom cieľovej dávky u dospelých 400 mg alebo 800 mg denne alebo prerušovane (1. – 10. deň) počas 21-dňových cyklov. V časti 1 bolo zaradených 22 pacientov do kohorty stanovenia dávky (AML (n = 10), akútna lymfoblastická leukémia [ALL] (n = 5), neuroblastóm (n = 3) a solídne nádory (n = 4)) a 18 pacientov do kohorty eskalácie/deeskalácie dávky (neuroblastóm (n = 7) a solídne nádory (n = 11)). V časti 2 štúdie bolo zaradených 100 pacientov s nasledujúcim: AML (n = 27), ALL (n = 26), non- Hodgkinov lymfóm [NHL] (n = 2), neuroblastóm (n = 26) a exploratórna kohorta s inými nádormi s expresiou BCL-2 alebo transkripčného faktora 3 – hepatický leukemický faktor ALL (n = 19, solídne nádory n = 8 a ostatné nádory n = 11). Celkovo v častiach 1 a 2 bol medián veku pacientov 6 rokov (rozsah: 0 – 17 rokov) pre pacientov s AML, 9 rokov (rozsah: 0 – 25 rokov) pre pacientov s ALL, 12 rokov (rozsah: 3 – 21 rokov) pre pacientov s NHL, 8 rokov (rozsah: 1 – 17 rokov) pre pacientov s neuroblastómom, 16 rokov (rozsah: 3 – 24 rokov) pre pacientov so solídnymi nádormi a 10 rokov (rozsah: 5 – 19 rokov) pre pacientov s inými nádormi. Analýzy účinnosti zahŕňali pacientov z časti 1 a časti 2 (n = 129) a vylúčili pacientov z exploratórnej kohorty iných nádorov. V kohorte AML bola ORR 24 % a miera CR bola 16 % s odhadovaným mediánom DOR 2,6 mesiaca (95 % CI: 0,5; 7,9). V kohorte ALL bola ORR 42 % (CR celkovo) s odhadovaným mediánom DOR 10,2 mesiaca (95 % CI: 2,8; 14,2). Jeden z dvoch pacientov v kohorte NHL dosiahol čiastočnú odpoveď, DOR bolo 1,4 mesiaca. Medián DOR nebol odhadnuteľný a zmysluplné závery sú obmedzené kvôli malej veľkosti vzorky. V kohorte neuroblastómu bola ORR 31 % a miera CR bola 22 % s odhadovaným mediánom DOR 9,3 mesiaca (95 % CI: 3,9; NE). V kohorte solídnych nádorov bola ORR 22 % a miera CR bola 4 % s odhadovaným mediánom DOR 11,1 mesiaca (95 % CI: 3,1; NE). Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Venclyxtom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe malígnych neoplaziem hematopoetického a lymfoidného tkaniva (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).