⚠️ Предупреждения
Синдром лизиса опухолиУ пациентов, принимавших препарат Венклекста, может развиться синдром лизиса опухоли (см. соответствующие разделы ниже для получения более подробной информации).Синдром лизиса опухоли, включая случаи со смертельным исходом, наблюдался у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой при применении препарата Венклекста.Хронический лимфоцитарный лейкоз. Препарат Венклекста может вызвать быстрое уменьшение опухоли, создавая, тем самым, риск развития СЛО в начале и в фазе повышения дозы. Изменения в балансе электролитов, которые соответствуют СЛО и требуют срочного лечения, могут наблюдаться через 6–8 часов после приема первой дозы венетоклакса и при каждом повышении дозы.Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25·109/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Пониженная функция почек еще больше повышает риск развития СЛО. У пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Следует проводить мониторинг биохимического анализа крови и безотлагательно устранять выявленные отклонения. При необходимости следует прекратить лечение (см. «Способ применения и дозы»). По мере увеличения общего риска следует повысить интенсивность мер профилактики СЛО (внутривенная гидратация, частый мониторинг, госпитализация). Необходимо следовать указаниям, которые приведены в подразделеПрофилактика синдрома лизиса опухоли(см. ниже).Одновременное применение препарата Венклекста и мощных или умеренных ингибиторов CYP3A увеличивает экспозицию венетоклакса и может привести к повышению риска развития СЛО в начале лечения и фазе повышения дозы (см. «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»). ИнгибиторыP-gpилиBCRPтакже могут увеличить экспозицию венетоклакса (см. «Взаимодействие»).Профилактика синдрома лизиса опухолиХронический лимфоцитарный лейкозРиск развития СЛО может постепенно снижаться по мере уменьшения опухолевой нагрузки в ходе лечения венетоклаксом.Перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должна быть проведена оценка опухолевой нагрузки, включая рентгенологическое обследование (например, КТ). Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы. Необходимо принять меры профилактики, описанные ниже. По мере повышения общего риска меры профилактики должны стать более интенсивными.Таблица 14Рекомендации по профилактике СЛО, основанные на опухолевой нагрузке, у пациентов с ХЛЛОпухолевая нагрузкаПрофилактикаКонтроль биохимических показателей кровиc, dГидратацияaАнтигиперурикемические препаратыРежим и частота проведения обследованияНизкаяВсе ЛУ <5 см и АЧЛ <25·109/лПрием внутрь (1,5–2 л)АллопуринолbАмбулаторно- при приеме первой дозы 20 и 50 мг: до приема дозы препарата, через 6–8 и 24 часа;-при последующих возрастающих дозах: до приема дозы препаратаСредняяЛюбой ЛУ от 5 до <10 см или АЧЛ ≥25•109/лПрием внутрь 1,5–2 л и рассмотреть вопрос о дополнительном внутривенном введенииАллопуринолАмбулаторно- при приеме первой дозы 20 и 50 мг: до приема дозы препарата, через 6–8 и 24 часа;- при последующих возрастающих дозах: до приема дозы препарата;- при приеме первой дозы 20 и 50 мг: рассмотреть вопрос о госпитализации пациентов с КЛкр <80 мл/мин;см. ниже информацию о стационарном наблюденииВысокаяЛюбой ЛУ ≥10 см или АЧЛ ≥25·109/л и любой ЛУ ≥5 смПрием внутрь (1,5–2 л) и внутривенно (150–200 мл/час, в зависимости от переносимости)Аллопуринол; если уровень мочевой кислоты на исходном уровне повышен, следует рассмотреть вопрос о назначении расбуриказыВ стационаре — при приеме первой дозы 20 и 50 мг: до приема дозы препарата, через 4, 8, 12 и 24 чАмбулаторно — при последующих возрастающих дозах: до приема дозы препарата, через 6–8 и 24 часаАЧЛ — абсолютное число лимфоцитов; КЛкр — клиренс креатинина; ЛУ — лимфатический узел.aПациентам, которые не в состоянии выпить достаточное количество воды, назначают внутривенную инфузионную терапию.bЗа 2–3 дня до начала применения препарата Венклекста назначают аллопуринол или ингибитор ксантиноксидазы.cОпределяют биохимические показатели крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин); проводят их оценку в динамике.dУ пациентов с риском СЛО биохимические показатели крови контролируют через 6–8 часов и через 24 часа при каждом последующем увеличении дозы.ГидратацияДля снижения риска развития СЛО в фазе повышения дозы все пациенты должны получать надлежащую гидратацию. Пациентов следует проинструктировать, что за два дня до начала лечения и в течение всей фазы повышения дозы они должны потреблять большое количество воды в течение дня. Пациентам следует объяснить, что за два дня до начала лечения они должны выпивать 1,5–2,0 литра воды ежедневно, и далее при каждом последующем увеличении дозы препарата. В зависимости от общего риска развития СЛО, пациентам, которые не могут поддерживать необходимый уровень гидратации путем приема жидкости внутрь, показана инфузионная терапия.Гипоурикемические препаратыПациенты с высоким уровнем мочевой кислоты или высоким риском развития СЛО должны принимать гипоурикемические препараты (например, аллопуринол) в течение 2–3 дней перед началом лечения венетоклаксом и в течение всей фазы повышения дозы.Лабораторные исследованияПеред приемом первой дозы:у всех пациентов необходимо провести биохимический анализ крови, чтобы оценить функцию почек и устранить существующие отклонения. Биохимический анализ крови следует проводить перед каждым последующим повышением дозы в фазе повышения.После приема первой дозы:у пациентов, подверженных высокому риску развития СЛО, биохимический анализ крови необходимо проводить через 6–8 часов и 24 часа после приема первой дозы венетоклакса. Все отклонения от нормы баланса электролитов должны быть сразу устранены. Следующую дозу венетоклакса пациент должен принимать только после оценки результатов биохимического анализа образца крови, полученного через 24 часа после приема предыдущей дозы. Необходимо следовать той же схеме мониторинга после перевода пациента на дозу 50 мг и затем при каждом последующем повышении дозы у пациентов, у которых сохраняется высокий риск развития СЛО.ГоспитализацияНа основании оценки врача некоторым пациентам, особенно тем из них, кто подвержен высокому риску развития СЛО, может потребоваться госпитализация в день приема первой дозы венетоклакса для более интенсивной профилактики и мониторинга СЛО в первые 24 часа после приема дозы (см. «Побочные действия»). В зависимости от результатов повторной оценки риска, следует рассмотреть возможность госпитализации при каждом последующем повышении дозы.НейтропенияВ клинических исследованиях у пациентов с ХЛЛ, принимавших венетоклакс в составе комбинированной терапии и при монотерапии, наблюдалась нейтропения 3-й и 4-й степени тяжести.У пациентов с ОМЛ обычно может наблюдаться нейтропения 3-й и 4 -йстепени тяжести до начала лечения. Может наблюдаться уменьшение количества нейтрофилов при применении венетоклакса в комбинации с азацитидином или децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может повторяться во время последующих циклов терапии.В течение всего периода лечения у пациентов следует проводить контроль показателей общего анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата (см. Способ применения и дозы ). В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов.Тяжелые инфекцииСообщалось о случаях развития тяжелых инфекций, включая сепсис (в том числе с летальным исходом), у пациентов, принимавших препарат Венклекста (см. Побочные действия). Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет появления лихорадки и любых симптомов инфекции и дальнейшее быстрое оказание медицинской помощи. В случае необходимости следует прекратить применение препарата Венклекста.ИммунизацияБезопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения венетоклаксом не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.ИндукторыCYP3AОдновременное применение индукторов CYP3A4 может привести к снижению экспозиции венетоклакса и последующему риску недостаточной эффективности терапии. Следует избегать одновременного применения венетоклакса и мощных или умеренных индукторов CYP3A4 (см. Противопоказания и Взаимодействие).Применение у женщин детородного возрастаВ период применения венетоклакса женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (см. Применение при беременности и кормлении грудью).Острый миелоидный лейкозКоличество лейкоцитов перед началом терапии венетоклаксом у всех пациентов должно быть < 25· 109/л, может потребоваться циторедукция.Для всех пациентов необходимо предпринять меры профилактики, включая адекватную гидратацию и прием гипоурикемических препаратов перед приемом первой дозы и в течение каждого последующего повышения дозы в фазе титрации.Необходимо провести биохимический анализ крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и устранить выявленные отклонения от нормы перед началом терапии венетоклаксом. Биохимический анализ крови необходимо проводить перед приемом первой дозы, через 6–8 часов после каждого последующего повышения дозы в фазе титрации и через 24 часа после приема финальной дозы.Для пациентов с факторами риска СЛО (например, циркулирующие бласты, большой объем опухолевой массы в костном мозге, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) перед началом терапии или нарушение функции почек) следует предпринять дополнительные меры, включая более тщательный мониторинг лабораторных показателей и снижение начальной дозы венетоклакса.Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами. У некоторых пациентов, принимавших препарат Венклекста, наблюдалась утомляемость, которую следует учитывать при оценке у них способности к вождению транспортных средств и управлению механизмами.
Передозировка: Лечение:для венетоклакса не существует специального антидота. Пациентов, принявших чрезмерную дозу препарата, следует тщательно обследовать и назначить им соответствующее поддерживающее лечение. В течение фазы повышения дозы необходимо прекратить лечение и тщательно обследовать пациента на предмет признаков и симптомов СЛО (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, спутанное сознание, одышка, судороги, нерегулярное сердцебиение, темная или мутная моча, повышенная утомляемость, боль в мышцах или суставах, боль в животе и вздутие живота) и других токсических явлений (см. Способ применения и дозы»). Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведет к существенному выведению венетоклакса из организма.
