COLUMVI 10MG Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiné monoklonální protilátky a konjugáty protilátka - léčivo, ATC kód: L01FX28 Mechanismus účinku Glofitamab je bispecifická monoklonální protilátka, která se váže bivalentně (s vysokou aviditou) na CD20 exprimované na povrchu B lymfocytů a monovalentně na CD3 v komplexu receptorů T lymfocytů exprimovaném na povrchu T lymfocytů.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Současná vazba glofitamabu na CD20 na B lymfocytu a na CD3 na T lymfocytu umožňuje vytvoření imunologické synapse s následnou aktivací a proliferací T lymfocytů, sekrecí cytokinů a uvolňováním cytolytických bílkovin, což vede k rozpadu B lymfocytů exprimujících CD20. Farmakodynamika Ve studii NP30179 mělo depleci B lymfocytů (< 70 buněk/µl) již před předléčbou obinutuzumabem 84 % (84/100) pacientů. Po předléčbě obinutuzumabem se podíl pacientů s deplecí B lymfocytů zvýšil na 100 % (94/94) před zahájením léčby přípravkem Columvi a během léčby přípravkem Columvi zůstal počet B lymfocytů nízký. Během cyklu 1 (postupné navyšování dávky) byly 6 hodin po infuzi přípravku Columvi pozorovány přechodně zvýšené hladiny IL-6, které zůstaly zvýšeny 20 hodin po infuzi a před další infuzí se vrátily na výchozí hladiny. Ve studii GO41944 (STARGLO) mělo depleci B lymfocytů (< 70 buněk/µl) již před předléčbou obinutuzumabem 63,9 % (115/180) pacientů. Po předléčbě obinutuzumabem se podíl pacientů s deplecí B lymfocytů zvýšil na 79,4 % (143/180) před zahájením léčby přípravkem Columvi a během léčby přípravkem Columvi zůstal počet B lymfocytů nízký. Srdeční elektrofyziologie Ve studii NP30179 mělo 16/145 pacientů po expozici přípravku Columvi hodnotu QTc po výchozím hodnocení > 450 ms. V jednom případě vyhodnotil zkoušející lékař hodnotu jako klinicky významnou. Žádný pacient neukončil léčbu kvůli prodloužení QTc. Ve studii GO41944 (STARGLO) mělo 16/172 pacientů po expozici přípravku Columvi hodnotu QTc po výchozím měření > 450 ms. Žádný pacient neukončil léčbu kvůli prodloužení QTc. Klinická účinnost a bezpečnost Relabující nebo refrakterní DLBCL Přípravek Columvi v monoterapii Byla provedena otevřená, multicentrická, multikohortová studie (NP30179) hodnotící přípravek Columvi u pacientů s relabujícím nebo refrakterním nehodgkinským B lymfomem. Do jednoramenné kohorty s DLBCL v monoterapii (n = 108) byli zařazeni pacienti s relabujícím nebo refrakterním DLBCL po nejméně dvou předchozích systémových terapiích včetně monoklonální protilátky proti CD20 a antracyklinového přípravku. Pacienti s folikulárním lymfomem stupně 3B a Richterovou transformací zařazeni nebyli. Očekávalo se, že pacienti budou mít CD20-pozitivní DLBCL, ale způsobilost biomarkeru nebyla požadavkem pro zařazení (viz bod 4.4 ). Ze studie byli vyloučeni pacienti s výkonnostním stavem ECOG ≥ 2, významným kardiovaskulárním onemocněním (jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris), významným aktivním plicním onemocněním, poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] < 50 ml/min se zvýšenou hladinou kreatininu v séru), aktivním autoimunitním onemocněním vyžadujícím imunosupresivní léčbu, aktivními infekcemi (tj. chronickým aktivním onemocněním vyvolaným virem Epsteina a Barrové, akutní nebo chronickou hepatitidou C, hepatitidou B, infekcí virem HIV), progresivní multifokální leukoencefalopatií, současným nebo anamnestickým lymfomem nebo onemocněním centrální nervové soustavy (CNS), anamnestickým syndromem aktivace makrofágů/hemofagocytující lymfohistiocytózou, předchozí alogenní transplantací krvetvorných buněk, předchozí transplantací orgánu nebo jaterními aminotransferázami ≥ 3 x ULN. Všichni pacienti absolvovali předléčbu obinutuzumabem v cyklu 1 den 1. V rámci postupného navyšování dávky dostali pacienti 2,5 mg přípravku Columvi v cyklu 1 den 8, 10 mg přípravku Columvi v cyklu 1 den 15 a 30 mg přípravku Columvi v cyklu 2 den 1. Pacienti dále dostávali 30 mg přípravku Columvi ve dnu 1 cyklu 3 až 12. Každý cyklus trval 21 dnů. Pacienti absolvovali medián 5 cyklů (rozmezí: 1 až 13 cyklů) léčby přípravkem Columvi; 34,7 % absolvovalo nejméně 8 cyklů a 25,7 % absolvovalo 12 cyklů léčby přípravkem Columvi. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: medián věku byl 66 let (rozmezí: 21 až 90 let), 53,7 % bylo ve věku nejméně 65 let a 15,7 % bylo ve věku nejméně 75 let; 69,4 % byli muži; 74,1 % byli běloši, 5,6 % byli Asijci a 0,9 % byli černoši nebo Afroameričané; 5,6 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; a výkonnostní stav ECOG byl 0 (46,3 %) nebo 1 (52,8 %). Většina pacientů (71,3 %) měla blíže neurčený DLBCL; 7,4 % mělo DLBCL transformovaný z folikulárního lymfomu; 8,3 % mělo vysoce maligní B-lymfom (HGBCL) nebo jinou histologii transformovanou z folikulárního lymfomu; 7,4 % mělo HGBCL a 5,6 % mělo primární mediastinální velkobuněčný B- lymfom (PMBCL). Medián počtu předchozích linií léčby byl 3 (rozmezí: 2 až 7); 39,8 % pacientů absolvovalo nejméně 2 předchozí linie a 60,2 % absolvovalo nejméně 3 předchozí linie léčby. Všichni pacienti absolvovali předchozí chemoterapii (všichni pacienti absolvovali léčbu alkylačním přípravkem a 98,1 % pacientů léčbu antracyklinovým přípravkem) a všichni pacienti absolvovali předchozí léčbu monoklonální protilátkou proti CD20; 35,2 % pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí buněčné terapie CAR-T; a 16,7 % pacientů absolvovalo autologní transplantaci krvetvorných buněk. Většina (89,8 %) pacientů měla refrakterní onemocnění; 60,2 % pacientů mělo primární refrakterní onemocnění; a 83,3 % pacientů bylo refrakterní vůči poslední předchozí léčbě. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra úplné odpovědi (CR) hodnocená nezávislou hodnotící komisí (IRC) pomocí luganských kritérií z roku 2014. Celkový medián délky následného období byl 15 měsíců (rozmezí: 0 až 21 měsíc). Sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval celkovou četnost odpovědi (ORR), trvání odpovědi (DOR), trvání úplné odpovědi (DOCR) a dobu do první úplné odpovědi (TFCR) podle hodnocení IRC. Přehled výsledků účinnosti je uveden v tabulce 8. Tabulka 8. Přehled účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL Cílové parametry účinnosti Columvi n = 108 Úplná odpověď Pacienti s CR, n (%) 38 (35,2) 95% CI (26,24 – 44,96) Celková míra odpovědi Pacienti s CR nebo PR, n (%) 54 (50,0) 95% CI (40,22 – 59,78) Trvání úplné odpovědi 1 Medián DOCR, měsíce (95% CI) NE (18,4 – NE) Rozmezí, měsíce 0 2 – 20 2 12měsíční DOCR, % (95% CI) 3 74,6 (59,19 – 89,93) Trvání odpovědi 4 Medián trvání, měsíce (95% CI) 14,4 (8,6 – NE) Rozmezí, měsíce 0 2 – 20 2 Doba do první úplné odpovědi Medián TFCR, dnů (95% CI) 42 (41 – 47) Rozmezí, dnů 31 – 308 CI – interval spolehlivosti; NE – nelze hodnotit; PR – částečná odpověď. Bylo provedeno testování hypotéz pro primární cílový parametr míra CR podle hodnocení IRC. 1 DOCR je definováno jako doba ode dne první úplné odpovědi do progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. 2 Cenzorované hodnoty. 3 Zastoupení pacientů bez příhod na základě odhadů podle Kaplana a Meiera. 4 DOR je definováno jako doba ode dne první odpovědi (PR nebo CR) do progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Medián následného sledování pro DOR byl 12,8 měsíce (rozmezí: 0 až 20 měsíců). Přípravek Columvi v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou Účinnost přípravku Columvi v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou (Columvi+GemOx) byla hodnocena ve studii GO41944 (STARGLO) – otevřené, multicentrické, randomizované klinické studii u 274 pacientů s relabujícím nebo refrakterním blíže neurčeným DLBCL (DLBCL NOS). Do studie byli zařazeni pacienti s DLBCL NOS, kteří podstoupili pouze jednu předchozí linii léčby a kteří nebyli vhodní pro autologní transplantaci krvetvorných buněk (ASCT) nebo kteří podstoupili ≥ 2 předchozí terapie. U pacientů bylo vyžadováno, aby měli výkonnostní stav ECOG ≤ 2, CrCl ≥ 30 ml/min, jaterní aminotransferázy ≤ 2,5 × ULN, byli bez významného kardiovaskulárního onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během posledních 3 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris) a bez současného nebo anamnestického lymfomu CNS nebo onemocnění CNS, bez aktivního autoimunitního onemocnění vyžadujícího imunosupresivní léčbu, bez aktivních infekcí (tj. chronické aktivní onemocnění vyvolané EBV, aktivní infekce virem hepatitidy B a hepatitidy C), a v anamnéze nebylo zaznamenáno nic z následujícího: HIV, progresivní multifokální leukoencefalopatie, hemofagocytující lymfohistiocytóza, předchozí alogenní transplantace krvetvorných buněk nebo předchozí transplantace orgánů. Byli vyřazení pacienti s HGBCL, PMBCL nebo s transformací indolentního onemocnění do DLBCL v anamnéze. Pacienti, kteří podstoupili pouze jednu předchozí linii léčby, nebyli považováni za kandidáty na transplantaci, pokud splňovali nejméně jedno z následujících kritérií: věk ≥ 70 let, ECOG PS 2, ejekční frakce levé komory ≤ 40 %, nedostatečná odpověď na záchrannou terapii před ASCT, CrCl ≤ 45 ml/min, další komorbidity nebo kritéria, která na základě místních standardů lékařské praxe nebo dle názoru ošetřujícího lékaře vylučují transplantaci, nebo pacienti odmítli vysokodávkovou chemoterapii a/nebo transplantaci. Pacienti byli randomizováni v poměru 2 : 1 do ramene s léčbou Columvi+GemOx (n = 183) a do ramene s rituximabem v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou (R-GemOx; n = 91) po dobu 8 cyklů, následovaných dalšími 4 cykly monoterapie přípravkem Columvi u pacientů v rameni Columvi+GemOx. Randomizace byla stratifikována podle počtu předchozích linií systémové terapie pro DLBCL (1 vs. ≥ 2) a výsledku poslední systémové terapie (relabující vs. refrakterní). V rameni Columvi+GemOx pacienti absolvovali předléčbu obinutuzumabem v cyklu 1 den 1, následně v rámci postupného navyšování dávky dostali 2,5 mg přípravku Columvi v cyklu 1 den 8, 10 mg přípravku Columvi v cyklu 1 den 15 a 30 mg přípravku Columvi v cyklu 2 den 1. Pacienti dále dostávali 30 mg přípravku Columvi ve dnu 1 cyklu 3 až 12. Gemcitabin (1 000 mg/m 2 ) a oxaliplatina (100 mg/m 2 ) byly podávány intravenózně ve dnu 2 cyklu 1 a poté ve dnu 1 následujících cyklů až do cyklu 8. Doba trvání každého cyklu byla 21 dnů v obou ramenech. Pacienti absolvovali medián 11 cyklů (rozmezí: 1 až 13 cyklů) léčby přípravkem Columvi; 64,5 % absolvovalo nejméně 8 cyklů a 44,8 % absolvovalo 12 cyklů léčby přípravkem Columvi. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující: medián věku byl 68 let (rozmezí: 20 až 88 let), 62,8 % bylo ve věku nejméně 65 let a 23,7 % bylo ve věku nejméně 75 let; 57,7 % byli muži; 42 % byli běloši, 50 % byli Asijci a 1,1 % byli černoši nebo Afroameričané; 5,8 % byli Hispánci nebo Latinoameričané; a výkonnostní stav ECOG byl 0 (43,3 %), 1 (46,6 %) nebo 2 (10,1 %). Většina pacientů (62,8 %) podstoupila 1 předchozí linii systémové terapie; 37,2 % pacientů podstoupilo 2 nebo více předchozích linií. Všichni pacienti absolvovali předchozí chemoterapii a většina pacientů (98,5 %) absolvovala předchozí léčbu monoklonální protilátkou proti CD20; 7,7 % pacientů absolvovalo předchozí léčbu pomocí buněčné terapie CAR-T; a 4,0 % pacientů absolvovalo autologní transplantaci krvetvorných buněk. Většina (66,8 %) pacientů měla refrakterní onemocnění; 55,8 % pacientů mělo primární refrakterní onemocnění; a 60,6 % pacientů bylo refrakterní vůči poslední předchozí léčbě. Mezi nejčastější důvody, proč pacienti nebyli považováni za vhodné kandidáty pro transplantaci, patřil věk (42,3 %), odmítnutí vysokodávkové chemoterapie a/nebo transplantace pacientem (34,7 %) a nedostatečná odpověď na záchrannou terapii (9,9 %). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS). V době předem specifikované primární analýzy bylo pozorováno statisticky významné zlepšení v OS u pacientů randomizovaných do ramene Columvi+GemOx ve srovnání s pacienty randomizovanými do ramene R-GemOx (HR 0,59; 95% CI: 0,40; 0,89; p-hodnota = 0,011). Medián OS v rameni R-GemOx byl 9,0 měsíce (95% CI: 7,3; 14,4) a v rameni Columvi+GemOx nebyl dosažen (95% CI: 13,8; NE). Statisticky významné zlepšení přežití bez progrese (PFS) a míry CR podle hodnocení IRC bylo pozorováno také v rameni Columvi+GemOx oproti rameni R-GemOx. Medián PFS byl 12,1 měsíce (95% CI: 6,8; 18,3) v rameni Columvi+GemOx oproti 3,3 měsíce (95% CI: 2,5; 5,6) v rameni R-GemOx (HR 0,37; 95% CI: 0,25; 0,55; p-hodnota < 0,001). Míra kompletní odpovědi byla 50,3 % v rameni Columvi+GemOx oproti 22,0 % v rameni R-GemOx, rozdíl činil 28,3 % (p-hodnota < 0,001). Výsledky celkového přežití, PFS a CR z aktualizované analýzy provedené po dalších 10,5 měsíce následného sledování nadále prokazují přínos kombinace Columvi+GemOx oproti R-GemOx. Klíčové výsledky jsou shrnuty v tabulce 9. Kaplanovy–Meierovy křivky z aktualizované analýzy jsou pro OS uvedeny na obrázku 1 a pro PFS na obrázku 2. Průzkumná analýza podskupin v době aktualizované analýzy ukázala poměr rizik OS 1,09 (95% CI: 0,54; 2,18) a poměr rizik PFS 0,84 (95% CI: 0,44; 1,59) u pacientů zařazených v Evropě. Tabulka 9. Účinnost u pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL léčených přípravkem Columvi v kombinaci s gemcitabinem a oxaliplatinou (ITT) Cílové parametry účinnosti Aktualizovaná analýza (medián doby pozorování = 20,7 měsíce) Columvi+ GemOxn = 183 R-GemOx n = 91 Celkové přežití Počet (%) úmrtí 80 (43,7) 52 (57,1) Medián (95% CI), měsíce 25,5 (18,3; NE) 12,9 (7,9; 18,5) HR (95% CI) 0,62 (0,43; 0,88) Přežití bez progrese – podle hodnocení IRC Počet (%) pacientů s příhodami 90 (49,2) 54 (59,3) Medián (95% CI), měsíce 13,8 (8,7; 20,5) 3,6 (2,5; 7,1) HR (95% CI) 0,40 (0,28; 0,57) Míra úplné odpovědi – podle hodnocení IRC Respondéři (%) 107 (58,5) 23 (25,3) Rozdíl v míře odpovědi (95% CI), % 33,2 (20,9; 45,5) Míra objektivní odpovědi – podle hodnocení IRC Respondéři (%) (CR, PR) 125 (68,3) 37 (40,7) Rozdíl v míře odpovědi (95% CI), % 27,7 (14,7; 40,6) CI = interval spolehlivosti; HR = poměr rizik; NE = nelze hodnotit. Obrázek 1. Kaplanova–Meierova křivka celkového přežití ve studii GO41944 (STARGLO, aktualizovaná analýza; ITT) Obrázek 2. Kaplanova–Meierova křivka přežití bez progrese podle hodnocení IRC ve studii GO41944 (STARGLO, aktualizovaná analýza; ITT) Imunogenita Ze všech studií byli ze 608 pacientů pouze 4 pacienti (0,7 %) negativní na protilátky vůči glofitamabu při zahájení léčby a pozitivní po léčbě. Omezený počet pacientů s protilátkami vůči glofitamabu neumožňuje dospět k závěrům týkajícím se případného vlivu imunogenity na účinnost či bezpečnost. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Columvi u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci nádorů ze zralých B lymfocytů (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2 ).