Columvi 10 mg Koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká; iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC kód: L01FX28 Mechanizmus účinku Glofitamab je bišpecifická monoklonálna protilátka, ktorá sa bivalentne viaže na CD20 exprimovaný na povrchu B-lymfocytov a monovalentne sa viaže na CD3 v komplexe T-bunkového receptora exprimovaného na povrchu T-lymfocytov.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Pomocou simultánnej väzby na CD20 na B-lymfocyte a CD3 na T-lymfocyte sprostredkuje glofitamab vytvorenie imunologickej synapsy s následnou aktiváciou a proliferáciou T-lymfocytov, sekréciou cytokínov a uvoľnením cytolytických proteínov, čo vedie k lýze B-lymfocytov exprimujúcich CD20. Farmakodynamické účinky V štúdii NP30179 malo 84 % (84/100) pacientov znížený počet B-lymfocytov (< 70 buniek/µl) už pred predliečbou obinutuzumabom. Podiel pacientov so zníženým počtom B-lymfocytov sa zvýšil na 100 % (94/94) pacientov po predliečbe obinutuzumabom pred začiatkom liečby liekom Columvi a počet B-lymfocytov zostal nízky počas liečby liekom Columvi. Počas 1. cyklu (schéma s postupným zvýšením dávky) bolo pozorované prechodné zvýšenie hladiny IL-6 v plazme po 6 hodinách od podania infúzie lieku Columvi, pričom táto hladina zostala zvýšená aj po 20 hodinách od podania infúzie a vrátila sa na východiskovú (baseline) hodnotu (t. j. pred podaním prvej dávky lieku Columvi) pred ďalšou infúziou. V štúdii GO41944 (STARGLO) malo 63,9 % (115/180) pacientov znížený počet B-lymfocytov (< 70 buniek/µl) už pred predliečbou obinutuzumabom. Podiel pacientov so zníženým počtom B-lymfocytov sa zvýšil na 79,4 % (143/180) po predliečbe obinutuzumabom pred začatím liečby liekom Columvi a počet B-lymfocytov zostal nízky počas liečby liekom Columvi. Elektrofyziológia srdca V štúdii NP30179 malo 16/145 pacientov, ktorí boli liečení liekom Columvi, hodnotu intervalu QTc počas skúšanej liečby (post-baseline) > 450 ms. V jednom z týchto prípadov to skúšajúci lekár vyhodnotil ako klinicky významné. Žiadny pacient neukončil liečbu z dôvodu predĺženia intervalu QTc. V štúdii GO41944 (STARGLO) malo 16/172 pacientov, ktorí boli liečení liekom Columvi, hodnotu intervalu QTc počas skúšanej liečby (post-baseline) > 450 ms. Žiadny pacient neukončil liečbu z dôvodu predĺženia intervalu QTc. Klinická účinnosť a bezpečnosť Relabujúci alebo refraktérny DLBCL Monoterapia liekom Columvi Uskutočnilo sa otvorené, multicentrické, multikohortové klinické skúšanie (NP30179) hodnotiace Columvi u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym non-Hodgkinovým lymfómom z B-buniek. V kohorte s DLBCL tvorenej jednou liečebnou skupinou, ktorej sa Columvi podával v monoterapii (n = 108), sa vyžadovalo, aby pacienti s relabujúcim alebo refraktérnym DLBCL dostali aspoň dve predchádzajúce línie systémovej liečby zahŕňajúce anti-CD20 monoklonálnu protilátku a antracyklín. Pacienti s FL stupňa 3B a pacienti s Richterovou transformáciou neboli vhodní na zaradenie do štúdie. Očakávalo sa, že pacienti budú mať CD20 pozitívny DLBCL, ale na zaradenie sa potvrdenie na prítomnosť biomarkera nevyžadovalo (pozri časť 4.4 ). Zo štúdie boli vylúčení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥ 2, so závažným kardiovaskulárnym ochorením (napríklad srdcové ochorenie triedy III alebo IV podľa klasifikácie NYHA [New York Heart Association], infarkt myokardu v uplynulých 6 mesiacoch, nestabilné arytmie alebo nestabilná angina pectoris), so závažným aktívnym pľúcnym ochorením, s poruchou funkcie obličiek (CrCl < 50 ml/min so zvýšenou hladinou kreatinínu v sére), s aktívnym autoimunitných ochorením vyžadujúcim imunosupresívnu liečbu, s aktívnymi infekciami (t. j. chronická aktívna infekcia vírusom Epsteina-Barrovej [EBV], akútna alebo chronická hepatitída C, hepatitída B, infekcia vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti [HIV]), s progresívnou multifokálnou leukoencefalopatiou, s lymfómom centrálnej nervovej sústavy (CNS) alebo ochorením CNS v súčasnosti alebo v minulosti, so syndrómom aktivácie makrofágov/hemofagocytovou lymfohistiocytózou v anamnéze, po predchádzajúcej alogénnej transplantácii kmeňových buniek, po predchádzajúcej transplantácii orgánov alebo s hodnotami pečeňových transamináz ≥ 3-násobok ULN. Všetci pacienti dostali predliečbu obinutuzumabom na 1. deň 1. cyklu. Pacienti dostali 2,5 mg lieku Columvi na 8. deň 1. cyklu, 10 mg lieku Columvi na 15. deň 1. cyklu a 30 mg lieku Columvi na 1. deň 2. cyklu podľa schémy s postupným zvýšením dávky. Pacienti následne dostávali 30 mg lieku Columvi na 1. deň 3. až 12. cyklu. Každý cyklus trval 21 dní. Medián počtu podaných cyklov liečby liekom Columvi bol 5 (rozmedzie: 1 až 13 cyklov); 34,7 % pacientov dostalo 8 alebo viac cyklov a 25,7 % pacientov dostalo 12 cyklov liečby liekom Columvi. Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia na začiatku štúdie boli: medián veku bol 66 rokov (rozmedzie: 21 až 90 rokov), pričom 53,7 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších a 15,7 % pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších; 69,4 % bolo mužov; 74,1 % bolo belošského pôvodu, 5,6 % bolo ázijského pôvodu a 0,9 % bolo černošského alebo afroamerického pôvodu; 5,6 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu; a výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (46,3 %) alebo 1 (52,8 %). Väčšina pacientov (71,3 %) mala bližšie nešpecifikovaný DLBCL, 7,4 % malo DLBCL transformovaný z folikulového lymfómu, 8,3 % malo vysokomalígny lymfóm z B-buniek (high-grade B-cell lymphoma, HGBCL) alebo iný histologický podtyp lymfómu transformovaný z folikulového lymfómu, 7,4 % malo HGBCL a 5,6 % malo primárny mediastinálny veľkobunkový lymfóm z B-buniek (primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL). Medián počtu predchádzajúcich línií liečby bol 3 (rozmedzie: 2 až 7); 39,8 % pacientov dostalo 2 predchádzajúce línie a 60,2 % pacientov dostalo 3 alebo viaceré predchádzajúce línie liečby. Všetci pacienti dostali predchádzajúcu chemoterapiu (všetci pacienti dostali liečbu alkylačnou látkou a 98,1 % pacientov dostalo liečbu antracyklínom) a všetci pacienti dostali predchádzajúcu liečbu anti-CD20 monoklonálnou protilátkou; 35,2 % pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu CAR-T (geneticky upravenými T-lymfocytmi exprimujúcimi chimérický antigénny receptor) a 16,7 % pacientov podstúpilo autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Väčšina pacientov (89,8 %) mala refraktérne ochorenie, 60,2 % pacientov malo primárne refraktérne ochorenie a 83,3 % pacientov bolo refraktérnych na ich poslednú predchádzajúcu liečbu. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola kompletná remisia (complete response, CR) hodnotená nezávislou hodnotiacou komisiou (independent review committee, IRC) pomocou kritérií Luganskej klasifikácie (Lugano classification) z roku 2014. Medián celkového trvania obdobia sledovania (follow-up) bol 15 mesiacov (rozmedzie: 0 až 21 mesiacov). Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali mieru celkovej odpovede na liečbu (overall response rate, ORR), trvanie odpovede na liečbu (duration of response, DOR), trvanie kompletnej remisie (duration of complete response, DOCR) a čas do prvej kompletnej remisie (time to first complete response, TFCR) hodnotené IRC. Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 8. Tabuľka 8. Súhrn účinnosti u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym DLBCL Cieľové ukazovatele účinnosti Columvi N = 108 Kompletná remisia Pacienti s CR, n (%) 38 (35,2) 95 % IS [26,24; 44,96] Miera celkovej odpovede na liečbu Pacienti s CR alebo s PR, n (%) 54 (50,0) 95 % IS [40,22; 59,78] Trvanie kompletnej remisie 1 Medián DOCR, mesiace [95 % IS] NE [18,4; NE] Rozmedzie, mesiace 0 2 – 20 2 12-mesačné DOCR, % [95 % IS] 3 74,6 [59,19; 89,93] Trvanie odpovede na liečbu 4 Medián trvania, mesiace [95 % IS] 14,4 [8,6; NE] Rozmedzie, mesiace 0 2 – 20 2 Čas do prvej kompletnej remisie Medián TFCR, dni [95 % IS] 42 [41; 47] Rozmedzie, dni 31 – 308 IS = interval spoľahlivosti; NE = nedá sa odhadnúť (not estimable); PR = parciálna remisia (partial response). Testovanie hypotézy sa uskutočnilo na primárnom cieľovom ukazovateľovi, ktorým bola miera CR hodnotená IRC. 1 DOCR je definované ako čas od prvej kompletnej remisie do progresie ochorenia alebo smrti z akejkoľvek príčiny. 2 Cenzurované pozorovania. 3 Počet pacientov bez udalosti je založený na odhadoch podľa Kaplana-Meiera. 4 DOR je definované ako čas od prvej odpovede na liečbu (PR alebo CR) do progresie ochorenia alebo smrti z akejkoľvek príčiny. Medián obdobia sledovania zameraného na DOR bol 12,8 mesiaca (rozmedzie: 0 až 20 mesiacov). Columvi v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou Účinnosť lieku Columvi v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou (Columvi+GemOx) sa hodnotila v štúdii GO41944 (STARGLO), otvorenom, multicentrickom, randomizovanom klinickom skúšaní u 274 pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym DLBCL, inak nešpecifikovaným (DLBCL NOS). Do štúdie boli zaradení pacienti s DLBCL NOS, ktorí dostali iba jednu predchádzajúcu liečbu a neboli kandidátmi na autológnu transplantáciu kmeňových buniek (ASCT) alebo ktorí predtým dostali ≥ 2 liečby. U pacientov sa vyžadovalo aby mali výkonnostný stav podľa ECOG ≤ 2, CrCL ≥ 30 ml/min, hladiny pečeňových transamináz ≤ 2,5 × ULN, boli bez závažného kardiovaskulárneho ochorenia (napríklad srdcové ochorenie triedy III alebo IV podľa klasifikácie NYHA [New York Heart Association], infarkt myokardu v uplynulých 3 mesiacoch, nestabilné arytmie alebo nestabilná angina pectoris) a bez lymfómu CNS alebo ochorenia CNS v súčasnosti alebo v minulosti, bez aktívnych autoimunitných ochorení vyžadujúcich imunosupresívnu liečbu, bez aktívnych infekcií (t. j. chronická aktívna infekcia vírusom EBV, aktívna hepatitída B, hepatitída C) a bez anamnézy čohokoľvek z nasledujúcich: HIV, progresívna multifokálna leukoencefalopatia, hemofagocytová lymfohistiocytóza, predchádzajúca alogénna transplantácia kmeňových buniek alebo predchádzajúca transplantácia orgánov. Pacienti s HGBCL, PMBCL alebo s anamnézou transformácie indolentného ochorenia na DLBCL boli vylúčení. Pacienti, ktorí dostali len jednu predchádzajúcu líniu liečby, neboli považovaní za kandidátov na transplantáciu ak splnili aspoň jedno z nasledujúcich kritérií: vek ≥ 70 rokov, ECOG výkonnostný stav 2, ejekčná frakcia ľavej komory ≤ 40 %, nedostatočná odpoveď na záchrannú liečbu predchádzajúcu ASCT, CrCl ≤ 45 ml/min, iné komorbidity alebo kritériá, ktoré vylučujú použitie transplantátu na základe noriem miestnej praxe alebo podľa názoru skúšajúceho lekára, alebo odmietnutie chemoterapie vo vysokých dávkach a/alebo transplantácie pacientom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na liečbu liekom Columvi+GemOx (N = 183) alebo rituximabom v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou (R-GemOx; N = 91) v 8 cykloch, po ktorých nasledovali 4 ďalšie cykly monoterapie liekom Columvi pre pacientov v skupine Columvi+GemOx. Randomizácia bola stratifikovaná počtom predchádzajúcich línií systémovej liečby DLBCL (1 oproti ≥ 2) a výsledkom poslednej systémovej liečby (relabujúci vs. refraktérny). V skupine Columvi+GemOx dostávali pacienti predliečbu obinutuzumabom na 1. deň 1. cyklu, po ktorej nasledovalo 2,5 mg lieku Columvi na 8. deň 1. cyklu, 10 mg lieku Columvi na 15. deň 1. cyklu a 30 mg Columvi na 1.deň 2. cyklu podľa schémy s postupným zvýšením dávky. Pacienti následne dostávali 30 mg lieku Columvi na 1. deň 3. až 12. cyklu. Gemcitabín (1 000 mg/m 2 ) a oxaliplatina (100 mg/m 2 ) boli podané intravenózne na 2. deň 1. cyklu a potom na 1. deň nasledujúcich cyklov až do 8. cyklu. Každý cyklus trval 21 dní v oboch skupinách. Medián počtu podaných cyklov liečby liekom Columvi bol 11 (rozmedzie: 1 až 13 cyklov), 64,5 % pacientov dostalo 8 alebo viac cyklov a 44,8 % pacientov dostalo 12 cyklov liečby liekom Columvi. Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia na začiatku štúdie boli: medián veku bol 68 rokov (rozmedzie: 20 až 88 rokov), pričom 62,8 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších a 23,7 % pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starších; 57,7 % bolo mužov; 42 % bolo belošského pôvodu, 50 % bolo ázijského pôvodu a 1,1 % bolo černošského alebo afroamerického pôvodu; 5,8 % bolo hispánskeho alebo latinskoamerického pôvodu; a výkonnostný stav podľa ECOG bol 0 (43,3 %), 1 (46,6 %) alebo 2 (10,1 %). Väčšina pacientov (62,8 %) dostala 1 predchádzajúcu líniu systémovej liečby; 37,2 % pacientov dostalo 2 alebo viac predchádzajúcich línií. Všetci pacienti dostali predchádzajúcu chemoterapiu a väčšina (98,5 %) dostala predchádzajúcu liečbu anti-CD20 monoklonálnou protilátkou; 7,7 % pacientov pacientov dostalo predchádzajúcu liečbu CAR-T a 4,0 % pacientov podstúpilo autológnu transplantáciu kmeňových buniek. Väčšina pacientov (66,8 %) mala refraktérne ochorenie, 55,8 % pacientov malo primárne refraktérne ochorenie a 60,6 % pacientov bolo refraktérnych na svoju poslednú predchádzajúcu liečbu. Najčastejšími dôvodmi, prečo pacienti neboli považovaní za kandidátov na transplantáciu, bol vek (42,3 %), pacient odmietol vysokodávkovú chemoterapiu a/alebo transplantáciu (34,7 %) a nedostatočná odpoveď na záchrannú liečbu (9,9 %). Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bolo celkové prežívanie (overall survival, OS). V čase vopred definovanej primárnej analýzy sa pozorovalo štatisticky významné zlepšenie OS u pacientov randomizovaných do skupiny Columvi+GemOx v porovnaní s pacientmi randomizovanými na liečbu R-GemOx. (HR 0,59, 95 % IS: 0,40; 0,89; hodnota p = 0,011). Medián OS v skupine R-GemOx bol 9,0 mesiaca (95 % IS: 7,3; 14,4) a v skupine Columvi+GemOx nebol dosiahnutý (95 % IS: 13,8; NE). Pre Columvi+GemOx sa pozorovali aj štatisticky významné zlepšenia miery prežívania bez progresie ochorenia (PFS) a CR hodnotené IRC v porovnaní s R-GemOx. Medián PFS bol 12,1 mesiaca (95 % IS: 6,8; 18,3) v skupine Columvi+GemOx oproti 3,3 mesiacom (95 % IS: 2,5; 5,6) v skupine R- GemOx (HR 0,37; 95 % IS: 0,25; 0,55; hodnota p < 0,001). Miera kompletnej odpovede bola 50,3 % s Columvi+GemOx oproti 22,0 % s R-GemOx, čo je rozdiel 28,3 % (hodnota p < 0,001). Výsledky celkového prežívania, PFS a CR z aktualizovanej analýzy vykonanej po ďalších 10,5 mesiacoch následného sledovania naďalej preukazujú prínos Columvi+GemOx oproti R-GemOx. Kľúčové výsledky sú zhrnuté v tabuľke 9. Kaplanove-Meierove krivky pre OS a PFS z aktualizovanej analýzy sú zobrazené na obrázku 1 a na obrázku 2, v uvedenom poradí. Exploratívna analýza podskupín v čase aktualizovanej analýzy ukázala pomer rizika OS 1,09 (95 % IS: 0,54, 2,18) a pomer rizika PFS 0,84 (95 % IS: 0,44, 1,59) pre pacientov zaradených v Európe. Tabuľka 9. Účinnosť u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym DLBCL liečených liekom Columvi v kombinácii s gemcitabínom a oxaliplatinou (ITT) Cieľové ukazovatele účinnosti Aktualizovaná analýza(medián času sledovania = 20,7 mesiaca) Columvi + GemOx N = 183 GemOx N = 91 Celkové prežívanie Počet (%) úmrtí 80 (43,7) 52 (57,1) Medián (95 % IS), mesiace 25,5 (18,3; NE) 12,9 (7,9; 18,5) HR (95 % IS) 0,62 (0,43; 0,88) Prežívanie bez progresie ochorenia – hodnotené IRC Počet (%) pacientov s udalosťami 90 (49,2) 54 (59,3) Medián (95 % IS), mesiace 13,8 (8,7; 20,5) 3,6 (2,5; 7,1) HR (95 % IS) 0,40 (0,28; 0,57) Miera kompletnej odpovede – hodnotená IRC Pacienti s odpoveďou (%) 107 (58,5) 23 (25,3) Rozdiel v miere odpovede (95 % IS), % 33,2 (20,9; 45,5) Miera objektívnej odpovede – hodnotená IRC Pacienti s odpoveďou (%) (CR, PR) 125 (68,3) 37 (40,7) Rozdiel v miere odpovede (95 % IS) % 27,7 (14,7; 40,6) IS = interval spoľahlivosti, HR = pomer rizík (hazard ratio), NE = nedá sa odhadnúť (not estimable). R-GemOx (N=91) Glofit-GemOx (N=183) Censored Čas (mesiace) Počet pacientov v riziku R-GemOx Glofit-GemOx GemOx (N = 91) Glofit-GemOx (N = 183) Cenzurované Obrázok 1. Kaplanov-Meierov graf celkového prežívania v štúdii GO41944 (STARGLO, aktualizovaná analýza; ITT) R-GemOx Glofit-GemOx No. of Patients at Risk Time (Months) Čas (mesiace) Počet pacientov v riziku R-GemOx Glofit-GemOx GemOx (N = 91) Glofit-GemOx (N = 183) Cenzurované Obrázok 2. Kaplanov-Meierov graf prežívania bez progresie hodnoteného IRC v štúdii GO41944 (STARGLO, aktualizovaná analýza; ITT) Imunogenicita Vo všetkých štúdiách sa iba u 4 (0,7 %) zo 608 pacientov, u ktorých neboli prítomné protilátky proti glofitamabu pred začiatkom liečby, ich prítomnosť zistila po liečbe. Vzhľadom na obmedzený počet pacientov s protilátkami proti glofitamabu nie je možné vyvodiť závery týkajúce sa možného vplyvu imunogenicity na účinnosť alebo bezpečnosť. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Columvi v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe nádorov zo zrelých B-buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).