VIMIZIM 1MG/ML Koncentrát pro infuzní roztok

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, jiná léčiva, enzymy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: A16AB12. Mechanismus účinku Mukopolysacharidózy zahrnují skupinu lysozomálních střádavých onemocnění způsobených deficitem specifických lysozomálních enzymů potřebných pro katabolismus glykosaminoglykanů (GAG). MPS IVA je charakterizována absencí nebo značným snížením aktivity N-acetylgalaktosamin-6- sulfatázy. Důsledkem deficitu aktivity sulfatázy je akumulace glykosaminoglykanových substrátů, KS a chondroitin-6-sulfátu (C6S), v lysozomálních kompartmentech buněk celého těla. Tato akumulace vede k rozsáhlé buněčné, tkáňové a orgánové dysfunkci. Elosulfasa alfa je určena k zajištění exogenního enzymu N-acetylgalaktosamin-6-sulfatázy, který bude vázán do lysozomů a zvýší katabolismus GAG, KS a C6S. Vázání enzymu buňkami do lysozomů je zprostředkováno receptory manozy-6-fosfátu nezávislými na kationtech, což vede k obnovení aktivity GALNS a ke clearance KS a C6S. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie prováděné s přípravkem Vimizim hodnotily dopad léčby na systémové projevy MPS IVA v různých oblastech, včetně vytrvalosti, funkce dýchání, rychlosti růstu, pohyblivosti a také KS v moči. Do šesti klinických studií bylo zařazeno a působení přípravku Vimizim bylo vystaveno celkem 235 pacientů s MPS IVA. Bezpečnost a účinnost přípravku Vimizim byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze 3 u 176 pacientů s MPS IVA, ve věkovém rozmezí od 5 do 57 let. U většiny pacientů se projevovaly poruchy růstu, zhoršená vytrvalost a muskuloskeletální symptomy. Do studie byli zařazeni pacienti, kteří ve výchozím stavu dokázali ujít více než 30 metrů (m), ale méně než 325 m během šestiminutového testu chůze (6 MWT). Pacientům byla podávána elosulfasa alfa 2 mg/kg každý týden (n=58) nebo 2 mg/kg každý druhý týden (n=59) nebo placebo (n=59) celkem po dobu 24 týdnů. Všichni pacienti byli před každou infuzí předléčeni antihistaminiky. Primárním cílovým parametrem byla změna od výchozího stavu v týdnu 24 při testu 6 MWT v porovnání s placebem. Sekundárními cílovými parametry byly změny od výchozího stavu při tříminutovém testu chůze do schodů (3 MSCT) a hladiny KS v moči v týdnu 24. Celkem 173 pacientů bylo následně zařazeno do prodloužené studie, v níž pacienti dostávali 2 mg/kg elosulfasy alfa každý týden nebo 2 mg/kg každý druhý týden a poté byli všichni převedeni na základě dostupnosti výsledků týdne 24 na 2 mg/kg každý týden. Primární a sekundární cílové parametry byly vyhodnoceny v týdnu 24 (viz tabulka 3). Modelovaný léčebný účinek ve vzdálenosti ušlé za 6 minut byl v porovnání s placebem 22,5 m (CI95, 4,0, 40,9; p=0,0174) u režimu 2 mg/kg týdně. Modelovaný léčebný účinek u schodů vystoupaných za minutu byl v porovnání s placebem 1,1 schodu/minutu (CI95, -2,1, 4,4; p=0,4935) u režimu 2 mg/kg týdně. Modelovaný léčebný účinek u procentuální změny KS v moči byl v porovnání s placebem -40,7 % (CI95, -49,0, -32,4; p<0,0001) u režimu 2 mg/kg týdně. Rozdíl byl u všech cílových parametrů největší mezi skupinou léčenou placebem a skupinou léčenou týdně. Výsledky při režimu dávkování každý druhý týden ve vzdálenosti ušlé za 6 minut nebo u schodů vystoupaných za minutu byly srovnatelné s placebem. Tabulka 3: Výsledky z placebem kontrolované klinické studie při 2 mg na kg týdně Vimizim Placebo Vimizim versus placebo Výchozí stav Týden 24 Změna Výchozí stav Týden 24 Změna Rozdíl ve změnách n 58 57* 57 59 59 59 6minutový test chůze (metry) Průměr± SD 203,9±76,32 243,3±83,53 36,5±58,49 211,9±69,88 225,4±83,22 13,5±50,63 22,5(CI95, 4,0, 40,9)(p = 0,0174) Průměr založený na modelu ‡ (95% CI)p-hodnota 3minutový test chůze do schodů (schody/minuta) Průměr± SD 29,6±16,44 34,9± 18,39 4,8± 8,06 30,0± 14,05 33,6± 18,36 3,6± 8,51 1,1(CI95, -2,1, 4,4)(p = 0,4935) Průměr založený na modelu ‡ (95% CI)p-hodnota * Jeden pacient ze skupiny léčené přípravkem Vimizim ukončil svoji účast po 1 infuzi ‡ Průměr založený na modelu Vimizim versus placebo, upravený na výchozí stav V dalších prodloužených studiích vykazovali pacienti, jimž byla podávána elosulfasa alfa v dávce 2 mg/kg každý týden, udržení počátečního zlepšení ve vytrvalosti a trvalé snížení KS v moči až do týdne 156. Pediatrická populace Důležité je zahájit léčbu co nejdříve. Většina pacientů, jimž byl přípravek Vimizim během klinických studií podáván, byla ve věku dětí a dospívajících (5 až 17 let). V otevřené klinické studii dostávalo 15 pediatrických pacientů s MPS IVA ve věku do 5 let (9 měsíců až <5 let) 2 mg/kg přípravku Vimizim jednou týdně po dobu 52 týdnů. Pacienti pokračovali v dlouhodobé observační studii trvající minimálně dalších 52 týdnů, po celkovou dobu 104 týdnů. Výsledky bezpečnosti a farmakodynamické výsledky u těchto pacientů jsou ve shodě s výsledky pozorovanými během prvních 52 týdnů (viz bod 4.8 ). Průměrný výchozí stav (±SD) normalizované stabilní výše z-skóre byl -1,6 (±1,61). Po prvních 52 týdnech ošetření byla normalizovaná stabilní výše z-skóre -1,9 (±1,62). Průměr 104. týdne (±SD) normalizované stabilní výše z-skóre byl -3,1 (±1,13). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Vimizim u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s MPS IVA. Informace o použití u dětí viz bod 4.2 .