Vimizim 1 mg/ml Infúzny koncentrát

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: A16AB12. Mechanizmus účinku Mukopolysacharidózy tvoria skupinu porúch ukladania lyzozómov spôsobené nedostatkom špecifických lyzozomálnych enzýmov potrebných pre katabolizmus glykozamínoglykánov (GAG). MPS IVA je charakterizovaný absenciou alebo výrazne zníženou aktivitou N-acetylgalaktozamín-6- sulfatázy. Nedostatok aktivity sulfatázy vedie k hromadeniu substrátov GAG, KS a chondroitín-6- sulfátu (C6S), v lyzozómovej časti buniek v celom tele. Táto akumulácia vedie k rozsiahlej bunkovej, tkanivovej a orgánovej dysfunkcii. Elosulfáza alfa má poskytnúť exogénny enzým N- acetylgalaktozamín-6-sulfatázu, ktorá sa vychytá do lyzozómov a zvýši katabolizmus GAG, KS a C6S. Enzýmové vychytávania bunkami do lyzozómov je sprostredkovaná receptorom manóza-6- fosfátu nezávislého od katiónov, čim sa obnoví aktivita GALNS a klírens KS a C6S. Klinická účinnosť a bezpečnosť V klinických štúdiách s Vimizimom sa hodnotil vplyv liečby na systémové MPS IVA v rôznych oblastiach vrátane vytrvalosti, respiračnej funkcie, rýchlosti rastu a mobility, ako aj hladiny KS v moči. Spolu bolo zaradených 235 pacientov s MPS IVA, ktorí boli vystavení pôsobeniu Vimizimu v šiestich klinických štúdiách. Bezpečnosť a účinnosť Vimizimu sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii v 3. fáze u 176 pacientov s MPS IVA vo veku 5 – 57 rokov. U väčšiny pacientov sa prejavoval malý vzrast, zhoršená vytrvalosť a muskuloskeletálne symptómy. Do štúdie boli zaradení pacienti, pri východiskovom 6-minútovom teste chôdze (MWT) dokázali prejsť viac ako 30 metrov, ale menej ako 325 metrov. Pacienti užívali elosulfázu alfa v dávke 2 mg/kg každý týždeň (n = 58) alebo 2 mg/kg každý druhý týždeň (n = 59) alebo placebo (n = 59) spolu po dobu 24 týždňov. Všetci pacienti boli liečení antihistaminikami pred každou infúziou. Primárnym cieľovým parametrom bola zmena oproti východiskovému stavu vo vzdialenosti dosiahnutej v 6-MWT v porovnaní s placebom v 24. týždni. Sekundárnymi cieľovými parametrami boli zmena oproti východiskovému stavu v 3-minútovom teste stúpania po schodoch (MSCT) a hladiny KS v moči v 24. týždni. Postupne bolo zaradených spolu 173 pacientov do predĺženej štúdie, ktorí užívali 2 mg/kg elosulfázy alfa každý týždeň alebo 2 mg/kg každý druhý týždeň, a potom všetci pacienti prešli na užívanie 2 mg/kg každý týždeň na základe výsledkov z 24. týždňa. Primárne a sekundárne cieľové parametre sa vyhodnotili v 24. týždni (pozri tabuľku č. 3). Modelový liečebný účinok vo vzdialenosti prejdenej za 6 minút v porovnaní s placebom bol 22,5 m (CI 95; 4,0; 40,9; p = 0,0174) pri režime 2 mg/kg týždenne. Modelový liečebný účinok v počte schodov vystúpaných za minútu v porovnaní s placebom bol 1,1 schodov/minútu (CI 95 ; –2,1; 4,4; p = 0,4935) pri režime 2 mg/kg týždenne. Modelový liečebný účinok v percentuálnej zmene v hladine KS v moči v porovnaní s placebom bol –40,7 % (CI 95; –49,0; –32,4; p < 0,0001) pri režime 2 mg/kg týždenne. Najväčší rozdiel vo všetkých cieľových parametroch bol medzi skupinou užívajúcou placebo a skupinou s týždennou liečbou. Výsledky pri režime užívania liečby každý druhý týždeň vo vzdialenosti prejdenej za 6 minút alebo v počte vystúpaných schodov za minútu boli porovnateľné s placebom. Tabuľka č. 3: Výsledky z placebom kontrolovanej klinickej štúdie pri dávke 2 mg na kg za týždeň Vimizim Placebo Vimizimoproti placebu Východiskový stav 24.týždeň Zmena Východiskový stav 24.týždeň Zmena Rozdiely v zmenách N 58 57* 57 59 59 59 6-minútový test chôdze (metre) Stredná hodnota± SD 203,9± 76,32 243,3± 83,53 36,5± 58,49 211,9± 69,88 225,4± 83,22 13,5± 50,63 22,5(CI95; 4,0;40,9)(p = 0,0174) Stredná hodnota podľa modelu ‡ (95% CI)p-hodnota 3-minútový test stúpania po schodoch (schody/minúta) Stredná hodnota± SD 29,6± 16,44 34,9± 18,39 4,8± 8,06 30,0± 14,05 33,6± 18,36 3,6± 8,51 1,1(CI95, –2,1;4,4)(p = 0,4935) Stredná hodnota podľa modelu ‡ (95% CI)p-hodnota * Jeden pacient v skupine užívajúcej Vimizim odstúpil po 1. infúzii ‡ Stredná hodnota podľa modelu Vimizim verzus placebo, prispôsobené pre východiskový stav V ďalších rozširujúcich štúdiách sa u pacientov užívajúcich elosulfázu alfa v dávke 2 mg/kg každý týždeň preukázalo zachovanie počiatočného zlepšenia vytrvalosti a trvalé zníženie hladiny KS v moči po dobu najviac 156 týždňov. Pediatrická populácia Je dôležité začať liečbu čo najskôr. Väčšina pacientov, ktorí užívali Vimizim počas klinických štúdií, bola v detskom a dospievajúcom veku (5 až 17 rokov). V otvorenej štúdii dostávalo 15 pediatrických pacientov s MPS IVA vo veku menej ako 5 rokov (9 mesiacov až < 5 rokov) dávku 2 mg/kg Vimizimu raz za týždeň počas 52 týždňov. Pacienti pokračovali v dlhodobej následnej pozorovacej štúdii najmenej ďalších 52 týždňov, a to celkovo 104 týždňov. Výsledky bezpečnosti a farmakodynamiky u týchto pacientov sú v súlade s výsledkami pozorovanými v prvých 52 týždňoch (pozri časť 4.8 ). Východiskové stredné normalizované Z-skóre (±SD) telesnej výšky v stoji bolo -1,6 (±1,61). Po prvých 52 týždňoch liečby normalizované Z-skóre telesnej výšky v stoji bolo -1,9 (±1,62). V 104. týždni stredné normalizované Z-skóre (±SD) telesnej výšky v stoji bolo -3,1 (±1,13). Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Vimizimom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s MPS IVA. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .