ISAQ 111MG Potahovaná tableta

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, antipsychotika.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: N05AE05 Mechanismus účinku Lurasidon je selektivní blokátor s dopaminovým a monoaminergním účinkem. Lurasidon má silnou vazbu na dopaminergní D2 a serotonergní 5-HT2A a 5-HT7 receptory s vysokou vazební afinitou 0,994 nmol, 0,47, resp. 0,495 nmol. Je současně blokátorem α2c-adrenergních receptorů a α2a-adrenergních receptorů s vazební afinitou 10,8, resp. 40,7 nmol. Lurasidon rovněž vykazuje částečný agonismus na receptoru 5HT-1A s vazební afinitou 6,38 nmol. Lurasidon se neváže na histaminergní nebo muskarinové receptory. Mechanismus účinku slabého aktivního metabolitu lurasidonu ID-14283 je podobný jako mechanismus lurasidonu. Dávky lurasidonu v rozmezí od 9 do 74 mg podávané zdravým dobrovolníkům vedly ke snížení vazby 11C- raklopridu, ligandu receptoru D2/D3, v nucleus caudatus, putamen a striatum ventrale závislému na dávce, jak bylo zjištěno pozitronovou emisní tomografií. Farmakodynamické účinky V hlavních klinických studiích účinnosti byl lurasidon podáván v dávkách v rozmezí 37 – 148 mg. Klinická účinnost Účinnost lurasidonu v léčbě schizofrenie byla prokázána v pěti multicentrických, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených, 6týdenních studiích u pacientů, kteří splnili kritéria Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV), (Diagnostická a statistická příručka pro duševní poruchy, (čtvrté vydání, DSM-IV) pro schizofrenii. Dávky lurasidonu, které se měnily v průběhu pěti klinických hodnocení, se pohybovaly od 37 do 148 mg, podávané jednou denně. V krátkodobých hodnoceních byl definován primární cílový parametr účinnosti jako průměrná změna od výchozího stavu do 6. týdne celkového skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu (PANSS), což je validovaný soupis více položek skládající se z pěti faktorů pro hodnocení pozitivních příznaků, negativních příznaků, dezorganizovaných myšlenek, nekontrolovaného nepřátelství/vzrušení a úzkosti/deprese. Lurasidon prokázal superiorní účinnost v porovnání s placebem ve studiích fáze III (viz tabulka 2). Lurasidon prokázal významné oddělení od placeba již od 4. dne. Kromě toho byl lurasidon superiorní vůči placebu na stupnici předem definovaných sekundárních cílových parametrů Clinical Global Impression – Severity (CGI-S) (celkový klinický dojem – závažnost). Účinnost byla rovněž potvrzena v sekundární analýze odezvy na léčbu (definované jako pokles o ≥ 30 % vůči výchozímu stavu celkového skóre PANSS). Tabulka 3: Studie schizofrenie u dospělých: Celkové skóre na stupnici pozitivního a negativního syndromu u schizofrenie (PANSS) - změna vůči výchozímu stavu do 6. týdne - MMRM pro studie D1050229, D1050231 a D1050233: Analýza množiny se záměrem léčit (intent-to-treat) Statistika studie Placebo Dávka lurasidonu (b) Aktivní kontrola (a) 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg Studie D1050229 n=124 n=121 n=118 n=123 --- --- Výchozí průměr(SD) 96,8 (11,1) 96,5 (11,6) 96,0 (10,8) 96,0 (9,7) --- --- LS průměrná změna (SE) -17,0 (1,8) -19,2 (1,7) -23,4 (1,8) -20,5 (1,8) --- --- Rozdíl léčby oproti placebu Odhad (SE) --- -2,1 (2,5) -6,4 (2,5) -3,5 (2,5) --- --- p-hodnota --- 0,591 0,034 0,391 --- --- Studie D1050231 n=114 n=118 --- n=118 --- n=121 Výchozí průměr(SD) 95,8 (10,8) 96,6 (10,7) --- 97,9 (11,3) --- 96,3 (12,2) LS průměrná změna (SE) -16,0 (2,1) -25,7 (2,0) --- -23,6 (2,1) --- -28,7 (1,9) Rozdíl léčby oproti placebu Odhad (SE) --- -9,7 (2,9) --- -7,5 (3,0) --- -12,6 (2,8) p-hodnota --- 0,002 --- 0,022 --- <0,001 Studie D1050233 n=120 --- n=125 --- n=121 n=116 Výchozí průměr(SD) 96,6 (10,2) --- 97,7 (9,7) --- 97,9 (11,8) 97,7 (10,2) LS průměrná změna (SE) -10,3 (1,8) --- -22,2 (1,8) --- -26,5 (1,8) -27,8 (1,8) Rozdíl léčby oproti placebu Odhad (SE) --- --- -11,9 (2,6) --- -16,2 (2,5) -17,5 (2,6) p-hodnota --- --- <0,001 --- <0,001 <0,001 Olanzapin 15 mg ve studii D1050231, kvetiapin s prodlouženým uvolňováním (XR) 600 mg ve studii D1050233. n je počet pacientů na modelový odhad. p-hodnoty pro lurasidon oproti placebu byly upraveny pro vícenásobná srovnání. p-hodnoty pro olanzapin a kvetiapin XR oproti placebu upraveny nebyly. V krátkodobých studiích nebyla pozorována žádná konsistentní korelace odpovědi na dávku. Dlouhodobá udržovací účinnost lurasidonu (při dávkách v rozmezí 37 až 148 mg lurasidonu jednou denně) byla prokázána ve 12měsíčním hodnocení noninferiority s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (200 až 800 mg jednou denně). V době do relapsu schizofrenie byl lurasidon vůči kvetiapinu s prodlouženým uvolňováním noninferiorní. Lurasidon vykazoval malé zvýšení tělesné hmotnosti a indexu tělesné hmotnosti (průměr (SD) od výchozího stavu do 12. měsíce: 0,73 (3,36) kg, resp. 0,28 (1,17) kg/m 2 ) v porovnání s kvetiapinem s prodlouženým uvolňováním (1,23 (4,56) kg, resp. 0,45 (1,63) kg/m 2 ). Celkově měl lurasidon zanedbatelný vliv na tělesnou hmotnost a jiné metabolické parametry včetně hladin celkového cholesterolu, triacylglycerolů a glukózy. V dlouhodobé studii bezpečnosti užívali klinicky stabilní pacienti lurasidon v dávkách 37-111 mg nebo risperidon 2-6 mg. V této studii byla míra relapsů za 12měsíční období 20 % u lurasidonu a 16 % u risperidonu. Rozdíl se blížil, avšak nedosáhl, statistické významnosti. V dlouhodobém hodnocení určeném k vyhodnocení udržovacího účinku byla léčba lurasidonem účinnější než placebo v udržování příznaků pod kontrolou a oddálení relapsu schizofrenie. Pacienti, kteří prodělali akutní epizodu a byli klinicky stabilní na léčbě lurasidonem po dobu nejméně 12 týdnů, byli poté randomizováni dvojitě zaslepeným způsobem tak, aby buď nadále užívali lurasidon, nebo placebo do doby, než zaznamenají relaps příznaků schizofrenie. Primární analýza času do relapsu, v níž pacienti, kteří vysadili léčbu bez relapsu, byli vytříděni v okamžiku vysazení, ukázala, že pacienti užívající lurasidon vykazují významně delší čas do relapsu ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (p=0,039). Odhad pravděpodobnosti relapsu v 28. týdnu podle Kaplana-Meiera byl 42,2 % u lurasidonu a 51,2 % u placeba. Pravděpodobnost ukončení léčby z jakékoli příčiny v 28. týdnu byla 58,2 % u lurasidonu a 69,9 % u placeba (p=0,072). Pediatrická populace Schizofrenie Účinnost lurasidonu byla stanovena v 6týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dospívajících (13 až 17 let), kteří splnili kritéria DSM-IV-TR pro schizofrenii (n=326). Pacienti byli randomizováni k užívání jedné ze dvou fixních dávek lurasidonu (37 nebo 74 mg/den), nebo placeba. Primárním nástrojem hodnocení používaným k hodnocení psychiatrických známek a příznaků byl dotazník PANSS. Klíčovým sekundárním nástrojem byl dotazník CGI-S. V obou dávkových skupinách byl lurasidon v 6. týdnu lepší ve snižování skóre PANSS a CGI-S než placebo. V průměru dávka 74 mg/den neposkytla další přínos ve srovnání s dávkou 37 mg/den. Výsledky primární účinnosti jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Výsledky primární účinnosti (celkové skóre PANSS) – změna vůči výchozímu stavu do 6. týdne – MMRM pro studii schizofrenie u dospívajících D1050301: Analýza množiny se záměrem léčit (intent- to-treat) Statistika studie Placebo Dávka lurasidonu (a) 37 mg 74 mg Studie D1050301 n=112 n=108 n=106 Výchozí průměr (SD) 92,8 (11,08) 94,5 (10,97) 94,0 (11,12) LS průměrná změna (SE) -10,5 (1,59) -18,6 (1,59) -18,3 (1,60) Rozdíl léčba vs. placebo Odhad (SE) --- -8,0 (2,21) -7,7 (2,22) p-hodnota --- 0,0006 0,0008 n je počet pacientů na modelový odhad. (a) p-hodnoty pro lurasidon oproti placebu byly upraveny pro vícenásobná srovnání. Zlepšení skóre CGI-S v 6. týdnu se významně lišila od placeba pro léčebné skupiny s lurasidonem 74 mg/den (- 0,42 ± 0,130, upravené p = 0,0015) i lurasidonem 37 mg/den (-0,47 ± 0,130, upravené p = 0,0008). 104týdenní prodloužená studie (studie D1050302) byla navržena k hodnocení dlouhodobé bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti flexibilně podávaného lurasidonu (18,5; 37; 55,5 nebo 74 mg/den) u pediatrických pacientů, kteří dokončili 6týdenní období léčby ve třech předcházejících studiích různých indikací. Níže jsou uvedeny pouze výsledky pro 271 pacientů se schizofrenií, kteří byli zařazeni ze studie D1050301. Z toho 186 pacientů (68,6 %) dokončilo 52 týdnů a 156 (57,6 %) pacientů dokončilo 104 týdnů flexibilního dávkování 18,5 až 74 mg/den lurasidonu. U pacientů, kteří pokračovali ze studie D1050301, byla průměrná změna (95% IS) v celkovém skóre PANSS od výchozí hodnoty DB -26,5 (-28,5, -24,5) ve 28. týdnu LOCF, -28,2 (-30,2, - 26.2) v 52. týdnu LOCF a -29,5 (- 31,8, -27,3) ve 104. týdnu LOCF / cílový parametr po OL, a průměrná změna (95% IS) z výchozího stavu OL byla -9,2 (-11,1, -7,2) ve 28. týdnu LOCF, -10,8 (-13,0, -8,7), v 52. týdnu LOCF a -12,2 (-14,5, -9,8) v 104. týdnu LOCF / cílový parametr po OL. Bipolární deprese Krátkodobá účinnost lurasidonu byla studována v 6týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii u dětí a dospívajících pacientů (ve věku 10–17 let), kteří splňovali kritéria Diagnostického a statistického manuálu mentálních poruch, páté vydání (DSM-V) pro epizodu deprese spojené s bipolární poruchou typu I, s rychlým střídáním epizod (cyklováním) nebo bez něj a bez psychotických symptomů (n = 350). Pacienti byli randomizováni pro podávání flexibilních dávek 18–74 mg lurasidonu jednou denně, nebo placeba. Primární cílový parametr účinnosti byl definován jako průměrná změna od výchozího stavu do týdne 6 podle celkového skóre revidované škály pro hodnocení deprese u dětí (CDRS-R). Klíčovým sekundárním cílovým parametrem bylo skóre deprese podle celkového klinického dojmu – bipolární verze, závažnost onemocnění (CGI-BP-S). U těchto cílových parametrů byly u celkové hodnocené populace prokázány statisticky významné rozdíly ve prospěch lurasidonu oproti placebu počínaje týdnem 2. Ty byly zachovány při každé studijní návštěvě až do konce studie. U mladších pacientů (do 15 let) však nebyl splněn primární cílový parametr a klíčový sekundární parametr účinnosti. Průměrná změna LS adjustovaná na placebo (95% IS) od výchozího stavu do týdne 6 LOCF v celkovém skóre CDRS-R ve skupině s lurasidonem byla -1,8 (-5,6; 2,0) u pacientů ve věku 10 až 14 let a -8,6 (-12,4; -4,8) u pacientů ve věku 15 až 17 let (tabulka 5). Bezpečnostní profil lurasidonu u dětí zahrnutých do této krátkodobé studie je celkově v souladu s tím, co bylo pozorováno při léčbě dospělých v rámci schválené indikace. U pediatrických pacientů byly však pozorovány rozdíly v četnosti nejběžněji se vyskytujících nežádoucích účinků u nauzey (velmi časté), průjmu (časté) a snížené chuti k jídlu (časté) v porovnání s dospělými (časté, není známo a méně časté, v uvedeném pořadí). Tabulka 5: Pediatrická studie bipolární deprese: Celkové skóre revidované škály pro hodnocení deprese u dětí (CDRS-R) a skóre deprese podle celkového klinického dojmu – bipolární verze, závažnost onemocnění (CGI-BP-S) (deprese) – změna od výchozího stavu do týdne 6 – MMRM pro studii D1050326: Analýza množiny se záměrem léčit (intent-to-treat) Parametry Statistika studie Placebo Dávka lurasidonu 18,5-74 mg (a) (b) Primární cílový parametr: Celkové skóre CDRS-R n=170 n=173 Výchozí stav, průměrnáhodnota (SD) 58,6 (8,26) 59,2 (8,24) Průměrná změna LS (SE) -15,3 (1,08) -21,0 (1,06) Rozdíl léčba vs. placebo Odhad (SE; 95% CI) -- -5,7 (1,39; -8,4 až -3,0) p-hodnota -- <0,0001 Klíčový sekundární cílový parametr: Skóre deprese dle CGI-BP-S n=170 n=173 Výchozí stav, průměrnáhodnota (SD) 4,5 4,6 Průměrná změna LS (SE) -1,05 (0,087) -1,49 (0,085) Rozdíl léčba vs. placebo Odhad (SE; 95% CI) -- -0,44 (0,112; -0,66 až -0,22) p-hodnota -- <0,0001 n je počet osob. p-hodnoty pro lurasidon vs. placebo byly přizpůsobeny mnohonásobnému porovnávání. Dávky lurasidonu ve výši 18,5; 37; 55,5; 74 mg jsou ekvivalentní množství 20, 40, 60 a 80 mg lurasidon- hydrochloridu.