Latuda 18,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: psycholeptiká, antipsychotiká.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ ATC kód: N05AE05 Mechanizmus účinku Lurazidón je selektívny blokátor účinkov dopamínu a monoamínov. Lurazidón sa silno viaže na dopamínové D2-receptory a sérotonínové 5-HT2A- a 5-HT7-receptory s vysokou väzbovou afinitou 0,994; 0,47 a 0,495 nM, v uvedenom poradí. Blokuje tiež α2c-adrenergné receptory a α2a-adrenergné receptory s väzbovou afinitou 10,8 a 40,7 nM, v uvedenom poradí. Lurazidón vykazuje tiež čiastočný agonizmus na receptore 5HT-1A s väzbovou afinitou 6,38 nM. Lurazidón sa neviaže na histamínergné ani muskarínové receptory. Mechanizmus účinku vedľajšieho aktívneho metabolitu lurazidónu ID-14283 je podobný ako mechanizmus účinku lurazidónu. Podávanie lurazidónu v rozsahu dávok od 9 do 74 mg zdravým osobám viedlo v závislosti od dávky k zníženiu väzby 11C-raklopridu, ligandu receptora D2/D3, v nucleus caudatus, putamen a ventrálnom corpus striatum, zistenej pozitrónovou emisnou tomografiou. Farmakodynamické účinky V hlavných klinických štúdiách účinnosti sa lurazidón podával v dávkach 37 - 148 mg. Klinická účinnosť Účinnosť lurazidónu v liečbe schizofrénie sa preukázala v piatich multicentrických, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených 6-týždňových skúšaniach u osôb spĺňajúcich kritériá pre schizofréniu podľa Diagnostickej a štatistickej príručky duševných porúch, štvrté vydanie (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition; DSM-IV). V týchto piatich skúšaniach sa použili rôzne dávky lurazidónu, od 37 do 148 mg lurazidónu jedenkrát denne. V krátkodobých skúšaniach bol primárny koncový ukazovateľ účinnosti definovaný ako priemerná zmena celkového skóre na stupnici pozitívneho a negatívneho syndrómu (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), validovaného viacbodového zoznamu zloženého z piatich faktorov na hodnotenie pozitívnych príznakov, negatívnych príznakov, neorganizovaných myšlienok, nekontrolovaného nepriateľského správania/vzrušenia a úzkosti/depresie od začiatku do 6. týždňa. V štúdiách fázy 3 sa preukázalo, že lurazidón je účinnejší ako placebo (pozri tabuľku 2). Pri lurazidóne sa preukázala významná separácia od placeba už od 4. dňa. Lurazidón bol tiež účinnejší ako placebo pri vopred definovanom sekundárnom koncovom ukazovateli, stupnici klinického celkového dojmu – závažnosti (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S). Účinnosť sa potvrdila aj v sekundárnej analýze odpovede na liečbu (definovanej ako ≥ 30 % pokles celkového skóre PANSS oproti východiskovej hodnote). Tabuľka 3: Štúdie schizofrénie u dospelých: Celkové skóre na stupnici pozitívneho a negatívneho syndrómu pre schizofréniu (PANSS) – zmena oproti východiskovej hodnote do 6. týždňa - MMRM pre štúdie D1050229, D1050231 a D1050233: Analyzovaná skupina podľa liečebného zámeru Štatistika štúdie Placebo Dávka lurazidónu (b) Aktívna kontrola (a) 37 mg 74 mg 111 mg 148 mg Štúdia D1050229 N=124 N=121 N=118 N=123 -- -- Priemer 96,8 (11,1) 96,5 (11,6) -- -- východiskovej 96,0 (10,8) 96,0 (9,7) hodnoty (SD) LS priemernázmena (SE) -17,0 (1,8) -19,2 (1,7) -23,4 (1,8) -20,5 (1,8) -- -- Liečebný rozdiel oproti placebu Odhad (SE) -- -2,1 (2,5) -6,4 (2,5) -3,5 (2,5) -- -- p-hodnota -- 0,591 0,034 0,391 -- -- Štúdia D1050231 N=114 N=118 -- N=118 -- N=121 Priemer 95,8 (10,8) 96,6 (10,7) -- 97,9 (11,3) -- 96,3 (12,2) východiskovej hodnoty (SD) LS priemerná -16,0 (2,1) -25,7 (2,0) -- -23,6 (2,1) -- -28,7 (1,9) zmena (SE) Liečebný rozdiel oproti placebu Odhad (SE) -- -9,7 (2,9) -- -7,5 (3,0) -- -12,6 (2,8) p-hodnota -- 0,002 -- 0,022 -- < 0,001 Štúdia D1050233 N=120 -- N=125 -- N=121 N=116 Priemer 96,6 (10,2) -- 97,7 (9,7) -- 97,9 (11,8) 97,7 (10,2) východiskovej hodnoty (SD) LS priemerná -10,3 (1,8) -- -22,2 (1,8) -- -26,5 (1,8) -27,8 (1,8) zmena (SE) Liečebný rozdiel oproti placebu Odhad (SE) -- -- -11,9 (2,6) -- -16,2 (2,5) -17,5 (2,6) p-hodnota -- -- < 0,001 -- < 0,001 < 0,001 Olanzapín 15 mg v štúdii D1050231, kvetiapín s predĺženým uvoľňovaním (XR) 600 mg v štúdii D1050233. N je počet osôb na modelový odhad. p-hodnoty pre lurazidón oproti placebu boli upravené pre viacnásobné porovnania. p-hodnoty pre olanzapín a kvetiapín XR oproti placebu neboli upravované. V krátkodobých štúdiách sa nepozorovala žiadna konzistentná korelácia dávka-odpoveď. Dlhodobá účinnosť lurazidónu pri udržiavacej liečbe (37 až 148 mg lurazidónu jedenkrát denne) sa preukázala v 12-mesačnom skúšaní neinferiority s použitím kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním (200 až 800 mg jedenkrát denne). Lurazidón bol neinferiórny voči kvetiapínu s predĺženým uvoľňovaním, pokiaľ ide o čas do relapsu schizofrénie. Pokiaľ ide o telesnú hmotnosť a index telesnej hmotnosti, lurazidón vykazoval od začiatku do 12. mesiaca malé zvýšenie (priemer (SD): 0,73 (3,36) kg a 0,28 (1,17) kg/m 2 , v uvedenom poradí) v porovnaní s kvetiapínom s predĺženým uvoľňovaním (1,23 (4,56) kg a 0,45 (1,63) kg/m 2 , v uvedenom poradí). Lurazidón mal celkovo zanedbateľný vplyv na hmotnosť a iné metabolické parametre, vrátane hladín celkového cholesterolu, triacylglycerolov a glukózy. V dlhodobej štúdii bezpečnosti boli klinicky stabilní pacienti liečení lurazidónom v dávke 37 - 111 mg alebo risperidónom 2 - 6 mg. V tejto štúdii bola miera relapsu počas doby 12 mesiacov 20 % pre lurazidón a 16 % pre risperidón. Tento rozdiel sa priblížil, ale nedosiahol štatistickú významnosť. V dlhodobom skúšaní zameranom na hodnotenie trvania účinku bol lurazidón účinnejší ako placebo pri udržiavaní príznakov pod kontrolou a oddialení relapsu schizofrénia. Po preliečení akútnych epizód a stabilizácii minimálne po dobu 12 týždňov pri lurazidóne, boli pacienti následne randomizovaní dvojito zaslepeným spôsobom, pričom pokračovali buď v užívaní lurazidónu alebo placeba, až kým sa u nich neobjavili príznaky relapsu schizofrénie. V primárnej analýze času do relapsu, v ktorej boli v čase ukončenia účasti v štúdii cenzúrovaní pacienti, ktorí ukončili účasť v štúdii bez objavenia sa relapsu, sa u pacientov užívajúcich lurazidón preukázal významne dlhší čas do relapsu v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali placebo (p=0,039). Kaplanove-Meierove odhady pravdepodobnosti relapsu v 28. týždni boli 42,2 % pre lurazidón a 51,2 % pre placebo. Pravdepodobnosť ukončenia liečby zo všetkých príčin v 28. týždni bola 58,2 % pre lurazidón a 69,9 % pre placebo (p=0,072). Pediatrická populácia Schizofrénia Účinnosť Latudy bola stanovená v 6-týždňovej randomizovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii u dospievajúcich (13 až 17 rokov), ktorí spĺňali kritériá pre schizofréniu podľa DSM-IV-TR (N = 326). Pacienti boli randomizovaní na užívanie jednej z dvoch fixných dávok Latudy (37 alebo 74 mg/deň) alebo na užívanie placeba. Primárnym hodnotiacim nástrojom na posúdenie psychiatrických prejavov a symptómov bola stupnica PANSS. Kľúčovým sekundárnym nástrojom bola stupnica CGI-S. V oboch dávkových skupinách bola Latuda v 6. týždni účinnejšia v znižovaní skóre PANSS a CGI-S ako placebo. V priemere dávka 74 mg/deň nemala väčší prínos v porovnaní s dávkou 37 mg/deň. Výsledky primárnej účinnosti sú uvedené v Tabuľke 4. Tabuľka 4: Výsledky primárnej účinnosti (celkové skóre PANSS) – zmena oproti východiskovej hodnote do 6. týždňa – MMRM pre štúdiu schizofrénie u dospievajúcich D1050301: Analyzovaná skupina podľa liečebného zámeru Štatistika štúdie Placebo Dávka lurazidónu (a) 37 mg 74 mg Štúdia D1050301 N=112 N=108 N=106 Priemer východiskovej 92,8 (11,08) 94,5 (10,97) 94,0 (11,12) hodnoty (SD) LS priemerná zmena (SE) –10,5 (1,59) –18,6 (1,59) –18,3 (1,60) Liečebný rozdiel oproti placebu Odhad (SE) -- –8,0 (2,21) –7,7 (2,22) p-hodnota -- 0,0006 0,0008 N je počet osôb na modelový odhad. (a) p‑hodnoty pre lurazidón oproti placebu boli upravené pre viacnásobné porovnania. Zlepšenia skóre CGI-S v 6. týždni boli významne odlišné od placeba, a to ako v liečebnej skupine s dávkou lurazidónu 74 mg/deň (–0,42 ±0,130, upravená p-hodnota = 0,0015), tak aj v liečebnej skupine s dávkou lurazidónu 37 mg/deň (–0,47 ±0,130, upravená p-hodnota = 0,0008). 104-týždňová rozšírená štúdia (štúdia D1050302) bola navrhnutá na hodnotenie dlhodobej bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti flexibilne dávkovaného lurazidónu (18,5; 37; 55,5 alebo 74 mg/deň) u pediatrických pacientov, ktorí absolvovali 6-týždňové obdobie liečby v troch predchádzajúcich štúdiách s rôznymi indikáciami. Nižšie sú uvedené iba výsledky 271 osôb so schizofréniou, ktorí sa zaregistrovali zo štúdie D1050301. Z toho 186 osôb (68,6 %) absolvovalo 52 týždňov a 156 (57,6 %) osob absolvovalo 104 týždňov flexibilne dávkovaného lurazidónu od 18,5 do 74 mg/deň. U pacientov, ktorí pokračovali zo štúdie D1050301, bola priemerná zmena (95% IS) v celkovom skóre PANSS oproti východiskovej hodnote DB -26,5 (-28,5; -24,5) v 28. týždni metódou LOCF, -28,2 (- 30,2; -26,2) v 52. týždni metódou LOCF a -29,5 (-31,8; -27,3) v 104. týždni metódou LOCF/ukazovateľa po otvorenej fáze skúšania (OL) a priemerná zmena (95% IS) oproti východiskovej hodnote OL bola -9,2 (-11,1; -7,2) v 28. týždni metódou LOCF, -10,8 (-13,0; -8,7) v 52. týždni metódou LOCF a -12,2 (-14,5; -9,8) v 104. týždni metódou LOCF/ukazovateľa po OL. Bipolárna depresia Krátkodobá účinnosť lurazidónu bola skúmaná v 6-týždňovej, multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku od 10 do 17 rokov), ktorí podľa Diagnostickej a štatistickej príručky duševných porúch, piate vydanie (DSM-V) splnili kritériá pre veľkú depresívnu epizódu súvisiacu s bipolárnou poruchou typu I s rýchlym cyklom alebo bez neho a bez psychotických znakov (N=350). Pacienti boli randomizovaní na užívanie flexibilnej dávky lurazidónu v rozmedzí od 18 do 74 mg jedenkrát denne alebo na užívanie placeba. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako priemerná zmena oproti východiskovej hodnote do 6. týždňa v celkovom skóre dosiahnutom na revidovanej stupnici na hodnotenie depresie u detí (Children's Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R). Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom bolo skóre depresie dosiahnuté v stupnici klinického celkového dojmu zo závažnosti ochorenia – verzia pre bipolárnu poruchu (CGI-BP-S). Pre tieto koncové ukazovatele sa preukázali štatisticky významné rozdiely v prospech lurazidónu oproti placebu v celkovej analyzovanej populácii od 2. týždňa a zachovali sa pri každej návšteve v rámci štúdie až do skončenia štúdie. Primárne a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele však neboli dosiahnuté u mladších pacientov (vo veku menej ako 15 rokov). Priemerná zmena LS (95% IS) upravená placebom v 6. týždni oproti východiskovej hodnote metódou LOCF v celkovom skóre CDRS-R v skupine užívajúcej lurazidón bola –1,8 (–5,6; 2,0) u osôb v kategórii pacientov vo veku od 10 do 14 rokov a –8,6 (–12,4; –4,8) u osôb v kategórii pacientov vo veku od 15 do 17 rokov (Tabuľka 5). Bezpečnostný profil lurazidónu u detí zahrnutých do tejto krátkodobej štúdie je vo všeobecnosti v súlade s tým, čo sa pozorovalo pri liečbe v rámci schválenej indikácie u dospelých, no u pediatrických pacientov sa pozorovali rozdiely vo frekvencii najčastejšie sa vyskytujúcich nežiaducich reakcií pri nauzei (veľmi časté), hnačke (časté) a zníženej chuti do jedla (časté), v porovnaní s výskytom u dospelých (časté, neznáme, resp. menej časté). Tabuľka 5: Pediatrická štúdia bipolárnej depresie: Celkové skóre dosiahnuté na revidovanej stupnici na hodnotenie depresie u detí (CDRS-R) a skóre depresie (depresia) dosiahnuté v stupnici celkového klinického dojmu zo závažnosti ochorenia – verzia pre bipolárnu poruchu (CGI-BP-S) – zmena oproti východiskovej hodnote do 6. týždňa – MMRM pre štúdiu D1050326: Analyzovaná skupina podľa liečebného zámeru Parametre Štatistika štúdie Placebo Dávka lurazidónu 18,5 – 74 mg (a) (b) Primárny ukazovateľ: Celkové skóre CDRS-R N=170 N=173 Priemer východiskovej hodnoty (SD) 58,6 (8,26) 59,2 (8,24) LS priemerná zmena(SE) –15,3 (1,08) –21,0 (1,06) Liečebný rozdiel oproti placebu Odhad (SE; 95% IS) -- –5,7 (1,39; –8,4 až –3,0) p-hodnota -- < 0,0001 Kľúčový sekundárny ukazovateľ: Skóre depresie CGI-BP-S N=170 N=173 Priemer východiskovej hodnoty (SD) 4,5 4,6 LS priemerná zmena (SE) –1,05 (0,087) –1,49 (0,085) Parametre Štatistika štúdie Placebo Dávka lurazidónu 18,5 – 74 mg (a) (b) Liečebný rozdiel oproti placebu Odhad (SE; 95% IS) -- –0,44 (0,112; –0,66 až –0,22) p-hodnota -- < 0,0001 N je počet účastníkov. p-hodnoty pre lurazidón oproti placebu boli upravené pre viacnásobné porovnania. Dávky lurazidónu 18,5; 37; 55,5; 74 mg sú ekvivalentné s dávkami 20, 40, 60 a 80 mg lurazidóniumchloridu.