Aconitum Napellus

Pharmakodynamik. Wirkmechanismus. Pantoprazol ist ein substituiertes Benzimidazol, das die Salzsäuresekretion im Magen durch spezifische Blockade der Protonenpumpen der Belegzellen hemmt. Pantoprazol wird im sauren Milieu der Belegzellen in seine aktive Form überführt, in der es das Enzym H⁺/K⁺-ATPase hemmt und somit den letzten Schritt der Salzsäureproduktion im Magen blockiert. Die Hemmung ist dosisabhängig und betrifft sowohl die basale als auch die stimulierte Säuresekretion. Bei den meisten Patienten tritt eine Symptomlinderung innerhalb von 2 Wochen ein. Die Anwendung von Pantoprazol vermindert wie bei anderen Protonenpumpenhemmern (PPI) und H2-Rezeptor-Antagonisten den Säuregehalt im Magen und erhöht infolgedessen die Gastrinsekretion proportional zur Verminderung des Säuregehalts. Der Anstieg der Gastrinsekretion ist reversibel. Da Pantoprazol das Enzym distal des zellulären Rezeptors bindet, kann es die Salzsäuresekretion unabhängig von einer Stimulation durch andere Substanzen (Acetylcholin, Histamin, Gastrin) hemmen. Die Wirkung ist bei oraler oder intravenöser Gabe gleich. Während der Behandlung mit Pantoprazol steigen die Nüchtern-Gastrinspiegel an. Bei kurzfristiger Anwendung überschreiten diese Spiegel in den meisten Fällen nicht die obere Normgrenze. Bei Langzeitbehandlung verdoppeln sich die Gastrinspiegel in den meisten Fällen. Ein übermäßiger Anstieg tritt nur in Einzelfällen auf. Folglich wird bei Langzeitbehandlung in einer geringen Anzahl von Fällen eine leichte bis mäßige Vermehrung spezifischer endokriner (ECL-)Zellen im Magen (ähnlich einer adenomatoiden Hyperplasie) beobachtet. Nach den bisher durchgeführten Studien wurde jedoch die in Tierstudien beobachtete Bildung neuroendokriner Tumorvorstufen (atypische Hyperplasie) oder neuroendokriner Magentumoren beim Menschen nicht festgestellt. Auf Grundlage der Ergebnisse von Tierstudien kann eine Wirkung einer langfristigen (mehr als ein Jahr) Pantoprazol-Behandlung auf die endokrinen Parameter der Schilddrüse nicht ausgeschlossen werden. Während der Behandlung mit antisekretorischen Wirkstoffen steigen die Serum-Gastrinspiegel infolge der verminderten Säuresekretion an. Zusätzlich erhöhen sich die Chromogranin-A (CgA)-Spiegel aufgrund des verminderten Säuregehalts im Magen. Erhöhte CgA-Spiegel können diagnostische Untersuchungen auf neuroendokrine Tumoren beeinträchtigen. Verfügbare Veröffentlichungen weisen darauf hin, dass eine PPI-Therapie 5 Tage bis 2 Wochen vor CgA-Messungen abgesetzt werden sollte. Dies ermöglicht es den CgA-Spiegeln, in den Normalbereich zurückzukehren, da die Werte nach einer PPI-Therapie falsch erhöht sein können. Pharmakokinetik. Resorption. Pantoprazol wird rasch resorbiert; die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach einer einmaligen oralen Dosis von 40 mg erreicht. Die mittlere maximale Serumkonzentration von etwa 2–3 µg/ml wird etwa 2,5 Stunden nach der Anwendung erreicht; die Konzentrationen bleiben nach wiederholter Gabe auf konstantem Niveau. Die pharmakokinetischen Eigenschaften ändern sich nach einmaliger oder wiederholter Gabe nicht. Im Dosisbereich von 10 bis 80 mg ist die Pharmakokinetik von Pantoprazol im Plasma sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Anwendung linear. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tabletten beträgt etwa 77 %. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst weder die AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) noch die maximale Serumkonzentration und somit auch nicht die Bioverfügbarkeit. Lediglich die Variabilität der Latenzzeit ist bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme erhöht. Verteilung. Die Serumeiweißbindung von Pantoprazol beträgt etwa 98 %. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 0,15 l/kg. Biotransformation. Die Substanz wird nahezu ausschließlich in der Leber metabolisiert. Der hauptsächliche Stoffwechselweg ist die Demethylierung durch CYP2C19, gefolgt von einer Sulfatkonjugation; weitere Stoffwechselwege umfassen die Oxidation durch CYP3A4. Elimination. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 1 Stunde, die Clearance 0,1 l/h/kg. Einige Fälle einer verzögerten Elimination wurden beobachtet. Aufgrund der spezifischen Bindung von Pantoprazol an die Protonenpumpen der Belegzellen korreliert die Eliminationshalbwertszeit nicht mit der wesentlich längeren Wirkdauer (Hemmung der Säuresekretion). Der überwiegende Teil der Pantoprazol-Metaboliten wird renal ausgeschieden (etwa 80 %); der Rest wird über die Faeces ausgeschieden. Der Hauptmetabolit sowohl im Serum als auch im Urin ist mit Sulfat konjugiertes Desmethylpantoprazol. Die Halbwertszeit des Hauptmetaboliten (etwa 1,5 Stunden) ist nicht wesentlich länger als die von Pantoprazol. Besondere Patientengruppen. Langsame Metabolisierer. Etwa 3 % der Europäer weisen keine funktionelle CYP2C19-Enzymaktivität auf; diese Personen werden als langsame Metabolisierer bezeichnet. Bei diesen Personen wird der Pantoprazol-Metabolismus wahrscheinlich überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Nach einer Einzeldosis von 40 mg Pantoprazol war die mittlere Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve bei langsamen Metabolisierern etwa 6-fach höher als bei Personen mit funktionell aktivem CYP2C19 (schnelle Metabolisierer). Die mittlere maximale Plasmakonzentration war um etwa 60 % erhöht. Diese Befunde haben keinen Einfluss auf die Dosierung von Pantoprazol. Niereninsuffizienz. Bei der Verordnung von Pantoprazol an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (einschließlich dialysepflichtiger Patienten) wird keine Dosisreduktion empfohlen. Wie bei Gesunden ist die Eliminationshalbwertszeit von Pantoprazol kurz. Nur sehr geringe Mengen Pantoprazol sind dialysierbar. Obwohl der Hauptmetabolit eine mäßig verlängerte Halbwertszeit (2–3 Stunden) aufweist, ist die Elimination immer noch rasch, sodass keine Akkumulation auftritt. Leberinsuffizienz. Obwohl die Eliminationshalbwertszeit bei Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Klassen A und B) auf 7–9 Stunden ansteigt und die AUC um das 5- bis 7-Fache zunimmt, erhöht sich die maximale Serumkonzentration nur geringfügig — um etwa das 1,5-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden. Ältere Patienten. Eine geringfügige Zunahme von AUC und Cmax bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden ist ebenfalls von keiner klinischen Bedeutung.