Aconitum Napellus

Фармакодинамика. Механизм действия. Пантопразол — замещённое производное бензимидазола, угнетающее секрецию соляной кислоты в желудке посредством специфической блокады протонных помп париетальных клеток. Пантопразол переходит в активную форму в кислой среде париетальных клеток, где ингибирует фермент H⁺/K⁺-АТФазу, блокируя тем самым завершающий этап образования соляной кислоты в желудке. Угнетение носит дозозависимый характер и затрагивает как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. У большинства пациентов облегчение симптомов наступает в течение 2 недель. Применение пантопразола, как и других ингибиторов протонной помпы (ИПП) и блокаторов H2-гистаминовых рецепторов, снижает кислотность желудочного сока и, как следствие, повышает секрецию гастрина пропорционально снижению кислотности. Повышение секреции гастрина обратимо. Поскольку пантопразол связывается с ферментом в участке, расположенном дистальнее клеточного рецептора, он способен угнетать секрецию соляной кислоты независимо от стимуляции другими веществами (ацетилхолином, гистамином, гастрином). Эффект одинаков как при пероральном, так и при внутривенном введении препарата. На фоне терапии пантопразолом уровень гастрина натощак повышается. При краткосрочном применении в большинстве случаев он не превышает верхней границы нормы. При длительном лечении уровень гастрина в большинстве случаев увеличивается вдвое. Чрезмерное повышение отмечается лишь в единичных случаях. Вследствие этого у небольшого числа пациентов при длительном лечении наблюдается лёгкое или умеренное увеличение количества специфических эндокринных (ECL) клеток желудка (сходное с аденоматоидной гиперплазией). Тем не менее, согласно проведённым на сегодняшний день исследованиям, образование клеток-предшественников нейроэндокринных опухолей (атипическая гиперплазия) или нейроэндокринных опухолей желудка, наблюдавшихся в исследованиях на животных, у человека не выявлено. На основании результатов исследований на животных нельзя исключить влияние длительного (более одного года) лечения пантопразолом на эндокринные показатели щитовидной железы. В ходе терапии антисекреторными препаратами уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение кислотной секреции. Кроме того, вследствие снижения кислотности желудочного сока повышается уровень хромогранина А (CgA). Повышенный уровень CgA может искажать результаты диагностических исследований при нейроэндокринных опухолях. Согласно имеющимся опубликованным данным, терапию ИПП следует прекращать за 5 дней — 2 недели до измерения уровня CgA. Это позволяет уровню CgA вернуться к нормальным значениям, поскольку после терапии ИПП показатели могут быть ложно завышены. Фармакокинетика. Всасывание. Пантопразол быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается после однократного перорального приёма 40 мг. Средняя максимальная сывороточная концентрация — около 2–3 мкг/мл — достигается приблизительно через 2,5 часа после приёма; при повторном применении концентрации сохраняются на постоянном уровне. Фармакокинетические свойства не изменяются после однократного или повторного приёма. В диапазоне доз от 10 до 80 мг фармакокинетика пантопразола в плазме крови остаётся линейной как при пероральном, так и при внутривенном введении. Абсолютная биодоступность таблеток составляет около 77 %. Одновременный приём пищи не влияет на AUC (площадь под кривой «концентрация — время») или максимальную сывороточную концентрацию и, следовательно, не влияет на биодоступность. При одновременном приёме пищи возрастает только вариабельность времени запаздывания. Распределение. Связывание пантопразола с белками сыворотки крови составляет около 98 %. Объём распределения — приблизительно 0,15 л/кг. Биотрансформация. Вещество метаболизируется почти исключительно в печени. Основной путь метаболизма — деметилирование с участием CYP2C19 с последующей конъюгацией с сульфатом; другие пути метаболизма включают окисление с участием CYP3A4. Выведение. Терминальный период полувыведения составляет около 1 часа, клиренс — 0,1 л/ч/кг. Отмечены единичные случаи замедленного выведения. Ввиду специфического связывания пантопразола с протонными помпами париетальных клеток период полувыведения не коррелирует со значительно более продолжительным сроком действия (угнетением кислотной секреции). Большая часть метаболитов пантопразола выводится почками (около 80 %); остальное количество выводится с калом. Основным метаболитом как в сыворотке крови, так и в моче является десметилпантопразол, конъюгированный с сульфатом. Период полувыведения основного метаболита (около 1,5 часа) ненамного превышает таковой пантопразола. Особые группы пациентов. Пациенты с низкой активностью метаболизма. Приблизительно у 3 % европейцев отсутствует функциональная активность фермента CYP2C19; таких лиц относят к пациентам с низкой активностью метаболизма. У них метаболизм пантопразола, по всей видимости, преимущественно катализируется CYP3A4. После однократного приёма 40 мг пантопразола средняя площадь под кривой «концентрация в плазме — время» у лиц с низкой активностью метаболизма была примерно в 6 раз выше по сравнению с лицами с функционально активным CYP2C19 (с высокой активностью метаболизма). Средняя максимальная концентрация в плазме крови повышалась приблизительно на 60 %. Эти данные не влияют на режим дозирования пантопразола. Почечная недостаточность. Снижение дозы при назначении пантопразола пациентам с нарушением функции почек (в том числе находящимся на диализе) не рекомендуется. Как и у здоровых лиц, период полувыведения пантопразола короткий. Лишь очень небольшие количества пантопразола подвергаются диализу. Хотя период полувыведения основного метаболита умеренно увеличен (2–3 часа), выведение остаётся быстрым, и поэтому кумуляции не происходит. Печёночная недостаточность. Несмотря на то что у пациентов с циррозом печени (классы A и B по Чайлд — Пью) период полувыведения возрастает до 7–9 часов, а AUC увеличивается в 5–7 раз, максимальная сывороточная концентрация увеличивается лишь незначительно — примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Пациенты пожилого возраста. Незначительное увеличение AUC и Cmax у добровольцев пожилого возраста по сравнению с более молодыми добровольцами также не имеет клинического значения.