Guide des médicaments

Pharmacodynamie. Mécanisme d'action. Le pantoprazole est un benzimidazole substitué qui inhibe la sécrétion d'acide chlorhydrique dans l'estomac par blocage spécifique des pompes à protons des cellules pariétales. Le pantoprazole est converti en sa forme active dans le milieu acide des cellules pariétales, où il inhibe l'enzyme H⁺/K⁺-ATPase, bloquant ainsi l'étape finale de la production d'acide chlorhydrique gastrique. L'inhibition est dose-dépendante et concerne à la fois la sécrétion acide basale et la sécrétion stimulée. La majorité des patients obtiennent un soulagement des symptômes en l'espace de 2 semaines. L'administration de pantoprazole, comme celle des autres inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et des antagonistes des récepteurs H2, réduit l'acidité gastrique et augmente par conséquent la sécrétion de gastrine proportionnellement à la diminution de l'acidité. L'augmentation de la sécrétion de gastrine est réversible. Le pantoprazole se liant à l'enzyme en un site situé en aval du récepteur cellulaire, il peut inhiber la sécrétion d'acide chlorhydrique indépendamment de la stimulation par d'autres substances (acétylcholine, histamine, gastrine). L'effet est identique selon que le médicament est administré par voie orale ou par voie intraveineuse. Au cours du traitement par pantoprazole, la gastrinémie à jeun augmente. Lors d'un usage de courte durée, ces concentrations ne dépassent pas la limite supérieure de la normale dans la plupart des cas. Lors d'un traitement prolongé, la gastrinémie est doublée dans la majorité des cas. Une élévation excessive ne survient que dans des cas isolés. Par conséquent, une augmentation légère à modérée des cellules endocrines spécifiques (cellules ECL) gastriques (semblable à une hyperplasie adénomatoïde) est observée dans un petit nombre de cas lors d'un traitement au long cours. Néanmoins, selon les études menées à ce jour, la formation de cellules précurseurs de tumeurs neuroendocrines (hyperplasie atypique) ou de tumeurs neuroendocrines gastriques observée dans les études animales n'a pas été mise en évidence chez l'homme. Sur la base des résultats des études animales, un effet d'un traitement prolongé (supérieur à un an) par pantoprazole sur les paramètres endocriniens thyroïdiens ne peut être exclu. Au cours d'un traitement par antisécrétoires, la gastrinémie sérique augmente en réponse à la diminution de la sécrétion acide. De plus, les concentrations de chromogranine A (CgA) augmentent en raison de la réduction de l'acidité gastrique. Une élévation de la CgA peut interférer avec les explorations diagnostiques des tumeurs neuroendocrines. Les données publiées disponibles suggèrent que le traitement par IPP doit être interrompu 5 jours à 2 semaines avant le dosage de la CgA. Cela permet aux concentrations de CgA de revenir dans les limites de la normale, les valeurs pouvant être faussement élevées à la suite d'un traitement par IPP. Pharmacocinétique. Absorption. Le pantoprazole est rapidement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après une dose orale unique de 40 mg. La concentration sérique maximale moyenne, d'environ 2 à 3 µg/mL, est atteinte environ 2,5 heures après l'administration ; les concentrations restent stables après administration répétée. Les propriétés pharmacocinétiques ne sont pas modifiées après administration unique ou répétée. Dans la plage posologique de 10 à 80 mg, la pharmacocinétique plasmatique du pantoprazole demeure linéaire, tant par voie orale qu'intraveineuse. La biodisponibilité absolue des comprimés est d'environ 77 %. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas l'ASC (aire sous la courbe concentration-temps) ni la concentration sérique maximale, et n'affecte donc pas la biodisponibilité. Seule la variabilité du temps de latence est augmentée en cas de prise alimentaire concomitante. Distribution. La liaison aux protéines sériques du pantoprazole est d'environ 98 %. Le volume de distribution est d'environ 0,15 L/kg. Biotransformation. La substance est métabolisée presque exclusivement au niveau hépatique. La principale voie métabolique est la déméthylation par le CYP2C19 suivie d'une conjugaison sulfatée ; les autres voies métaboliques comprennent l'oxydation par le CYP3A4. Élimination. La demi-vie d'élimination terminale est d'environ 1 heure et la clairance de 0,1 L/h/kg. Quelques cas d'élimination retardée ont été rapportés. En raison de la liaison spécifique du pantoprazole aux pompes à protons des cellules pariétales, la demi-vie d'élimination ne corrèle pas avec la durée d'action beaucoup plus longue (inhibition de la sécrétion acide). La majorité des métabolites du pantoprazole sont éliminés par voie rénale (environ 80 %) ; le reste est éliminé dans les fèces. Le principal métabolite, tant dans le sérum que dans les urines, est le desméthylpantoprazole conjugué au sulfate. La demi-vie du métabolite principal (environ 1,5 heure) n'est pas beaucoup plus longue que celle du pantoprazole. Populations particulières. Métaboliseurs lents. Environ 3 % des Européens présentent un déficit fonctionnel du CYP2C19 ; ces individus sont qualifiés de métaboliseurs lents. Chez ces sujets, le métabolisme du pantoprazole est vraisemblablement catalysé majoritairement par le CYP3A4. Après une dose unique de 40 mg de pantoprazole, l'aire moyenne sous la courbe concentration plasmatique-temps était environ 6 fois supérieure chez les métaboliseurs lents par rapport aux sujets ayant une activité fonctionnelle du CYP2C19 (métaboliseurs rapides). La concentration plasmatique maximale moyenne était augmentée d'environ 60 %. Ces données ne modifient pas la posologie du pantoprazole. Insuffisance rénale. Aucune réduction de dose n'est recommandée lors de la prescription de pantoprazole chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (y compris les patients dialysés). Comme chez les sujets sains, la demi-vie d'élimination du pantoprazole est courte. Seules de très faibles quantités de pantoprazole sont dialysables. Bien que le métabolite principal présente une demi-vie modérément prolongée (2 à 3 heures), l'élimination demeure rapide et il n'y a donc pas d'accumulation. Insuffisance hépatique. Bien que la demi-vie d'élimination soit allongée à 7-9 heures et que l'ASC soit augmentée d'un facteur 5 à 7 chez les patients atteints de cirrhose hépatique (classes A et B de Child-Pugh), la concentration sérique maximale n'est que légèrement augmentée — d'environ 1,5 fois par rapport aux volontaires sains. Sujet âgé. Une légère augmentation de l'ASC et de la Cmax chez les volontaires âgés par rapport aux volontaires plus jeunes est également dépourvue de signification clinique.