Eylea 2 mg/0.05 ml, Injektionslösung in einer Fertigspritze

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika / Mittel gegen Neovaskularisation ATC-Code: S01LA05 Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Anteilen der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 besteht, die mit dem Fc-Teil des humanen IgG1 fusioniert sind. Aflibercept wird in K1-Zellen aus den Ovarien des chinesischen Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt. Aflibercept wirkt als löslicher Köder-Rezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität bindet als deren natürliche Rezeptoren, und kann dadurch die Bindung und Aktivierung dieser zugehörigen VEGF-Rezeptoren hemmen. Afqlir ist ein biosimilares Arzneimittel. Wirkmechanismus Vascular Endothelial Growth Factor-A (VEGF-A) und Placental Growth Factor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die als potente mitogene, chemotaktische und gefäßpermeabilitätssteigernde Faktoren auf Endothelzellen wirken können. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen, VEGFR-1 und VEGFR-2, die auf der Oberfläche von Endothelzellen vorhanden sind. PlGF bindet ausschließlich an VEGFR-1, der sich auch auf der Oberfläche von Leukozyten befindet. Eine übermäßige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und übermäßiger Gefäßpermeabilität führen. PlGF kann mit VEGF-A bei diesen Prozessen synergistisch wirken und fördert bekanntermaßen auch die Leukozyteninfiltration und vaskuläre Entzündung. Pharmakodynamische Wirkungen Feuchte AMD Die feuchte AMD ist durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) gekennzeichnet. Eine Leckage von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu einer Netzhautverdickung oder zu einem Ödem und/oder einer subretinalen/intraretinalen Blutung führen, was einen Verlust der Sehschärfe zur Folge hat. Bei mit Aflibercept behandelten Patienten (eine Injektion pro Monat über drei aufeinanderfolgende Monate, gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate) nahm die zentrale Netzhautdicke (CRT) bereits kurz nach Therapiebeginn ab, und die mittlere Größe der CNV-Läsion verringerte sich – konsistent mit den unter Ranibizumab 0,5 mg monatlich beobachteten Ergebnissen. In der VIEW1-Studie zeigten sich in der optischen Kohärenztomographie (OCT) mittlere Abnahmen der CRT (−130 bzw. −129 Mikrometer in Woche 52 für die Studiengruppen Aflibercept 2 mg alle zwei Monate und Ranibizumab 0,5 mg monatlich). Ebenfalls zum Zeitpunkt Woche 52 wurden in der VIEW2-Studie mittlere Abnahmen der CRT in der OCT festgestellt (−149 bzw. −139 Mikrometer für die Gruppen Aflibercept 2 mg alle zwei Monate und Ranibizumab 0,5 mg monatlich). Die Reduktion der CNV-Größe sowie der CRT blieb im zweiten Studienjahr im Allgemeinen erhalten. Die ALTAIR-Studie wurde an japanischen Patienten mit nicht vorbehandelter feuchter AMD durchgeführt und zeigte ähnliche Ergebnisse wie die VIEW-Studien unter Verwendung von 3 initialen monatlichen Injektionen von Aflibercept 2 mg, gefolgt von einer Injektion nach weiteren 2 Monaten, und anschließend einem Treat-and-Extend-Schema mit variablen Behandlungsintervallen (2-wöchige oder 4-wöchige Anpassungen) bis zu einem maximalen Intervall von 16 Wochen gemäß vordefinierten Kriterien. In Woche 52 betrugen die mittleren Abnahmen der zentralen Netzhautdicke (CRT) in der OCT −134,4 bzw. −126,1 Mikrometer für die Gruppe mit 2-wöchiger und die Gruppe mit 4-wöchiger Anpassung. Der Anteil der Patienten ohne Flüssigkeit in der OCT in Woche 52 betrug 68,3 % bzw. 69,1 % in den Gruppen mit 2- bzw. 4-wöchiger Anpassung. Die Reduktion der CRT blieb in beiden Behandlungsarmen im zweiten Jahr der ALTAIR-Studie im Allgemeinen erhalten. Die ARIES-Studie wurde konzipiert, um die Nichtunterlegenheit eines Aflibercept 2 mg Treat-and-Extend-Dosierungsschemas, das unmittelbar nach Verabreichung von 3 initialen monatlichen Injektionen und einer zusätzlichen Injektion nach 2 Monaten begonnen wurde, gegenüber einem Treat-and-Extend-Schema, das nach einem Behandlungsjahr begonnen wurde, zu untersuchen. Bei Patienten, die im Verlauf der Studie mindestens einmal eine häufigere Dosierung als Q8 benötigten, blieb die CRT höher, jedoch betrug die mittlere Abnahme der CRT von Studienbeginn bis Woche 104 −160,4 Mikrometer, ähnlich wie bei Patienten, die mit Q8 oder weniger häufigen Intervallen behandelt wurden. Makulaödem sekundär zu CRVO und BRVO Bei CRVO und BRVO kommt es zu einer retinalen Ischämie, die die Freisetzung von VEGF signalisiert, was wiederum die Tight Junctions destabilisiert und die Endothelzellproliferation fördert. Eine Hochregulation von VEGF ist mit dem Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-Schranke, erhöhter Gefäßpermeabilität, retinalem Ödem und Neovaskularisationskomplikationen verbunden. Bei Patienten, die mit 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen von Aflibercept 2 mg behandelt wurden, wurde ein konsistentes, rasches und robustes morphologisches Ansprechen beobachtet (gemessen anhand von Verbesserungen der mittleren CRT). In Woche 24 war die Reduktion der CRT in allen drei Studien statistisch signifikant gegenüber der Kontrolle (COPERNICUS bei CRVO: −457 vs. −145 Mikrometer; GALILEO bei CRVO: −449 vs. −169 Mikrometer; VIBRANT bei BRVO: −280 vs. −128 Mikrometer). Diese Abnahme der CRT gegenüber dem Ausgangswert blieb bis zum Ende jeder Studie erhalten: Woche 100 in COPERNICUS, Woche 76 in GALILEO und Woche 52 in VIBRANT. Diabetisches Makulaödem Das diabetische Makulaödem ist eine Folge der diabetischen Retinopathie und ist durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität sowie eine Schädigung der retinalen Kapillaren gekennzeichnet, was zu einem Verlust der Sehschärfe führen kann. Bei mit Aflibercept behandelten Patienten, von denen die Mehrheit als Typ-II-Diabetiker eingestuft wurde, wurde ein rasches und robustes morphologisches Ansprechen (CRT, DRSS-Stufe) beobachtet. In den Studien VIVID DME und VISTA DME wurde eine statistisch signifikant größere mittlere Abnahme der CRT vom Ausgangswert bis Woche 52 bei mit Aflibercept behandelten Patienten gegenüber der Laser-Kontrolle beobachtet, −192,4 bzw. −183,1 Mikrometer für die 2Q8-Aflibercept-Gruppen und −66,2 bzw. −73,3 Mikrometer für die Kontrollgruppen. In Woche 100 wurde die Abnahme mit −195,8 bzw. −191,1 Mikrometer für die 2Q8-Aflibercept-Gruppen und −85,7 bzw. −83,9 Mikrometer für die Kontrollgruppen in den Studien VIVID DME bzw. VISTA DME aufrechterhalten. Eine Verbesserung um ≥2 Stufen im DRSS wurde in VIVID DME und VISTA DME vordefiniert ausgewertet. Der DRSS-Score war bei 73,7 % der Patienten in VIVID DME und bei 98,3 % der Patienten in VISTA DME beurteilbar. In Woche 52 erlebten 27,7 % bzw. 29,1 % der Aflibercept 2Q8-Gruppen und 7,5 % bzw. 14,3 % der Kontrollgruppen eine ≥2-stufige Verbesserung im DRSS. In Woche 100 betrugen die entsprechenden Prozentsätze 32,6 % bzw. 37,1 % der Aflibercept 2Q8-Gruppen und 8,2 % bzw. 15,6 % der Kontrollgruppen. Die VIOLET-Studie verglich drei verschiedene Dosierungsschemata von Aflibercept 2 mg zur Behandlung des DME nach mindestens einem Jahr Behandlung in festen Intervallen, wobei die Therapie mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen begonnen und anschließend alle 2 Monate dosiert wurde. In Woche 52 und Woche 100 der Studie, d. h. im zweiten und dritten Behandlungsjahr, waren die mittleren Veränderungen der CRT klinisch ähnlich für Treat-and-Extend (2T&E), Pro re nata (2PRN) und 2Q8, mit −2,1, 2,2 und −18,8 Mikrometern in Woche 52 sowie 2,3, −13,9 und −15,5 Mikrometern in Woche 100. Myope choroidale Neovaskularisation Die myope choroidale Neovaskularisation (myope CNV) ist eine häufige Ursache für Sehverlust bei Erwachsenen mit pathologischer Myopie. Sie entwickelt sich als Wundheilungsmechanismus infolge von Rissen der Bruch-Membran und stellt das die Sehfähigkeit am stärksten bedrohende Ereignis bei pathologischer Myopie dar. Bei Patienten, die in der MYRROR-Studie mit Aflibercept behandelt wurden (eine Injektion zu Therapiebeginn mit zusätzlichen Injektionen bei Persistenz oder Rezidiv der Erkrankung), nahm die CRT kurz nach Therapiebeginn ab, mit Vorteil für Aflibercept in Woche 24 (−79 Mikrometer bzw. −4 Mikrometer für die Aflibercept 2 mg-Behandlungsgruppe und die Kontrollgruppe), was bis Woche 48 aufrechterhalten wurde. Zudem nahm die mittlere Größe der CNV-Läsion ab. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit Feuchte AMD Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien an Patienten mit feuchter AMD (VIEW1 und VIEW2) bei insgesamt 2 412 behandelten und wirksamkeitsbeurteilbaren Patienten (1 817 mit Aflibercept) untersucht. Das Alter der Patienten reichte von 49 bis 99 Jahren mit einem Mittelwert von 76 Jahren. In diesen klinischen Studien waren etwa 89 % (1 616/1 817) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre oder älter, und etwa 63 % (1 139/1 817) waren 75 Jahre oder älter. In jeder Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1:1 zu einem von 4 Dosierungsschemata randomisiert: 1) Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 3 initialen monatlichen Dosen (Aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4); 3) Aflibercept 0,5 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 0,5Q4); und 4) Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4). Im zweiten Studienjahr erhielten die Patienten weiterhin die ursprünglich randomisierte Dosierung, jedoch nach einem modifizierten Dosierungsschema, das sich an der Bewertung visueller und anatomischer Endpunkte orientierte, mit einem protokolldefinierten maximalen Dosierungsintervall von 12 Wochen. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten im Per-Protocol-Set, die ihr Sehvermögen erhielten, d. h. weniger als 15 Buchstaben Sehschärfe vom Ausgangswert bis Woche 52 verloren. In der VIEW1-Studie behielten in Woche 52 95,1 % der Patienten in der Aflibercept 2Q8-Gruppe ihr Sehvermögen, verglichen mit 94,4 % der Patienten in der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe. In der VIEW2-Studie behielten in Woche 52 95,6 % der Patienten in der Aflibercept 2Q8-Gruppe ihr Sehvermögen, verglichen mit 94,4 % der Patienten in der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe. In beiden Studien erwies sich Aflibercept als nicht unterlegen und klinisch äquivalent gegenüber der Ranibizumab 0,5Q4-Gruppe. Detaillierte Ergebnisse aus der kombinierten Analyse beider Studien sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 unten dargestellt. Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 52 (Primäranalyse) und Woche 96; kombinierte Daten aus den VIEW1- und VIEW2-Studien B) Wirksamkeitsendpunkt Aflibercept 2Q8 E) (Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 3 initialen monatlichen Dosen) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen) (N = 595) Woche 52 Woche 96 Woche 52 Woche 96 Mittlere Anzahl der Injektionen ab Ausgangswert 7,6 11,2 12,3 16,5 Mittlere Anzahl der Injektionen von Woche 52 bis 96 4,2 4,7 Anteil der Patienten mit < 15 Buchstaben Verlust gegenüber Ausgangswert (PPS A)) 95,33 % B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 % Differenz C) 0,9 % 0,8 % (95 %-KI) D) (−1,7; 3,5) F) (−2,3; 3,8) F) Mittlere Veränderung der BCVA gemessen am ETDRS A)-Buchstaben-Score gegenüber dem Ausgangswert 8,40 7,62 8,74 7,89 Differenz der LS A)-mittleren Veränderung (ETDRS-Buchstaben) C) (95 %-KI) D) −0,32 (−1,87; 1,23) −0,25 (−1,98; 1,49) Anteil der Patienten mit ≥ 15 Buchstaben Zugewinn gegenüber Ausgangswert 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % Differenz C) (95 %-KI) D) −1,5 % (−6,8; 3,8) 1,8 % (−3,5; 7,1) A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (bestkorrigierte Sehschärfe) ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: Least Square Means aus ANCOVA PPS: Per Protocol Set B) Full Analysis Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) für alle Analysen mit Ausnahme des Anteils der Patienten mit erhaltener Sehschärfe in Woche 52, der sich auf das PPS bezieht. C) Die Differenz ist der Wert der Aflibercept-Gruppe minus dem Wert der Ranibizumab-Gruppe. Ein positiver Wert spricht für Aflibercept. D) Konfidenzintervall (KI) berechnet durch Normalverteilungsapproximation E) Nach Therapieeinleitung mit drei monatlichen Dosen F) Ein vollständig oberhalb von −10 % liegendes Konfidenzintervall belegt eine Nichtunterlegenheit von Aflibercept gegenüber Ranibizumab. Abbildung 1. Mittlere Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert bis Woche 96 für die kombinierten Daten der VIEW1- und VIEW2-Studien In der kombinierten Datenanalyse von VIEW1 und VIEW2 zeigte Aflibercept klinisch bedeutsame Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im vordefinierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) ohne klinisch bedeutsame Unterschiede zu Ranibizumab. Das Ausmaß dieser Veränderungen war vergleichbar mit dem in publizierten Studien beobachteten und entsprach einem Zugewinn von 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA). Im zweiten Studienjahr wurde die Wirksamkeit bis zur letzten Beurteilung in Woche 96 im Allgemeinen aufrechterhalten, und 2–4 % der Patienten benötigten alle Injektionen monatlich, während ein Drittel der Patienten mindestens eine Injektion mit einem Behandlungsintervall von nur einem Monat benötigte. Abnahmen der mittleren CNV-Fläche zeigten sich in allen Dosisgruppen in beiden Studien. Die Wirksamkeitsergebnisse in allen auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Ethnie, Sehschärfe zu Studienbeginn, Läsionstyp, Läsionsgröße) in jeder Studie sowie in der kombinierten Analyse waren konsistent mit den Ergebnissen der Gesamtpopulation. ALTAIR war eine 96-wöchige multizentrische, randomisierte, offene Studie an 247 japanischen Patienten mit nicht vorbehandelter feuchter AMD, die zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Aflibercept nach zwei unterschiedlichen Anpassungsintervallen (2 Wochen und 4 Wochen) eines Treat-and-Extend-Dosierungsschemas konzipiert wurde. Alle Patienten erhielten 3 Monate lang monatliche Dosen von Aflibercept 2 mg, gefolgt von einer Injektion nach einem weiteren Intervall von 2 Monaten. In Woche 16 wurden die Patienten 1:1 in zwei Behandlungsgruppen randomisiert: 1) Aflibercept Treat-and-Extend mit 2-wöchigen Anpassungen und 2) Aflibercept Treat-and-Extend mit 4-wöchigen Anpassungen. Die Verlängerung oder Verkürzung des Behandlungsintervalls wurde anhand visueller und/oder anatomischer, im Protokoll definierter Kriterien entschieden, mit einem maximalen Behandlungsintervall von 16 Wochen für beide Gruppen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA vom Ausgangswert bis Woche 52. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteil der Patienten, die nicht ≥15 Buchstaben verloren, sowie der Anteil der Patienten, die mindestens 15 Buchstaben BCVA vom Ausgangswert bis Woche 52 gewannen. In Woche 52 gewannen die Patienten im Treat-and-Extend-Arm mit 2-wöchigen Anpassungen im Mittel 9,0 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 8,4 Buchstaben in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungen [LS-mittlere Differenz in Buchstaben (95 %-KI): −0,4 (−3,8; 3,0), ANCOVA]. Der Anteil der Patienten, die nicht ≥15 Buchstaben verloren, war in beiden Behandlungsarmen ähnlich (96,7 % in der Gruppe mit 2-wöchigen und 95,9 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungen). Der Anteil der Patienten, die in Woche 52 ≥15 Buchstaben gewannen, betrug 32,5 % in der Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungen und 30,9 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungen. Der Anteil der Patienten, die ihr Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder länger ausdehnten, betrug 42,3 % in der Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungen und 49,6 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungen. Darüber hinaus wurden in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungen 40,7 % der Patienten auf 16-wöchige Intervalle verlängert. Beim letzten Termin bis Woche 52 hatten 56,8 % bzw. 57,8 % der Patienten in den Gruppen mit 2- bzw. 4-wöchigen Anpassungen ihre nächste Injektion in einem Intervall von 12 Wochen oder länger geplant. Im zweiten Studienjahr wurde die Wirksamkeit bis einschließlich der letzten Beurteilung in Woche 96 im Allgemeinen aufrechterhalten, mit einem mittleren Zugewinn gegenüber dem Ausgangswert von 7,6 Buchstaben für die Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungen und 6,1 Buchstaben für die Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungen. Der Anteil der Patienten, die ihr Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder länger ausdehnten, betrug 56,9 % in der Gruppe mit 2-wöchigen Anpassungen und 60,2 % in der Gruppe mit 4-wöchigen Anpassungen. Beim letzten Termin vor Woche 96 hatten 64,9 % bzw. 61,2 % der Patienten in den Gruppen mit 2- bzw. 4-wöchigen Anpassungen ihre nächste Injektion in einem Intervall von 12 Wochen oder länger geplant. Im zweiten Behandlungsjahr erhielten die Patienten in den Gruppen mit 2- bzw. 4-wöchigen Anpassungen im Mittel 3,6 bzw. 3,7 Injektionen. Über den 2-jährigen Behandlungszeitraum erhielten die Patienten im Mittel 10,4 Injektionen. Die okulären und systemischen Sicherheitsprofile waren denen der Pivotalstudien VIEW1 und VIEW2 ähnlich. ARIES war eine 104-wöchige, multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie an 269 Patienten mit nicht vorbehandelter feuchter AMD, die zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit hinsichtlich Wirksamkeit sowie Sicherheit eines Treat-and-Extend-Dosierungsschemas konzipiert wurde, das nach 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen, gefolgt von einer Verlängerung auf ein 2-monatiges Behandlungsintervall, begonnen wurde, im Vergleich zu einem Treat-and-Extend-Schema, das nach dem ersten Behandlungsjahr begonnen wurde. Die ARIES-Studie untersuchte zudem den Anteil der Patienten, die nach Ermessen des Prüfarztes eine häufigere Behandlung als alle 8 Wochen benötigten. Von den 269 Patienten erhielten 62 Patienten im Verlauf der Studie mindestens einmal eine häufigere Dosierung. Diese Patienten verblieben in der Studie und wurden nach bestem klinischem Ermessen des Prüfarztes behandelt, jedoch nicht häufiger als alle 4 Wochen, und ihre Behandlungsintervalle konnten danach erneut verlängert werden. Das mittlere Behandlungsintervall nach der Entscheidung zur häufigeren Behandlung betrug 6,1 Wochen. Die BCVA in Woche 104 war bei Patienten, die im Studienverlauf mindestens einmal eine intensivere Behandlung benötigten, niedriger als bei jenen, die dies nicht benötigten, und die mittlere Veränderung der BCVA vom Ausgangswert bis Studienende betrug +2,3 ± 15,6 Buchstaben. Unter den häufiger behandelten Patienten erhielten 85,5 % das Sehvermögen, d. h. verloren weniger als 15 Buchstaben, und 19,4 % gewannen 15 Buchstaben oder mehr. Das Sicherheitsprofil der häufiger als alle 8 Wochen behandelten Patienten war vergleichbar mit den Sicherheitsdaten von VIEW1 und VIEW2. Makulaödem sekundär zu CRVO Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, scheinkontrollierten Studien an Patienten mit Makulaödem sekundär zu CRVO (COPERNICUS und GALILEO) bei insgesamt 358 behandelten und wirksamkeitsbeurteilbaren Patienten (217 mit Aflibercept) untersucht. Das Alter der Patienten reichte von 22 bis 89 Jahren mit einem Mittelwert von 64 Jahren. In den CRVO-Studien waren etwa 52 % (112/217) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre oder älter, und etwa 18 % (38/217) waren 75 Jahre oder älter. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 3:2 entweder 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) oder der Kontrollgruppe zugeteilt, die alle 4 Wochen Scheininjektionen über insgesamt 6 Injektionen erhielt. Nach 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen erhielten die Patienten eine Behandlung nur dann, wenn sie vordefinierte Wiederbehandlungskriterien erfüllten, mit Ausnahme der Patienten der Kontrollgruppe in der GALILEO-Studie, die bis Woche 52 weiterhin Scheininjektionen (Kontrolle zu Kontrolle) erhielten. Ab diesem Zeitpunkt wurden alle Patienten behandelt, sofern die vordefinierten Kriterien erfüllt waren. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 24 mindestens 15 Buchstaben in der BCVA gegenüber dem Ausgangswert gewannen. Eine sekundäre Wirksamkeitsvariable war die Veränderung der Sehschärfe in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war in beiden Studien statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept. Die maximale Verbesserung der Sehschärfe wurde nach 3 Monaten erreicht, mit anschließender Stabilisierung von Sehschärfe und CRT bis Monat 6. Der statistisch signifikante Unterschied blieb bis Woche 52 erhalten. Detaillierte Ergebnisse aus der Analyse beider Studien sind in Tabelle 3 und Abbildung 2 unten dargestellt. Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24, Woche 52 und Woche 76/100 (Full Analysis Set mit LOCF C)) in den Studien COPERNICUS und GALILEO Wirksamkeitsendpunkte COPERNICUS GALILEO 24 Wochen 52 Wochen 100 Wochen 24 Wochen 52 Wochen 76 Wochen Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Kontrolle (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) Kontrolle E) (N = 73) Aflibercept F) 2 mg (N = 114) Kontrolle E,F) (N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Kontrolle (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Kontrolle (N = 68) Aflibercept G) 2 mg (N = 103) Kontrolle G) (N = 68) Anteil der Patienten mit ≥15 Buchstaben Zugewinn gegenüber Ausgangswert 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % Gewichtete Differenz A,B,E) (95 %-KI) p-Wert 44,8 % (33,0; 56,6) p < 0,0001 25,9 % (11,8; 40,1) p = 0,0006 26,7 % (13,1; 40,3) p = 0,0003 38,3 % (24,4; 52,1) p < 0,0001 27,9 % (13,0; 42,7) p = 0,0004 28,0 % (13,3; 42,6) p = 0,0004 Mittlere Veränderung der BCVA C) gemessen am ETDRS C)-Buchstaben-Score gegenüber Ausgangswert (SD) 17,3 (12,8) −4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Differenz der LS-mittleren A,C,D,E) (95 %-KI) p-Wert 21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001 12,7 (7,7; 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001 13,2 (8,2; 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070 A) Differenz ist Aflibercept 2 mg Q4 Wochen minus Kontrolle. B) Differenz und Konfidenzintervall (KI) berechnet mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH), adjustiert nach Region (Amerika vs. übrige Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und BCVA-Kategorie zu Studienbeginn (> 20/200 und ≤ 20/200). C) BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward; SD: Standardabweichung; LS: Least Square Means aus ANCOVA. D) LS-mittlere Differenz und Konfidenzintervall basierend auf einem ANCOVA-Modell mit den Faktoren Behandlungsgruppe, Region (Amerika vs. übrige Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und BCVA-Kategorie zu Studienbeginn (> 20/200 und ≤ 20/200). E) In der COPERNICUS-Studie konnten Patienten der Kontrollgruppe Aflibercept bei Bedarf so häufig wie alle 4 Wochen von Woche 24 bis Woche 52 erhalten; die Patienten hatten alle 4 Wochen Visiten. F) In der COPERNICUS-Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Patienten der Aflibercept 2 mg-Gruppe Aflibercept 2 mg bei Bedarf so häufig wie alle 4 Wochen ab Woche 52 bis Woche 96; die Patienten hatten obligatorische vierteljährliche Visiten, konnten jedoch bei Bedarf so häufig wie alle 4 Wochen gesehen werden. G) In der GALILEO-Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Patienten der Aflibercept 2 mg-Gruppe Aflibercept 2 mg bei Bedarf alle 8 Wochen ab Woche 52 bis Woche 68; die Patienten hatten obligatorische Visiten alle 8 Wochen. Abbildung 2: Mittlere Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert bis Woche 76/100 nach Behandlungsgruppe für die Studien COPERNICUS und GALILEO (Full Analysis Set) In GALILEO wiesen 86,4 % (n = 89) der Aflibercept-Gruppe und 79,4 % (n = 54) der Schein-Gruppe zu Studienbeginn eine perfundierte CRVO auf. In Woche 24 betrug dies 91,8 % (n = 89) in der Aflibercept-Gruppe und 85,5 % (n = 47) in der Schein-Gruppe. Diese Anteile blieben bis Woche 76 erhalten, mit 84,3 % (n = 75) in der Aflibercept-Gruppe und 84,0 % (n = 42) in der Schein-Gruppe. In COPERNICUS wiesen 67,5 % (n = 77) der Aflibercept-Gruppe und 68,5 % (n = 50) der Schein-Gruppe zu Studienbeginn eine perfundierte CRVO auf. In Woche 24 betrug dies 87,4 % (n = 90) in der Aflibercept-Gruppe und 58,6 % (n = 34) in der Schein-Gruppe. Diese Anteile blieben bis Woche 100 erhalten, mit 76,8 % (n = 76) in der Aflibercept-Gruppe und 78 % (n = 39) in der Schein-Gruppe. Patienten der Schein-Gruppe waren ab Woche 24 berechtigt, Aflibercept zu erhalten. Die günstige Wirkung der Aflibercept-Behandlung auf die Sehfunktion war in den Subgruppen perfundierter und nicht perfundierter Patienten zu Studienbeginn vergleichbar. Behandlungseffekte in anderen auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Ethnie, Sehschärfe zu Studienbeginn, CRVO-Dauer) waren in jeder Studie im Allgemeinen mit den Ergebnissen der Gesamtpopulation konsistent. In der kombinierten Datenanalyse von GALILEO und COPERNICUS zeigte Aflibercept klinisch bedeutsame Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im vordefinierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt des National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Das Ausmaß dieser Veränderungen war vergleichbar mit dem in publizierten Studien beobachteten und entsprach einem Zugewinn von 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA). Makulaödem sekundär zu BRVO Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie an Patienten mit Makulaödem sekundär zu BRVO (VIBRANT) untersucht, in die auch ein Hemi-retinaler Venenverschluss eingeschlossen war. Insgesamt 181 Patienten wurden behandelt und waren wirksamkeitsbeurteilbar (91 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten reichte von 42 bis 94 Jahren mit einem Mittelwert von 65 Jahren. In der BRVO-Studie waren etwa 58 % (53/91) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre oder älter, und etwa 23 % (21/91) waren 75 Jahre oder älter. In der Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 entweder 2 mg Aflibercept alle 8 Wochen nach 6 initialen monatlichen Injektionen oder einer Laser-Photokoagulation zu Studienbeginn (Laser-Kontrollgruppe) zugeteilt. Patienten der Laser-Kontrollgruppe konnten ab Woche 12 zusätzliche Laser-Photokoagulation (sogenannte „Rescue-Lasertherapie") mit einem Mindestabstand von 12 Wochen erhalten. Anhand vordefinierter Kriterien konnten Patienten der Laser-Gruppe ab Woche 24 eine Rescue-Therapie mit Aflibercept 2 mg erhalten, verabreicht alle 4 Wochen über 3 Monate, gefolgt von einer Verabreichung alle 8 Wochen. In der VIBRANT-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 24 mindestens 15 Buchstaben in der BCVA gegenüber dem Ausgangswert gewannen, und die Aflibercept-Gruppe war der Laser-Kontrolle überlegen. Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der Sehschärfe in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert, die in der VIBRANT-Studie statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept war. Der Verlauf der Sehverbesserung war rasch und erreichte sein Maximum nach 3 Monaten mit Aufrechterhaltung der Wirkung bis Monat 12. In der Laser-Gruppe erhielten 67 Patienten ab Woche 24 eine Rescue-Therapie mit Aflibercept (Gruppe Aktivkontrolle/Aflibercept 2 mg), was zu einer Verbesserung der Sehschärfe um etwa 5 Buchstaben von Woche 24 bis 52 führte. Detaillierte Ergebnisse aus der Analyse der VIBRANT-Studie sind in Tabelle 4 und Abbildung 3 unten dargestellt. Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24 und Woche 52 (Full Analysis Set mit LOCF) in der VIBRANT-Studie Wirksamkeitsendpunkte VIBRANT 24 Wochen 52 Wochen Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Aktivkontrolle (Laser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) Aktivkontrolle (Laser)/Aflibercept 2 mg E) (N = 90) Anteil der Patienten mit ≥15 Buchstaben Zugewinn gegenüber Ausgangswert (%) 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % Gewichtete Differenz A,B) (%) (95 %-KI) p-Wert 26,6 % (13,0; 40,1) p = 0,0003 16,2 % (2,0; 30,5) p = 0,0296 Mittlere Veränderung der BCVA gemessen am ETDRS-Buchstaben-Score gegenüber Ausgangswert (SD) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Differenz der LS-mittleren A,C) (95 %-KI) p-Wert 10,5 (7,1; 14,0) p < 0,0001 5,2 (1,7; 8,7) p = 0,0035 F) A) Differenz ist Aflibercept 2 mg Q4 Wochen minus Laser-Kontrolle. B) Differenz und 95 %-KI berechnet mittels Mantel-Haenszel-Gewichtungsschema, adjustiert nach Region (Nordamerika vs. Japan) und BCVA-Kategorie zu Studienbeginn (> 20/200 und ≤ 20/200). C) LS-mittlere Differenz und 95 %-KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit den festen Effekten Behandlungsgruppe, BCVA-Kategorie zu Studienbeginn (> 20/200 und ≤ 20/200) und Region (Nordamerika vs. Japan) sowie der BCVA zu Studienbeginn als Kovariate. D) Ab Woche 24 wurde das Behandlungsintervall in der Aflibercept-Behandlungsgruppe für alle Probanden von 4 Wochen auf 8 Wochen bis Woche 48 verlängert. E) Ab Woche 24 konnten Probanden der Laser-Gruppe eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept erhalten, sofern sie mindestens ein vordefiniertes Eignungskriterium erfüllten. Insgesamt erhielten 67 Probanden dieser Gruppe eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept. Das feste Schema für die Aflibercept-Rescue-Therapie bestand aus dreimaliger Verabreichung von Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen, gefolgt von Injektionen alle 8 Wochen. F) Nominaler p-Wert. Abbildung 3: Mittlere Veränderung der BCVA gemessen am ETDRS-Buchstaben-Score vom Ausgangswert bis Woche 52 in der VIBRANT-Studie Zu Studienbeginn betrug der Anteil der perfundierten Patienten in den Aflibercept- und Lasergruppen 60 % bzw. 68 %. In Woche 24 betrugen diese Anteile 80 % bzw. 67 %. In der Aflibercept-Gruppe blieb der Anteil der perfundierten Patienten bis Woche 52 erhalten. In der Laser-Gruppe, in der Patienten ab Woche 24 für eine Rescue-Therapie mit Aflibercept berechtigt waren, stieg der Anteil der perfundierten Patienten bis Woche 52 auf 78 %. Diabetisches Makulaödem Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien an Patienten mit DME (VIVID DME und VISTA DME) untersucht. Insgesamt 862 Patienten wurden behandelt und waren wirksamkeitsbeurteilbar, 576 davon mit Aflibercept. Das Alter der Patienten reichte von 23 bis 87 Jahren mit einem Mittelwert von 63 Jahren. In den DME-Studien waren etwa 47 % (268/576) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre oder älter, und etwa 9 % (52/576) waren 75 Jahre oder älter. Die Mehrheit der Patienten in beiden Studien hatte Typ-II-Diabetes. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 zu einem von 3 Dosierungsschemata randomisiert: 1) Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 5 initialen monatlichen Injektionen (Aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4); und 3) makuläre Laser-Photokoagulation (Aktivkontrolle). Ab Woche 24 waren Patienten, die einen vordefinierten Schwellenwert des Sehverlusts erreichten, berechtigt, eine zusätzliche Behandlung zu erhalten: Patienten der Aflibercept-Gruppen konnten Laser erhalten, und Patienten der Kontrollgruppe konnten Aflibercept erhalten. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere Veränderung der BCVA vom Ausgangswert in Woche 52, und sowohl die Aflibercept 2Q8- als auch die Aflibercept 2Q4-Gruppe zeigten eine statistische Signifikanz und waren der Kontrollgruppe überlegen. Dieser Nutzen blieb bis Woche 100 erhalten. Detaillierte Ergebnisse aus der Analyse der Studien VIVID DME und VISTA DME sind in Tabelle 5 und Abbildung 4 unten dargestellt. Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 52 und Woche 100 (Full Analysis Set mit LOCF) in den Studien VIVID DME und VISTA DME Wirksamkeitsendpunkte VIVID DME VISTA DME 52 Wochen 100 Wochen 52 Wochen 100 Wochen Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Aktivkontrolle (Laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Aktivkontrolle (Laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Aktivkontrolle (Laser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Aktivkontrolle (Laser) (N = 154) Mittlere Veränderung der BCVA gemessen am ETDRS E-Buchstaben-Score gegenüber Ausgangswert 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Differenz der LS-mittleren B,C,E (97,5 %-KI) 9,1 (6,3; 11,8) 9,3 (6,5; 12,0) 8,2 (5,2; 11,3) 10,7 (7,6; 13,8) 10,45 (7,7; 13,2) 12,19 (9,4; 15,0) 10,1 (7,0; 13,3) 10,6 (7,1; 14,2) Anteil der Patienten mit ≥15 Buchstaben Zugewinn gegenüber Ausgangswert 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 % Adjustierte Differenz D,C,E (97,5 %-KI) 24 % (13,5; 34,9) 23 % (12,6; 33,9) 19,0 % (8,0; 29,9) 26,1 % (14,8; 37,5) 23 % (13,5; 33,1) 34 % (24,1; 44,4) 20,1 % (9,6; 30,6) 25,8 % (15,1; 36,6) A Nach Therapieeinleitung mit 5 monatlichen Injektionen B LS-Mittelwert und KI basieren auf einem ANCOVA-Modell mit der BCVA-Messung zu Studienbeginn als Kovariate und einem Faktor für die Behandlungsgruppe. Zusätzlich wurde die Region (Europa/Australien vs. Japan) als Faktor für VIVID DME und die Anamnese eines Myokardinfarkts und/oder zerebrovaskulären Insults als Faktor für VISTA DME einbezogen. C Differenz ist Aflibercept-Gruppe minus Aktivkontrolle (Laser)-Gruppe. D Differenz mit Konfidenzintervall (KI) und statistischer Test berechnet mittels Mantel-Haenszel-Gewichtungsschema, adjustiert nach Region (Europa/Australien vs. Japan) für VIVID DME und Anamnese eines Myokardinfarkts oder zerebrovaskulären Insults für VISTA DME. E BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward; LS: Least Square Means aus ANCOVA; KI: Konfidenzintervall. Abbildung 4: Mittlere Veränderung der BCVA gemessen am ETDRS-Buchstaben-Score vom Ausgangswert bis Woche 100 in den Studien VIVID DME und VISTA DME Behandlungseffekte in auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Ethnie, HbA1c zu Studienbeginn, Sehschärfe zu Studienbeginn, vorherige Anti-VEGF-Therapie) in jeder Studie und in der kombinierten Analyse waren im Allgemeinen mit den Ergebnissen der Gesamtpopulation konsistent. In den Studien VIVID DME und VISTA DME erhielten 36 (9 %) bzw. 197 (43 %) Patienten eine vorherige Anti-VEGF-Therapie mit einer Auswaschphase von 3 Monaten oder länger. Die Behandlungseffekte in der Subgruppe der Patienten, die zuvor mit einem VEGF-Inhibitor behandelt worden waren, waren ähnlich denen bei Patienten, die nicht mit einem VEGF-Inhibitor vorbehandelt waren. Patienten mit bilateraler Erkrankung waren berechtigt, eine Anti-VEGF-Behandlung am Partnerauge zu erhalten, sofern dies vom Arzt als erforderlich erachtet wurde. In der Studie VISTA DME erhielten 217 (70,7 %) der Aflibercept-Patienten bis Woche 100 bilaterale Aflibercept-Injektionen; in der Studie VIVID DME erhielten 97 (35,8 %) der Aflibercept-Patienten eine andere Anti-VEGF-Behandlung am Partnerauge. Eine unabhängige Vergleichsstudie (DRCR.net Protocol T) nutzte ein flexibles Dosierungsschema basierend auf strikten OCT- und sehbezogenen Wiederbehandlungskriterien. In der Aflibercept-Behandlungsgruppe (n = 224) führte dieses Behandlungsschema in Woche 52 zu einer mittleren Anzahl von 9,2 Injektionen, was der Anzahl der in der Aflibercept 2Q8-Gruppe in VIVID DME und VISTA DME verabreichten Dosen ähnelt, während die Gesamtwirksamkeit der Aflibercept-Behandlungsgruppe in Protocol T mit der Aflibercept 2Q8-Gruppe in VIVID DME und VISTA DME vergleichbar war. Im Protocol T wurde ein mittlerer Zugewinn von 13,3 Buchstaben mit 42 % der Patienten, die mindestens 15 Buchstaben in der Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert gewannen, beobachtet. Die Sicherheitsergebnisse zeigten, dass die Gesamthäufigkeiten okulärer und nicht-okulärer unerwünschter Ereignisse (einschließlich ATEs) in allen Behandlungsgruppen jeder Studie und zwischen den Studien vergleichbar waren. VIOLET, eine 100-wöchige multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie an Patienten mit DME, verglich drei verschiedene Dosierungsschemata von Aflibercept 2 mg zur Behandlung des DME nach mindestens einem Jahr Behandlung in festen Intervallen, wobei die Therapie mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen begonnen und anschließend alle 2 Monate dosiert wurde. Die Studie bewertete die Nichtunterlegenheit von Aflibercept 2 mg, dosiert nach einem Treat-and-Extend-Schema (2T&E, wobei die Injektionsintervalle bei mindestens 8 Wochen gehalten und basierend auf klinischen und anatomischen Endpunkten schrittweise verlängert wurden), und Aflibercept 2 mg, dosiert nach Bedarf (2PRN, wobei Patienten alle 4 Wochen beobachtet und bei Bedarf basierend auf klinischen und anatomischen Endpunkten injiziert wurden), im Vergleich zu Aflibercept 2 mg, dosiert alle 8 Wochen (2Q8) für das zweite und dritte Behandlungsjahr. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung der BCVA vom Ausgangswert bis Woche 52) betrug 0,5 ± 6,7 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,7 ± 6,8 Buchstaben in der 2PRN-Gruppe gegenüber 0,4 ± 6,7 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe und erreichte statistische Nichtunterlegenheit (p < 0,0001 für beide Vergleiche; NI-Marge 4 Buchstaben). Die Veränderungen der BCVA vom Ausgangswert bis Woche 100 waren konsistent mit den Ergebnissen in Woche 52: −0,1 ± 9,1 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,8 ± 9,0 Buchstaben in der 2PRN-Gruppe gegenüber 0,1 ± 7,2 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe. Die mittlere Anzahl der Injektionen über 100 Wochen betrug 12,3, 10,0 bzw. 11,5 für 2Q8fix, 2T&E und 2PRN. Die okulären und systemischen Sicherheitsprofile in allen 3 Behandlungsgruppen waren denen der Pivotalstudien VIVID und VISTA ähnlich. In der 2T&E-Gruppe lagen die Erhöhungen und Verkürzungen der Injektionsintervalle im Ermessen des Prüfarztes; in der Studie wurden Erhöhungen um 2 Wochen empfohlen. Myope choroidale Neovaskularisation Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, scheinkontrollierten Studie an nicht vorbehandelten, asiatischen Patienten mit myoper CNV untersucht. Insgesamt 121 Patienten wurden behandelt und waren wirksamkeitsbeurteilbar (90 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten reichte von 27 bis 83 Jahren mit einem Mittelwert von 58 Jahren. In der Studie zur myopen CNV waren etwa 36 % (33/91) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre oder älter, und etwa 10 % (9/91) waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert, um entweder 2 mg Aflibercept intravitreal oder Scheininjektionen zu erhalten, die einmalig zu Studienbeginn verabreicht wurden, mit zusätzlichen monatlichen Injektionen bei Krankheitspersistenz oder -rezidiv bis Woche 24, wenn der primäre Endpunkt beurteilt wurde. In Woche 24 waren ursprünglich der Scheinbehandlung zugewiesene Patienten berechtigt, die erste Dosis Aflibercept zu erhalten. Anschließend waren die Patienten beider Gruppen weiterhin für zusätzliche Injektionen bei Krankheitspersistenz oder -rezidiv berechtigt. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war zugunsten von Aflibercept beim primären Endpunkt (Veränderung der BCVA) und beim bestätigenden sekundären Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der Patienten, die 15 Buchstaben in der BCVA gewannen) in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert statistisch signifikant. Die Unterschiede für beide Endpunkte blieben bis Woche 48 erhalten. Detaillierte Ergebnisse aus der Analyse der MYRROR-Studie sind in Tabelle 6 und Abbildung 5 unten dargestellt. Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24 (Primäranalyse) und Woche 48 in der MYRROR-Studie (Full Analysis Set mit LOCF A)) Wirksamkeitsendpunkte MYRROR 24 Wochen 48 Wochen Aflibercept 2 mg (N = 90) Schein (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Schein/Aflibercept 2 mg (N = 31) Mittlere Veränderung der BCVA B) gemessen am ETDRS-Buchstaben-Score gegenüber Ausgangswert (SD) B) 12,1 (8,3) −2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Differenz der LS-mittleren C,D,E) (95 %-KI) 14,1 (10,8; 17,4) 9,5 (5,4; 13,7) Anteil der Patienten mit ≥15 Buchstaben Zugewinn gegenüber Ausgangswert 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 % Gewichtete Differenz D,F) (95 %-KI) 29,2 % (14,4; 44,0) 21,0 % (1,9; 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward. B) BCVA: Bestkorrigierte Sehschärfe; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; SD: Standardabweichung. C) LS-Mittelwert: Least Square Means aus ANCOVA-Modell. D) KI: Konfidenzintervall. E) LS-mittlere Differenz und 95 %-KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit den festen Effekten Behandlungsgruppe und Land (Länderbezeichnungen) sowie der BCVA zu Studienbeginn als Kovariate. F) Differenz und 95 %-KI berechnet mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH), adjustiert nach Land (Länderbezeichnungen). Abbildung 5: Mittlere Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert bis Woche 48 nach Behandlungsgruppe in der MYRROR-Studie (Full Analysis Set, LOCF) Pädiatrische Population Die Zulassungsbehörde hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit dem Referenzarzneimittel, das Aflibercept enthält, in allen Subgruppen der pädiatrischen Population bei feuchter AMD, CRVO, BRVO, DME und myoper CNV aufgehoben (siehe Abschnitt 4.2 zu Informationen zur Anwendung bei Kindern).