Afiveg

Фармакотерапевтическая группа: офтальмологические препараты / средства, препятствующие новообразованию сосудов. Код АТХ: S01LA05. Афлиберцепт — рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов рецепторов VEGF человека 1 и 2 типов, соединённых с Fc-фрагментом IgG1 человека. Афлиберцепт получают в клетках яичников китайского хомячка (CHO) K1 методом рекомбинантной ДНК-технологии. Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-«ловушка», связывающий VEGF-A и PlGF с более высокой аффинностью, чем их природные рецепторы, и тем самым способный ингибировать связывание и активацию соответствующих рецепторов VEGF. Афликир является биоаналогичным лекарственным препаратом. Механизм действия Фактор роста эндотелия сосудов А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к семейству ангиогенных факторов VEGF, способных выступать в качестве сильных митогенных, хемотаксических факторов и факторов сосудистой проницаемости для эндотелиальных клеток. VEGF действует через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, расположенные на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация этих рецепторов под действием VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и чрезмерной сосудистой проницаемости. PlGF способен оказывать синергическое действие с VEGF-A в этих процессах, а также известен своей ролью в стимуляции инфильтрации лейкоцитов и сосудистого воспаления. Фармакодинамические эффекты Влажная форма ВМД Влажная форма ВМД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ). Просачивание крови и жидкости из очагов ХНВ может вызывать утолщение или отёк сетчатки и/или субретинальные и интраретинальные кровоизлияния, приводящие к снижению остроты зрения. У пациентов, получавших афлиберцепт (по одной инъекции в месяц в течение трёх последовательных месяцев с последующим введением одной инъекции каждые 2 месяца), толщина центральной зоны сетчатки [ЦТС] уменьшалась вскоре после начала лечения, а средний размер очага ХНВ сокращался, что соответствовало результатам, наблюдавшимся при применении ранибизумаба 0,5 мг ежемесячно. В исследовании VIEW1 отмечалось среднее снижение ЦТС по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) (−130 и −129 мкм к 52-й неделе в группах афлиберцепта 2 мг каждые два месяца и ранибизумаба 0,5 мг ежемесячно соответственно). Также к 52-й неделе в исследовании VIEW2 наблюдалось среднее снижение ЦТС по ОКТ (−149 и −139 мкм в группах афлиберцепта 2 мг каждые два месяца и ранибизумаба 0,5 мг ежемесячно соответственно). Уменьшение размеров ХНВ и снижение ЦТС в целом сохранялись на протяжении второго года исследований. Исследование ALTAIR было проведено у ранее не получавших лечения японских пациентов с влажной формой ВМД и показало результаты, сходные с таковыми в исследованиях VIEW: применение 3 ежемесячных начальных инъекций афлиберцепта 2 мг, затем одной инъекции через 2 месяца с последующим переходом на режим «лечить и продлевать» с переменными интервалами (корректировка по 2 или 4 недели) до максимального интервала 16 недель в соответствии с заранее определёнными критериями. К 52-й неделе среднее снижение ЦТС по ОКТ составило −134,4 и −126,1 мкм в группах с корректировкой по 2 и 4 недели соответственно. Доля пациентов без жидкости по ОКТ к 52-й неделе составила 68,3% и 69,1% в группах с корректировкой по 2 и 4 недели соответственно. Снижение ЦТС в целом сохранялось в обеих группах лечения на протяжении второго года исследования ALTAIR. Исследование ARIES было разработано для изучения не меньшей эффективности режима дозирования афлиберцепта 2 мг «лечить и продлевать», начатого сразу после введения 3 начальных ежемесячных инъекций и одной дополнительной инъекции через 2 месяца, по сравнению с режимом «лечить и продлевать», начатым через год лечения. У пациентов, требовавших более частого введения, чем Q8, хотя бы однократно в ходе исследования, ЦТС оставалась выше, однако среднее снижение ЦТС от исходного значения к 104-й неделе составило −160,4 мкм, что сопоставимо с показателями у пациентов, получавших лечение с интервалом Q8 или реже. Макулярный отёк вследствие ОЦВС и ОВВС При ОЦВС и ОВВС возникает ишемия сетчатки, инициирующая высвобождение VEGF, что в свою очередь дестабилизирует плотные межклеточные контакты и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышение уровня VEGF связано с нарушением гематоретинального барьера, повышением сосудистой проницаемости, отёком сетчатки и осложнениями, обусловленными неоваскуляризацией. У пациентов, получавших 6 последовательных ежемесячных инъекций афлиберцепта 2 мг, наблюдался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (по показателю улучшения средней ЦТС). К 24-й неделе уменьшение ЦТС было статистически значимо выше по сравнению с контролем во всех трёх исследованиях (COPERNICUS при ОЦВС: −457 против −145 мкм; GALILEO при ОЦВС: −449 против −169 мкм; VIBRANT при ОВВС: −280 против −128 мкм). Это снижение ЦТС от исходного уровня сохранялось до окончания каждого исследования: 100-я неделя в COPERNICUS, 76-я неделя в GALILEO и 52-я неделя в VIBRANT. Диабетический макулярный отёк Диабетический макулярный отёк является следствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышением сосудистой проницаемости и повреждением капилляров сетчатки, что может приводить к снижению остроты зрения. У пациентов, получавших афлиберцепт, большинство из которых страдали сахарным диабетом 2 типа, наблюдался быстрый и выраженный морфологический ответ (по показателям ЦТС, уровню DRSS). В исследованиях VIVID DME и VISTA DME статистически значимо большее среднее снижение ЦТС от исходного уровня к 52-й неделе было отмечено у пациентов, получавших афлиберцепт, по сравнению с лазерным контролем: −192,4 и −183,1 мкм в группах афлиберцепта 2Q8 и −66,2 и −73,3 мкм в группах контроля соответственно. К 100-й неделе снижение сохранялось и составило −195,8 и −191,1 мкм в группах афлиберцепта 2Q8 и −85,7 и −83,9 мкм в группах контроля в исследованиях VIVID DME и VISTA DME соответственно. Улучшение по шкале DRSS на ≥2 ступени оценивалось заранее определённым способом в VIVID DME и VISTA DME. Балл DRSS поддавался оценке у 73,7% пациентов в VIVID DME и у 98,3% пациентов в VISTA DME. К 52-й неделе у 27,7% и 29,1% пациентов в группах афлиберцепта 2Q8 и у 7,5% и 14,3% пациентов в группах контроля отмечалось улучшение по DRSS на ≥2 ступени. К 100-й неделе соответствующие показатели составили 32,6% и 37,1% в группах афлиберцепта 2Q8 и 8,2% и 15,6% в группах контроля. В исследовании VIOLET сравнивались три различных режима дозирования афлиберцепта 2 мг для лечения ДМО после не менее одного года лечения с фиксированными интервалами, при которых лечение начиналось с 5 последовательных ежемесячных доз с последующим введением каждые 2 месяца. К 52-й и 100-й неделям исследования, то есть на втором и третьем году лечения, средние изменения ЦТС были клинически сходными для режимов «лечить и продлевать» (2T&E), «по потребности» (2PRN) и 2Q8: −2,1, 2,2 и −18,8 мкм к 52-й неделе и 2,3, −13,9 и −15,5 мкм к 100-й неделе соответственно. Миопическая хориоидальная неоваскуляризация Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ) является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она развивается как механизм заживления ран вследствие разрывов мембраны Бруха и представляет собой наиболее угрожающее зрению событие при патологической миопии. У пациентов, получавших афлиберцепт в исследовании MYRROR (одна инъекция в начале терапии с дополнительными инъекциями в случае персистирования или рецидива заболевания), ЦТС уменьшалась вскоре после начала лечения с преимуществом афлиберцепта к 24-й неделе (−79 мкм и −4 мкм в группе афлиберцепта 2 мг и в группе контроля соответственно), что сохранялось до 48-й недели. Кроме того, средний размер очага ХНВ уменьшался. Клиническая эффективность и безопасность Влажная форма ВМД Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем у пациентов с влажной формой ВМД (VIEW1 и VIEW2); всего лечение получили и были оценены по эффективности 2 412 пациентов (1 817 — афлиберцептом). Возраст пациентов варьировал от 49 до 99 лет (в среднем 76 лет). В этих клинических исследованиях около 89% (1 616/1 817) пациентов, рандомизированных для лечения афлиберцептом, были в возрасте 65 лет и старше, а около 63% (1 139/1 817) — 75 лет и старше. В каждом исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 в одну из 4 схем дозирования: 1) афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 3 начальных ежемесячных доз (афлиберцепт 2Q8); 2) афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 2Q4); 3) афлиберцепт 0,5 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 0,5Q4); 4) ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0,5Q4). На втором году исследований пациенты продолжали получать первоначально назначенную дозу, но по изменённой схеме дозирования, определяемой оценкой зрительных и анатомических исходов, с предусмотренным протоколом максимальным интервалом дозирования 12 недель. В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов в анализируемой популяции по протоколу, у которых сохранялось зрение, то есть потеря менее 15 букв остроты зрения к 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем. В исследовании VIEW1 к 52-й неделе у 95,1% пациентов группы афлиберцепта 2Q8 сохранялось зрение по сравнению с 94,4% пациентов группы ранибизумаба 0,5Q4. В исследовании VIEW2 к 52-й неделе у 95,6% пациентов группы афлиберцепта 2Q8 сохранялось зрение по сравнению с 94,4% пациентов группы ранибизумаба 0,5Q4. В обоих исследованиях афлиберцепт показал не меньшую эффективность и клиническую эквивалентность по сравнению с группой ранибизумаба 0,5Q4. Подробные результаты объединённого анализа обоих исследований представлены в Таблице 2 и на Рисунке 1 ниже. Макулярный отёк вследствие ОЦВС Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с макулярным отёком вследствие ОЦВС (COPERNICUS и GALILEO); всего лечение получили и были оценены по эффективности 358 пациентов (217 — афлиберцептом). Возраст пациентов варьировал от 22 до 89 лет (в среднем 64 года). В исследованиях ОЦВС около 52% (112/217) пациентов, рандомизированных в группу афлиберцепта, были в возрасте 65 лет и старше, а около 18% (38/217) — 75 лет и старше. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 на введение афлиберцепта 2 мг каждые 4 недели (2Q4) или в группу контроля, получавшую имитационные инъекции каждые 4 недели, всего 6 инъекций. Макулярный отёк вследствие ОВВС Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом исследовании с активным контролем у пациентов с макулярным отёком вследствие ОВВС (VIBRANT), включавшем геми-ретинальную окклюзию вен. Всего лечение получили и были оценены по эффективности 181 пациент (91 — афлиберцептом). Возраст пациентов варьировал от 42 до 94 лет (в среднем 65 лет). Диабетический макулярный отёк Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем у пациентов с ДМО (VIVID DME и VISTA DME). Всего лечение получили и были оценены по эффективности 862 пациента, 576 — афлиберцептом. Возраст пациентов варьировал от 23 до 87 лет (в среднем 63 года). Большинство пациентов в обоих исследованиях страдали сахарным диабетом 2 типа. Миопическая хориоидальная неоваскуляризация Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у ранее не получавших лечения азиатских пациентов с миопической ХНВ. Всего лечение получил и был оценён по эффективности 121 пациент (90 — афлиберцептом). Возраст пациентов варьировал от 27 до 83 лет (в среднем 58 лет). Дети Регулирующий орган освободил от обязанности представить результаты исследований референтного лекарственного препарата, содержащего афлиберцепт, во всех подгруппах детской популяции при влажной форме ВМД, ОЦВС, ОВВС, ДМО и миопической ХНВ (информация о применении у детей приведена в разделе 4.2).