Guide des médicaments

Groupe pharmacothérapeutique : ophtalmologiques / agents antinéovascularisation Code ATC : S01LA05 L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante constituée de fragments des domaines extracellulaires des récepteurs 1 et 2 du VEGF humain fusionnés à la portion Fc d'une IgG1 humaine. L'aflibercept est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) K1 par la technologie de l'ADN recombinant. L'aflibercept agit comme un récepteur leurre soluble qui se lie au VEGF-A et au PlGF avec une affinité supérieure à celle de leurs récepteurs naturels et peut ainsi inhiber la liaison et l'activation des récepteurs apparentés du VEGF. Afqlir est un médicament biosimilaire. Mécanisme d'action Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) sont des membres de la famille VEGF des facteurs angiogéniques, qui peuvent agir comme de puissants facteurs mitogènes, chimiotactiques et de perméabilité vasculaire pour les cellules endothéliales. Le VEGF agit par l'intermédiaire de deux récepteurs à activité tyrosine kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, présents à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie uniquement au VEGFR-1, également présent à la surface des leucocytes. Une activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une perméabilité vasculaire excessive. Le PlGF peut agir en synergie avec le VEGF-A dans ces processus et est également connu pour favoriser l'infiltration leucocytaire et l'inflammation vasculaire. Effets pharmacodynamiques DMLA exsudative La DMLA exsudative est caractérisée par une néovascularisation choroïdienne (NVC) pathologique. La fuite de sang et de liquide depuis la NVC peut provoquer un épaississement ou un œdème rétinien et/ou une hémorragie sous-/intrarétinienne, entraînant une perte d'acuité visuelle. Chez les patients traités par aflibercept (une injection par mois pendant trois mois consécutifs, suivie d'une injection tous les 2 mois), l'épaisseur rétinienne centrale (ERC) a diminué peu après l'instauration du traitement, et la taille moyenne de la lésion de NVC a été réduite, en cohérence avec les résultats observés avec le ranibizumab 0,5 mg tous les mois. Dans l'étude VIEW1, des diminutions moyennes de l'ERC à la tomographie par cohérence optique (OCT) ont été observées (‑130 et ‑129 microns à la semaine 52 pour les groupes aflibercept 2 mg toutes les deux semaines et ranibizumab 0,5 mg tous les mois, respectivement). De même, à la semaine 52 dans l'étude VIEW2, des diminutions moyennes de l'ERC à l'OCT ont été observées (‑149 et ‑139 microns pour les groupes aflibercept 2 mg toutes les deux semaines et ranibizumab 0,5 mg tous les mois, respectivement). La réduction de la taille de la NVC et de l'ERC s'est généralement maintenue lors de la deuxième année des études. L'étude ALTAIR a été menée chez des patients japonais atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement, montrant des résultats similaires à ceux des études VIEW, avec 3 injections mensuelles initiales d'aflibercept 2 mg, suivies d'une injection après un nouvel intervalle de 2 mois, puis d'un schéma « treat-and-extend » avec des intervalles de traitement variables (ajustements de 2 ou 4 semaines) jusqu'à un intervalle maximal de 16 semaines selon des critères prédéfinis. À la semaine 52, des diminutions moyennes de l'ERC à l'OCT de ‑134,4 et ‑126,1 microns ont été observées pour les groupes d'ajustement à 2 et 4 semaines, respectivement. La proportion de patients sans liquide à l'OCT à la semaine 52 était de 68,3 % et 69,1 % dans les groupes d'ajustement à 2 et 4 semaines, respectivement. La réduction de l'ERC s'est généralement maintenue dans les deux bras de traitement lors de la deuxième année de l'étude ALTAIR. L'étude ARIES avait pour objet d'explorer la non-infériorité d'un schéma posologique « treat-and-extend » d'aflibercept 2 mg instauré immédiatement après l'administration de 3 injections mensuelles initiales et d'une injection supplémentaire 2 mois plus tard, par rapport à un schéma « treat-and-extend » instauré après un an de traitement. Chez les patients ayant nécessité un dosage plus fréquent que Q8 au moins une fois au cours de l'étude, l'ERC est restée plus élevée, mais la diminution moyenne de l'ERC de l'inclusion à la semaine 104 a été de ‑160,4 microns, similaire à celle des patients traités à Q8 ou à des intervalles moins fréquents. Œdème maculaire secondaire à une OVCR et à une OBVR Lors d'une OVCR et d'une OBVR, une ischémie rétinienne survient et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. La régulation à la hausse du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne, à une augmentation de la perméabilité vasculaire, à un œdème rétinien et à des complications de néovascularisation. Chez les patients traités par 6 injections mensuelles consécutives d'aflibercept 2 mg, une réponse morphologique cohérente, rapide et robuste (mesurée par l'amélioration de l'ERC moyenne) a été observée. À la semaine 24, la réduction de l'ERC était statistiquement supérieure au contrôle dans les trois études (COPERNICUS dans l'OVCR : ‑457 vs ‑145 microns ; GALILEO dans l'OVCR : ‑449 vs ‑169 microns ; VIBRANT dans l'OBVR : ‑280 vs ‑128 microns). Cette diminution de l'ERC depuis l'inclusion a été maintenue jusqu'à la fin de chaque étude, soit la semaine 100 dans COPERNICUS, la semaine 76 dans GALILEO et la semaine 52 dans VIBRANT. Œdème maculaire diabétique L'œdème maculaire diabétique est une conséquence de la rétinopathie diabétique et se caractérise par une augmentation de la perméabilité vasculaire et une atteinte des capillaires rétiniens pouvant entraîner une perte d'acuité visuelle. Chez les patients traités par aflibercept, dont la majorité étaient classés comme atteints de diabète de type II, une réponse morphologique rapide et robuste (ERC, niveau DRSS) a été observée. Dans les études VIVID DME et VISTA DME, une diminution moyenne de l'ERC depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 52 statistiquement plus importante a été observée chez les patients traités par aflibercept par rapport au contrôle laser, soit ‑192,4 et ‑183,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et ‑66,2 et ‑73,3 microns pour les groupes contrôle, respectivement. À la semaine 100, la diminution s'est maintenue à ‑195,8 et ‑191,1 microns pour les groupes aflibercept 2Q8 et ‑85,7 et ‑83,9 microns pour les groupes contrôle, dans les études VIVID DME et VISTA DME, respectivement. Une amélioration ≥ 2 niveaux du DRSS a été évaluée de manière prédéfinie dans VIVID DME et VISTA DME. Le score DRSS était évaluable chez 73,7 % des patients dans VIVID DME et 98,3 % des patients dans VISTA DME. À la semaine 52, 27,7 % et 29,1 % des groupes aflibercept 2Q8, et 7,5 % et 14,3 % des groupes contrôle, ont présenté une amélioration ≥ 2 niveaux du DRSS. À la semaine 100, les pourcentages respectifs étaient de 32,6 % et 37,1 % pour les groupes aflibercept 2Q8 et de 8,2 % et 15,6 % pour les groupes contrôle. L'étude VIOLET a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins une année de traitement à intervalles fixes, où le traitement avait été instauré par 5 doses mensuelles consécutives suivies d'un dosage tous les 2 mois. Aux semaines 52 et 100 de l'étude, soit la deuxième et la troisième année de traitement, les variations moyennes de l'ERC étaient cliniquement similaires pour les schémas treat-and-extend (2T&E), pro re nata (2PRN) et 2Q8, respectivement ‑2,1, 2,2 et ‑18,8 microns à la semaine 52, et 2,3, ‑13,9 et ‑15,5 microns à la semaine 100. Néovascularisation choroïdienne myopique La néovascularisation choroïdienne myopique (NVC myopique) est une cause fréquente de perte de vision chez les adultes atteints de myopie pathologique. Elle se développe comme un mécanisme de cicatrisation consécutif à des ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus menaçant pour la vision dans la myopie pathologique. Chez les patients traités par aflibercept dans l'étude MYRROR (une injection administrée au début du traitement, avec des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), l'ERC a diminué peu après l'instauration du traitement en faveur de l'aflibercept à la semaine 24 (‑79 microns et ‑4 microns pour le groupe traité par aflibercept 2 mg et le groupe contrôle, respectivement), avec un maintien jusqu'à la semaine 48. De plus, la taille moyenne de la lésion de NVC a diminué. Efficacité et sécurité cliniques DMLA exsudative La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées versus comparateur actif chez des patients atteints de DMLA exsudative (VIEW1 et VIEW2), avec un total de 2 412 patients traités et évaluables pour l'efficacité (1 817 avec aflibercept). Les âges des patients allaient de 49 à 99 ans, avec une moyenne de 76 ans. Dans ces études cliniques, environ 89 % (1 616/1 817) des patients randomisés pour recevoir l'aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 63 % (1 139/1 817) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans chaque étude, les patients ont été assignés aléatoirement selon un rapport 1:1:1:1 à l'un des 4 schémas posologiques suivants : 1) aflibercept administré à 2 mg toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) ; 2) aflibercept administré à 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) ; 3) aflibercept administré à 0,5 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 0,5Q4) ; et 4) ranibizumab administré à 0,5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0,5Q4). Lors de la deuxième année des études, les patients ont continué à recevoir la dose initialement randomisée, mais selon un schéma posologique modifié orienté par l'évaluation des résultats visuels et anatomiques, avec un intervalle de dosage maximal défini par le protocole de 12 semaines. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients de la population per protocole ayant maintenu leur vision, c'est-à-dire ayant perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle à la semaine 52 par rapport à l'inclusion. Dans l'étude VIEW1, à la semaine 52, 95,1 % des patients du groupe aflibercept 2Q8 ont maintenu leur vision contre 94,4 % dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans l'étude VIEW2, à la semaine 52, 95,6 % des patients du groupe aflibercept 2Q8 ont maintenu leur vision contre 94,4 % dans le groupe ranibizumab 0,5Q4. Dans les deux études, l'aflibercept a été démontré non inférieur et cliniquement équivalent au groupe ranibizumab 0,5Q4. Les résultats détaillés de l'analyse combinée des deux études sont présentés dans le Tableau 2 et la Figure 1 ci-dessous. Tableau 2 : Résultats d'efficacité à la semaine 52 (analyse principale) et à la semaine 96 ; données combinées des études VIEW1 et VIEW2 B) Critère d'efficacité Aflibercept 2Q8 E) (aflibercept 2 mg toutes les 8 semaines après 3 doses mensuelles initiales) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (ranibizumab 0,5 mg toutes les 4 semaines) (N = 595) Semaine 52 Semaine 96 Semaine 52 Semaine 96 Nombre moyen d'injections depuis l'inclusion 7,6 11,2 12,3 16,5 Nombre moyen d'injections de la semaine 52 à 96 4,2 4,7 Proportion de patients avec une perte < 15 lettres depuis l'inclusion (PPS A)) 95,33 % B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 % Différence C) 0,9 % 0,8 % (IC 95 %) D) (‑1,7 ; 3,5) F) (‑2,3 ; 3,8) F) Variation moyenne de la MAVC mesurée par le score de lettres ETDRS A) depuis l'inclusion 8,40 7,62 8,74 7,89 Différence de la variation moyenne LS A) (lettres ETDRS) C) (IC 95 %) D) ‑0,32 (‑1,87 ; 1,23) ‑0,25 (‑1,98 ; 1,49) Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres depuis l'inclusion 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % Différence C) (IC 95 %) D) ‑1,5 % (‑6,8 ; 3,8) 1,8 % (‑3,5 ; 7,1) A) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée ; ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ; LS : moyennes des moindres carrés issues d'une ANCOVA ; PPS : population per protocole B) Population totale d'analyse (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) pour toutes les analyses, sauf la proportion de patients avec une acuité visuelle maintenue à la semaine 52 qui est en PPS C) La différence correspond à la valeur du groupe aflibercept moins celle du groupe ranibizumab. Une valeur positive est en faveur de l'aflibercept. D) Intervalle de confiance (IC) calculé par approximation normale E) Après instauration du traitement avec trois doses mensuelles F) Un intervalle de confiance situé entièrement au-dessus de ‑10 % indique une non-infériorité de l'aflibercept par rapport au ranibizumab Figure 1. Variation moyenne de l'acuité visuelle de l'inclusion à la semaine 96 pour les données combinées des études VIEW1 et VIEW2 Dans l'analyse combinée des données de VIEW1 et VIEW2, l'aflibercept a démontré des variations cliniquement significatives depuis l'inclusion sur le critère secondaire d'efficacité prédéfini National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25), sans différence cliniquement significative par rapport au ranibizumab. L'ampleur de ces variations était similaire à celle observée dans les études publiées, correspondant à un gain de 15 lettres de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC). Lors de la deuxième année des études, l'efficacité s'est généralement maintenue jusqu'à la dernière évaluation à la semaine 96, et 2 à 4 % des patients ont nécessité toutes les injections sur une base mensuelle, un tiers des patients ayant nécessité au moins une injection avec un intervalle de traitement d'un mois seulement. Des diminutions de la surface moyenne de NVC ont été évidentes dans tous les groupes posologiques des deux études. Les résultats d'efficacité dans tous les sous-groupes évaluables (par exemple âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle initiale, type de lésion, taille de la lésion) dans chaque étude et dans l'analyse combinée étaient cohérents avec les résultats des populations globales. ALTAIR était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, sur 96 semaines, menée chez 247 patients japonais atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement, conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'aflibercept selon deux intervalles d'ajustement différents (2 et 4 semaines) d'un schéma posologique « treat-and-extend ». Tous les patients ont reçu des doses mensuelles d'aflibercept 2 mg pendant 3 mois, suivies d'une injection après un intervalle supplémentaire de 2 mois. À la semaine 16, les patients ont été randomisés 1:1 dans deux groupes de traitement : 1) aflibercept treat-and-extend avec ajustements de 2 semaines et 2) aflibercept treat-and-extend avec ajustements de 4 semaines. L'extension ou la réduction de l'intervalle de traitement reposait sur des critères visuels et/ou anatomiques définis par le protocole, avec un intervalle de traitement maximal de 16 semaines pour les deux groupes. Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne de la MAVC depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 52. Les critères secondaires d'efficacité étaient la proportion de patients n'ayant pas perdu ≥ 15 lettres et la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 52. À la semaine 52, les patients du bras treat-and-extend avec ajustements de 2 semaines ont gagné en moyenne 9,0 lettres depuis l'inclusion, contre 8,4 lettres pour ceux du groupe ajustement de 4 semaines [différence moyenne LS en lettres (IC 95 %) : ‑0,4 (‑3,8 ; 3,0), ANCOVA]. La proportion de patients n'ayant pas perdu ≥ 15 lettres dans les deux bras de traitement était similaire (96,7 % dans le groupe 2 semaines et 95,9 % dans le groupe 4 semaines). La proportion de patients ayant gagné ≥ 15 lettres à la semaine 52 était de 32,5 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 30,9 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de patients ayant étendu leur intervalle de traitement à 12 semaines ou plus était de 42,3 % dans le groupe 2 semaines et de 49,6 % dans le groupe 4 semaines. De plus, dans le groupe ajustement de 4 semaines, 40,7 % des patients ont été étendus à des intervalles de 16 semaines. Lors de la dernière visite jusqu'à la semaine 52, 56,8 % et 57,8 % des patients dans les groupes ajustement de 2 et 4 semaines, respectivement, avaient leur prochaine injection prévue à un intervalle de 12 semaines ou plus. Lors de la deuxième année de l'étude, l'efficacité s'est généralement maintenue jusqu'à et y compris la dernière évaluation à la semaine 96, avec un gain moyen depuis l'inclusion de 7,6 lettres pour le groupe ajustement de 2 semaines et de 6,1 lettres pour le groupe ajustement de 4 semaines. La proportion de patients ayant étendu leur intervalle de traitement à 12 semaines ou plus était de 56,9 % dans le groupe ajustement de 2 semaines et de 60,2 % dans le groupe ajustement de 4 semaines. Lors de la dernière visite avant la semaine 96, 64,9 % et 61,2 % des patients des groupes ajustement de 2 et 4 semaines, respectivement, avaient leur prochaine injection prévue à un intervalle de 12 semaines ou plus. Au cours de la deuxième année de traitement, les patients des groupes d'ajustement à 2 et 4 semaines ont reçu en moyenne 3,6 et 3,7 injections, respectivement. Sur la période de traitement de 2 ans, les patients ont reçu en moyenne 10,4 injections. Les profils de sécurité oculaire et systémique étaient similaires à la sécurité observée dans les études pivots VIEW1 et VIEW2. ARIES était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, sur 104 semaines, menée chez 269 patients atteints de DMLA exsudative naïfs de traitement, conçue pour évaluer la non-infériorité en termes d'efficacité et la sécurité d'un schéma posologique treat-and-extend instauré après 3 doses mensuelles consécutives, suivies d'une extension à un intervalle de traitement de 2 mois, par rapport à un schéma treat-and-extend instauré après la première année de traitement. L'étude ARIES a également exploré le pourcentage de patients nécessitant un traitement plus fréquent que toutes les 8 semaines selon la décision de l'investigateur. Sur 269 patients, 62 patients ont reçu un dosage plus fréquent au moins une fois au cours de l'étude. Ces patients sont restés dans l'étude et ont été traités selon le meilleur jugement clinique de l'investigateur, mais pas plus fréquemment que toutes les 4 semaines, et leurs intervalles de traitement pouvaient être à nouveau étendus par la suite. L'intervalle de traitement moyen après la décision de traiter plus fréquemment a été de 6,1 semaines. La MAVC à la semaine 104 était plus faible chez les patients nécessitant un traitement plus intensif au moins une fois au cours de l'étude par rapport à ceux qui n'en nécessitaient pas, et la variation moyenne de la MAVC depuis l'inclusion jusqu'à la fin de l'étude a été de +2,3 ± 15,6 lettres. Parmi les patients traités plus fréquemment, 85,5 % ont maintenu leur vision, c'est-à-dire ont perdu moins de 15 lettres, et 19,4 % ont gagné 15 lettres ou plus. Le profil de sécurité des patients traités plus fréquemment que toutes les 8 semaines était comparable aux données de sécurité de VIEW1 et VIEW2. Œdème maculaire secondaire à une OVCR La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées par injection simulée chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OVCR (COPERNICUS et GALILEO), avec un total de 358 patients traités et évaluables pour l'efficacité (217 avec aflibercept). Les âges des patients allaient de 22 à 89 ans, avec une moyenne de 64 ans. Dans les études OVCR, environ 52 % (112/217) des patients randomisés pour le traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18 % (38/217) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans les deux études, les patients ont été assignés aléatoirement selon un rapport 3:2 pour recevoir soit 2 mg d'aflibercept toutes les 4 semaines (2Q4), soit le groupe contrôle recevant des injections simulées toutes les 4 semaines pour un total de 6 injections. Après 6 injections mensuelles consécutives, les patients n'étaient traités que s'ils répondaient à des critères de retraitement prédéfinis, à l'exception des patients du groupe contrôle de l'étude GALILEO qui continuaient à recevoir une injection simulée (contrôle vers contrôle) jusqu'à la semaine 52. À partir de ce moment, tous les patients étaient traités s'ils répondaient à des critères prédéfinis. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Une variable secondaire d'efficacité était la variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. La différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative en faveur de l'aflibercept dans les deux études. L'amélioration maximale de l'acuité visuelle a été atteinte au mois 3, avec une stabilisation ultérieure de l'acuité visuelle et de l'ERC jusqu'au mois 6. La différence statistiquement significative a été maintenue jusqu'à la semaine 52. Les résultats détaillés de l'analyse des deux études sont présentés dans le Tableau 3 et la Figure 2 ci-dessous. Tableau 3 : Résultats d'efficacité aux semaines 24, 52 et 76/100 (population totale d'analyse avec LOCF C)) dans les études COPERNICUS et GALILEO Critères d'efficacité COPERNICUS GALILEO 24 semaines 52 semaines 100 semaines 24 semaines 52 semaines 76 semaines Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Contrôle (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) Contrôle E) (N = 73) Aflibercept F) 2 mg (N = 114) Contrôle E,F) (N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Contrôle (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Contrôle (N = 68) Aflibercept G) 2 mg (N = 103) Contrôle G) (N = 68) Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres depuis l'inclusion 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % Différence pondérée A,B,E) (IC 95 %) valeur de p 44,8 % (33,0 ; 56,6) p < 0,0001 25,9 % (11,8 ; 40,1) p = 0,0006 26,7 % (13,1 ; 40,3) p = 0,0003 38,3 % (24,4 ; 52,1) p < 0,0001 27,9 % (13,0 ; 42,7) p = 0,0004 28,0 % (13,3 ; 42,6) p = 0,0004 Variation moyenne de la MAVC C) mesurée par le score de lettres ETDRS C) depuis l'inclusion (ET) 17,3 (12,8) ‑4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Différence en moyenne LS A,C,D,E) (IC 95 %) valeur de p 21,7 (17,4 ; 26,0) p < 0,0001 12,7 (7,7 ; 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7 ; 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8 ; 18,7) p < 0,0001 13,2 (8,2 ; 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1 ; 13,1) p = 0,0070 A) La différence correspond à aflibercept 2 mg Q4 semaines moins contrôle B) La différence et l'intervalle de confiance (IC) sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté sur la région (Amérique vs reste du monde pour COPERNICUS et Europe vs Asie/Pacifique pour GALILEO) et la catégorie de MAVC initiale (> 20/200 et ≤ 20/200) C) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée ; ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ; LOCF : Last Observation Carried Forward ; ET : écart-type ; LS : moyennes des moindres carrés issues d'une ANCOVA D) Différence en moyenne LS et IC fondés sur un modèle ANCOVA avec comme facteurs le groupe de traitement, la région (Amérique vs reste du monde pour COPERNICUS et Europe vs Asie/Pacifique pour GALILEO) et la catégorie de MAVC initiale (> 20/200 et ≤ 20/200) E) Dans l'étude COPERNICUS, les patients du groupe contrôle pouvaient recevoir l'aflibercept selon les besoins, aussi fréquemment que toutes les 4 semaines, de la semaine 24 à la semaine 52 ; les patients avaient des visites toutes les 4 semaines. F) Dans l'étude COPERNICUS, les patients des groupes contrôle et aflibercept 2 mg recevaient tous l'aflibercept 2 mg selon les besoins, aussi fréquemment que toutes les 4 semaines, à partir de la semaine 52 jusqu'à la semaine 96 ; les patients avaient des visites trimestrielles obligatoires mais pouvaient être vus aussi fréquemment que toutes les 4 semaines si nécessaire. G) Dans l'étude GALILEO, les patients des groupes contrôle et aflibercept 2 mg recevaient tous l'aflibercept 2 mg selon les besoins toutes les 8 semaines à partir de la semaine 52 jusqu'à la semaine 68 ; les patients avaient des visites obligatoires toutes les 8 semaines. Figure 2 : Variation moyenne depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 76/100 de l'acuité visuelle par groupe de traitement pour les études COPERNICUS et GALILEO (population totale d'analyse) Dans GALILEO, 86,4 % (n = 89) du groupe aflibercept et 79,4 % (n = 54) du groupe simulé présentaient une OVCR perfusée à l'inclusion. À la semaine 24, ces proportions étaient de 91,8 % (n = 89) dans le groupe aflibercept et 85,5 % (n = 47) dans le groupe simulé. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 76, avec 84,3 % (n = 75) dans le groupe aflibercept et 84,0 % (n = 42) dans le groupe simulé. Dans COPERNICUS, 67,5 % (n = 77) du groupe aflibercept et 68,5 % (n = 50) du groupe simulé présentaient une OVCR perfusée à l'inclusion. À la semaine 24, ces proportions étaient de 87,4 % (n = 90) dans le groupe aflibercept et 58,6 % (n = 34) dans le groupe simulé. Ces proportions ont été maintenues à la semaine 100, avec 76,8 % (n = 76) dans le groupe aflibercept et 78 % (n = 39) dans le groupe simulé. Les patients du groupe simulé étaient éligibles pour recevoir l'aflibercept à partir de la semaine 24. L'effet bénéfique du traitement par aflibercept sur la fonction visuelle était similaire dans les sous-groupes initiaux de patients perfusés et non perfusés. Les effets du traitement dans d'autres sous-groupes évaluables (par exemple âge, sexe, origine ethnique, acuité visuelle initiale, durée de l'OVCR) dans chaque étude étaient globalement cohérents avec les résultats des populations globales. Dans l'analyse combinée des données de GALILEO et COPERNICUS, l'aflibercept a démontré des variations cliniquement significatives depuis l'inclusion sur le critère secondaire d'efficacité prédéfini National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). L'ampleur de ces variations était similaire à celle observée dans les études publiées, correspondant à un gain de 15 lettres de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC). Œdème maculaire secondaire à une OBVR La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée versus comparateur actif chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OBVR (VIBRANT), incluant les occlusions hémi-rétiniennes. Un total de 181 patients ont été traités et évaluables pour l'efficacité (91 avec aflibercept). Les âges des patients allaient de 42 à 94 ans, avec une moyenne de 65 ans. Dans l'étude OBVR, environ 58 % (53/91) des patients randomisés pour le traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 23 % (21/91) étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l'étude, les patients ont été assignés aléatoirement selon un rapport 1:1 pour recevoir soit 2 mg d'aflibercept toutes les 8 semaines après 6 injections mensuelles initiales, soit une photocoagulation laser administrée à l'inclusion (groupe contrôle laser). Les patients du groupe contrôle laser pouvaient recevoir une photocoagulation laser supplémentaire (appelée « traitement laser de sauvetage ») à partir de la semaine 12 avec un intervalle minimal de 12 semaines. Sur la base de critères prédéfinis, les patients du groupe laser pouvaient recevoir un traitement de sauvetage par aflibercept 2 mg à partir de la semaine 24, administré toutes les 4 semaines pendant 3 mois, puis toutes les 8 semaines. Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de MAVC à la semaine 24 par rapport à l'inclusion, et le groupe aflibercept s'est révélé supérieur au contrôle laser. Un critère secondaire d'efficacité était la variation de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à l'inclusion, statistiquement significative en faveur de l'aflibercept dans l'étude VIBRANT. La progression de l'amélioration visuelle a été rapide et a atteint un pic au 3e mois, avec un maintien de l'effet jusqu'au 12e mois. Dans le groupe laser, 67 patients ont reçu un traitement de sauvetage par aflibercept à partir de la semaine 24 (groupe contrôle actif/aflibercept 2 mg), ce qui a entraîné une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres de la semaine 24 à la semaine 52. Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude VIBRANT sont présentés dans le Tableau 4 et la Figure 3 ci-dessous. Tableau 4 : Résultats d'efficacité aux semaines 24 et 52 (population totale d'analyse avec LOCF) dans l'étude VIBRANT Critères d'efficacité VIBRANT 24 semaines 52 semaines Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Contrôle actif (laser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) Contrôle actif (laser)/Aflibercept 2 mg E) (N = 90) Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres depuis l'inclusion (%) 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % Différence pondérée A,B) (%) (IC 95 %) valeur de p 26,6 % (13,0 ; 40,1) p = 0,0003 16,2 % (2,0 ; 30,5) p = 0,0296 Variation moyenne de la MAVC mesurée par le score de lettres ETDRS depuis l'inclusion (ET) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Différence en moyenne LS A,C) (IC 95 %) valeur de p 10,5 (7,1 ; 14,0) p < 0,0001 5,2 (1,7 ; 8,7) p = 0,0035 F) A) La différence correspond à aflibercept 2 mg Q4 semaines moins contrôle laser B) La différence et l'IC 95 % sont calculés à l'aide du schéma de pondération de Mantel-Haenszel ajusté sur la région (Amérique du Nord vs Japon) et la catégorie de MAVC initiale (> 20/200 et ≤ 20/200) C) Différence en moyenne LS et IC 95 % fondés sur un modèle ANCOVA avec le groupe de traitement, la catégorie de MAVC initiale (> 20/200 et ≤ 20/200) et la région (Amérique du Nord vs Japon) comme effets fixes, et la MAVC initiale comme covariable. D) À partir de la semaine 24, l'intervalle de traitement dans le groupe aflibercept a été étendu pour tous les sujets de 4 semaines à 8 semaines jusqu'à la semaine 48. E) À partir de la semaine 24, les sujets du groupe laser pouvaient recevoir un traitement de sauvetage par aflibercept s'ils répondaient à au moins un critère d'éligibilité prédéfini. Au total, 67 sujets de ce groupe ont reçu un traitement de sauvetage par aflibercept. Le schéma fixe de sauvetage par aflibercept était de trois doses d'aflibercept 2 mg toutes les 4 semaines suivies d'injections toutes les 8 semaines. F) Valeur de p nominale Figure 3 : Variation moyenne de la MAVC mesurée par le score de lettres ETDRS de l'inclusion à la semaine 52 dans l'étude VIBRANT À l'inclusion, la proportion de patients perfusés dans les groupes aflibercept et laser était de 60 % et 68 %, respectivement. À la semaine 24, ces proportions étaient de 80 % et 67 %, respectivement. Dans le groupe aflibercept, la proportion de patients perfusés s'est maintenue jusqu'à la semaine 52. Dans le groupe laser, où les patients étaient éligibles à un traitement de sauvetage par aflibercept à partir de la semaine 24, la proportion de patients perfusés a augmenté à 78 % à la semaine 52. Œdème maculaire diabétique La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées versus comparateur actif chez des patients atteints d'OMD (VIVID DME et VISTA DME). Un total de 862 patients ont été traités et évaluables pour l'efficacité, dont 576 par aflibercept. Les âges des patients allaient de 23 à 87 ans, avec une moyenne de 63 ans. Dans les études OMD, environ 47 % (268/576) des patients randomisés pour le traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 9 % (52/576) étaient âgés de 75 ans ou plus. La majorité des patients dans les deux études étaient atteints de diabète de type II. Dans les deux études, les patients ont été assignés aléatoirement selon un rapport 1:1:1 à l'un des 3 schémas posologiques suivants : 1) aflibercept administré à 2 mg toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (aflibercept 2Q8) ; 2) aflibercept administré à 2 mg toutes les 4 semaines (aflibercept 2Q4) ; et 3) photocoagulation laser maculaire (contrôle actif). À partir de la semaine 24, les patients atteignant un seuil prédéfini de perte de vision étaient éligibles pour recevoir un traitement supplémentaire : les patients des groupes aflibercept pouvaient recevoir un laser et les patients du groupe contrôle pouvaient recevoir de l'aflibercept. Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne depuis l'inclusion de la MAVC à la semaine 52, et les groupes aflibercept 2Q8 et aflibercept 2Q4 ont démontré une significativité statistique et étaient supérieurs au groupe contrôle. Ce bénéfice a été maintenu jusqu'à la semaine 100. Les résultats détaillés de l'analyse des études VIVID DME et VISTA DME sont présentés dans le Tableau 5 et la Figure 4 ci-dessous. Tableau 5 : Résultats d'efficacité aux semaines 52 et 100 (population totale d'analyse avec LOCF) dans les études VIVID DME et VISTA DME Critères d'efficacité VIVID DME VISTA DME 52 semaines 100 semaines 52 semaines 100 semaines Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Contrôle actif (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Contrôle actif (laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Contrôle actif (laser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Contrôle actif (laser) (N = 154) Variation moyenne de la MAVC mesurée par le score de lettres ETDRS E depuis l'inclusion 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Différence en moyenne LS B,C,E (IC 97,5 %) 9,1 (6,3 ; 11,8) 9,3 (6,5 ; 12,0) 8,2 (5,2 ; 11,3) 10,7 (7,6 ; 13,8) 10,45 (7,7 ; 13,2) 12,19 (9,4 ; 15,0) 10,1 (7,0 ; 13,3) 10,6 (7,1 ; 14,2) Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres depuis l'inclusion 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 % Différence ajustée D,C,E (IC 97,5 %) 24 % (13,5 ; 34,9) 23 % (12,6 ; 33,9) 19,0 % (8,0 ; 29,9) 26,1 % (14,8 ; 37,5) 23 % (13,5 ; 33,1) 34 % (24,1 ; 44,4) 20,1 % (9,6 ; 30,6) 25,8 % (15,1 ; 36,6) A Après instauration du traitement avec 5 injections mensuelles B Moyenne LS et IC fondés sur un modèle ANCOVA avec la mesure de la MAVC initiale comme covariable et un facteur pour le groupe de traitement. De plus, la région (Europe/Australie vs Japon) a été incluse comme facteur pour VIVID DME, et les antécédents d'IM et/ou d'AVC comme facteur pour VISTA DME C La différence correspond au groupe aflibercept moins le groupe contrôle actif (laser) D La différence avec l'intervalle de confiance (IC) et le test statistique est calculée à l'aide du schéma de pondération de Mantel-Haenszel ajusté par région (Europe/Australie vs Japon) pour VIVID DME et antécédents médicaux d'IM ou d'AVC pour VISTA DME E MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée ; ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ; LOCF : Last Observation Carried Forward ; LS : moyennes des moindres carrés issues d'une ANCOVA ; IC : intervalle de confiance Figure 4 : Variation moyenne de la MAVC mesurée par le score de lettres ETDRS de l'inclusion à la semaine 100 dans les études VIVID DME et VISTA DME Les effets du traitement dans les sous-groupes évaluables (par exemple âge, sexe, origine ethnique, HbA1c initiale, acuité visuelle initiale, traitement anti-VEGF antérieur) dans chaque étude et dans l'analyse combinée étaient globalement cohérents avec les résultats des populations globales. Dans les études VIVID DME et VISTA DME, 36 (9 %) et 197 (43 %) patients avaient reçu un traitement anti-VEGF antérieur, respectivement, avec une période de sevrage de 3 mois ou plus. Les effets du traitement dans le sous-groupe de patients préalablement traités par un inhibiteur du VEGF étaient similaires à ceux observés chez les patients naïfs d'inhibiteurs du VEGF. Les patients atteints d'une maladie bilatérale étaient éligibles pour recevoir un traitement anti-VEGF dans leur œil controlatéral, si cela était jugé nécessaire par le médecin. Dans l'étude VISTA DME, 217 (70,7 %) des patients sous aflibercept ont reçu des injections bilatérales d'aflibercept jusqu'à la semaine 100 ; dans l'étude VIVID DME, 97 (35,8 %) des patients sous aflibercept ont reçu un traitement anti-VEGF différent dans leur œil controlatéral. Un essai comparatif indépendant (DRCR.net Protocol T) a utilisé un schéma posologique flexible fondé sur des critères stricts d'OCT et de retraitement visuel. Dans le groupe de traitement par aflibercept (n = 224) à la semaine 52, ce schéma de traitement a abouti à ce que les patients reçoivent en moyenne 9,2 injections, ce qui est similaire au nombre de doses administrées dans le groupe aflibercept 2Q8 de VIVID DME et VISTA DME, tandis que l'efficacité globale du groupe de traitement par aflibercept dans Protocol T était comparable à celle du groupe aflibercept 2Q8 dans VIVID DME et VISTA DME. Un gain moyen de 13,3 lettres avec 42 % des patients gagnant au moins 15 lettres de vision depuis l'inclusion a été observé dans Protocol T. Les résultats de sécurité ont montré que les incidences globales d'événements indésirables oculaires et non oculaires (y compris les ETA) étaient comparables entre tous les groupes de traitement dans chacune des études et entre les études. VIOLET, une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée versus comparateur actif, sur 100 semaines, menée chez des patients atteints d'OMD, a comparé trois schémas posologiques différents d'aflibercept 2 mg pour le traitement de l'OMD après au moins une année de traitement à intervalles fixes, où le traitement avait été instauré par 5 doses mensuelles consécutives suivies d'un dosage tous les 2 mois. L'étude a évalué la non-infériorité de l'aflibercept 2 mg dosé selon un schéma treat-and-extend (2T&E, où les intervalles entre injections étaient maintenus à un minimum de 8 semaines et étendus progressivement selon les résultats cliniques et anatomiques) et de l'aflibercept 2 mg dosé selon les besoins (2PRN, où les patients étaient observés toutes les 4 semaines et injectés selon les besoins en fonction des résultats cliniques et anatomiques), par rapport à l'aflibercept 2 mg dosé toutes les 8 semaines (2Q8) pour la deuxième et la troisième année de traitement. Le critère principal d'efficacité (variation de la MAVC depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 52) était de 0,5 ± 6,7 lettres dans le groupe 2T&E et de 1,7 ± 6,8 lettres dans le groupe 2PRN, comparé à 0,4 ± 6,7 lettres dans le groupe 2Q8, atteignant une non-infériorité statistique (p < 0,0001 pour les deux comparaisons ; marge NI 4 lettres). Les variations de la MAVC depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 100 étaient cohérentes avec les résultats à la semaine 52 : ‑0,1 ± 9,1 lettres dans le groupe 2T&E et 1,8 ± 9,0 lettres dans le groupe 2PRN, comparé à 0,1 ± 7,2 lettres dans le groupe 2Q8. Le nombre moyen d'injections sur 100 semaines était de 12,3, 10,0 et 11,5 pour 2Q8fix, 2T&E et 2PRN, respectivement. Les profils de sécurité oculaire et systémique dans les 3 groupes de traitement étaient similaires à ceux observés dans les études pivots VIVID et VISTA. Dans le groupe 2T&E, les incréments et décréments des intervalles entre injections étaient à la discrétion de l'investigateur ; des incréments de 2 semaines ont été recommandés dans l'étude. Néovascularisation choroïdienne myopique La sécurité et l'efficacité de l'aflibercept ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée par injection simulée chez des patients asiatiques naïfs de traitement atteints de NVC myopique. Un total de 121 patients ont été traités et évaluables pour l'efficacité (90 avec aflibercept). Les âges des patients allaient de 27 à 83 ans, avec une moyenne de 58 ans. Dans l'étude NVC myopique, environ 36 % (33/91) des patients randomisés pour le traitement par aflibercept étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 10 % (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus. Les patients ont été assignés aléatoirement selon un rapport 3:1 pour recevoir soit 2 mg d'aflibercept par voie intravitréenne, soit des injections simulées administrées une fois au début de l'étude, avec des injections supplémentaires mensuelles en cas de persistance ou de récidive de la maladie jusqu'à la semaine 24, où le critère principal a été évalué. À la semaine 24, les patients initialement randomisés à l'injection simulée étaient éligibles pour recevoir la première dose d'aflibercept. Par la suite, les patients des deux groupes restaient éligibles à des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie. La différence entre les groupes de traitement était statistiquement significative en faveur de l'aflibercept pour le critère principal (variation de la MAVC) et le critère secondaire confirmatoire d'efficacité (proportion de patients ayant gagné 15 lettres de MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion. Les différences pour les deux critères ont été maintenues jusqu'à la semaine 48. Les résultats détaillés de l'analyse de l'étude MYRROR sont présentés dans le Tableau 6 et la Figure 5 ci-dessous. Tableau 6 : Résultats d'efficacité à la semaine 24 (analyse principale) et à la semaine 48 dans l'étude MYRROR (population totale d'analyse avec LOCF A)) Critères d'efficacité MYRROR 24 semaines 48 semaines Aflibercept 2 mg (N = 90) Simulé (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Simulé/Aflibercept 2 mg (N = 31) Variation moyenne de la MAVC B) mesurée par le score de lettres ETDRS depuis l'inclusion (ET) B) 12,1 (8,3) ‑2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Différence en moyenne LS C,D,E) (IC 95 %) 14,1 (10,8 ; 17,4) 9,5 (5,4 ; 13,7) Proportion de patients avec un gain ≥ 15 lettres depuis l'inclusion 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 % Différence pondérée D,F) (IC 95 %) 29,2 % (14,4 ; 44,0) 21,0 % (1,9 ; 40,1) A) LOCF : Last Observation Carried Forward B) MAVC : meilleure acuité visuelle corrigée ; ETDRS : Early Treatment Diabetic Retinopathy Study ; ET : écart-type C) Moyenne LS : moyennes des moindres carrés issues d'un modèle ANCOVA D) IC : intervalle de confiance E) Différence en moyenne LS et IC 95 % fondés sur un modèle ANCOVA avec le groupe de traitement et le pays (désignations de pays) comme effets fixes, et la MAVC initiale comme covariable. F) La différence et l'IC 95 % sont calculés à l'aide du test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) ajusté sur le pays (désignations de pays) Figure 5 : Variation moyenne depuis l'inclusion jusqu'à la semaine 48 de l'acuité visuelle par groupe de traitement pour l'étude MYRROR (population totale d'analyse, LOCF) Population pédiatrique L'autorité d'enregistrement a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats des études avec le médicament de référence contenant de l'aflibercept dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour les indications DMLA exsudative, OVCR, OBVR, OMD et NVC myopique (voir la rubrique 4.2 pour les informations sur l'usage pédiatrique).