Afqlir

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmika / Mittel gegen Neovaskularisation ATC-Code: S01LA05 Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Anteilen der extrazellulären Domänen des humanen VEGF-Rezeptors 1 und 2 besteht, die mit dem Fc-Teil des humanen IgG1 fusioniert sind. Aflibercept wird in K1-Zellen aus den Ovarien des Chinesischen Hamsters (CHO) mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt. Aflibercept wirkt als löslicher Köder-Rezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität bindet als deren natürliche Rezeptoren und somit die Bindung und Aktivierung dieser zugehörigen VEGF-Rezeptoren hemmen kann. Afqlir ist ein Biosimilar-Arzneimittel. Wirkmechanismus Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und der plazentare Wachstumsfaktor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die als potente mitogene, chemotaktische und die Gefäßpermeabilität steigernde Faktoren für Endothelzellen wirken können. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen, VEGFR-1 und VEGFR-2, die auf der Oberfläche von Endothelzellen vorhanden sind. PlGF bindet nur an VEGFR-1, der auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorhanden ist. Eine übermäßige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und übermäßiger Gefäßpermeabilität führen. PlGF kann mit VEGF-A in diesen Prozessen synergistisch wirken und ist auch bekannt dafür, die Leukozyteninfiltration und vaskuläre Entzündung zu fördern. Pharmakodynamische Wirkungen feuchte AMD Die feuchte AMD ist durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) gekennzeichnet. Ein Austritt von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu einer Netzhautverdickung oder einem Ödem und/oder zu sub-/intraretinalen Blutungen führen und damit einen Visusverlust verursachen. Bei Patienten, die mit Aflibercept behandelt wurden (eine Injektion pro Monat über drei aufeinanderfolgende Monate, gefolgt von einer Injektion alle 2 Monate), nahm die zentrale Netzhautdicke (CRT) kurz nach Behandlungsbeginn ab, und die mittlere CNV-Läsionsgröße war reduziert, was mit den Ergebnissen unter Ranibizumab 0,5 mg monatlich übereinstimmt. In der VIEW1-Studie zeigten sich mittlere Abnahmen der CRT in der optischen Kohärenztomographie (OCT) (‑130 und ‑129 Mikrometer in Woche 52 für die Studiengruppen mit Aflibercept 2 mg alle zwei Monate bzw. Ranibizumab 0,5 mg monatlich). Auch zum Zeitpunkt Woche 52 zeigten sich in der VIEW2-Studie mittlere Abnahmen der CRT in der OCT (‑149 und ‑139 Mikrometer für die Studiengruppen mit Aflibercept 2 mg alle zwei Monate bzw. Ranibizumab 0,5 mg monatlich). Die Reduktion der CNV-Größe und die Abnahme der CRT blieben im zweiten Jahr der Studien im Allgemeinen erhalten. Die ALTAIR-Studie wurde an japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD durchgeführt und zeigte ähnliche Ergebnisse wie die VIEW-Studien mit 3 initialen monatlichen Injektionen von Aflibercept 2 mg, gefolgt von einer Injektion nach weiteren 2 Monaten, und anschließend einem Treat-and-Extend-Regime mit variablen Behandlungsintervallen (Anpassungen um 2 oder 4 Wochen) bis zu einem maximalen Intervall von 16 Wochen gemäß vordefinierten Kriterien. In Woche 52 zeigten sich mittlere Abnahmen der zentralen Netzhautdicke (CRT) in der OCT von ‑134,4 bzw. ‑126,1 Mikrometer für die Gruppe mit 2-Wochen-Anpassung bzw. die Gruppe mit 4-Wochen-Anpassung. Der Anteil der Patienten ohne Flüssigkeit in der OCT in Woche 52 betrug 68,3 % und 69,1 % in den Gruppen mit 2- bzw. 4-Wochen-Anpassung. Die Reduktion der CRT blieb in beiden Behandlungsarmen im zweiten Jahr der ALTAIR-Studie im Allgemeinen erhalten. Die ARIES-Studie wurde konzipiert, um die Nichtunterlegenheit eines Treat-and-Extend-Dosierungsschemas mit Aflibercept 2 mg, das unmittelbar nach Verabreichung von 3 initialen monatlichen Injektionen und einer zusätzlichen Injektion nach 2 Monaten begonnen wurde, gegenüber einem Treat-and-Extend-Schema, das nach einem Behandlungsjahr begonnen wurde, zu untersuchen. Bei Patienten, die im Studienverlauf mindestens einmal eine häufigere Dosierung als Q8 benötigten, blieb die CRT höher, jedoch betrug die mittlere Abnahme der CRT vom Ausgangswert bis Woche 104 ‑160,4 Mikrometer, ähnlich wie bei Patienten, die im Intervall Q8 oder seltener behandelt wurden. Makulaödem infolge CRVO und BRVO Bei CRVO und BRVO kommt es zu einer Netzhautischämie, welche die Freisetzung von VEGF signalisiert, das wiederum die Tight Junctions destabilisiert und die Proliferation der Endothelzellen fördert. Eine Hochregulation von VEGF geht mit dem Zusammenbruch der Blut-Retina-Schranke, einer erhöhten Gefäßpermeabilität, einem Netzhautödem und neovaskulären Komplikationen einher. Bei Patienten, die mit 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen von Aflibercept 2 mg behandelt wurden, wurde ein konsistentes, rasches und robustes morphologisches Ansprechen (gemessen anhand der Verbesserungen der mittleren CRT) beobachtet. In Woche 24 war die Reduktion der CRT in allen drei Studien statistisch signifikant überlegen gegenüber der Kontrolle (COPERNICUS bei CRVO: ‑457 vs. ‑145 Mikrometer; GALILEO bei CRVO: ‑449 vs. ‑169 Mikrometer; VIBRANT bei BRVO: ‑280 vs. ‑128 Mikrometer). Diese Abnahme der CRT vom Ausgangswert blieb bis zum Ende jeder Studie erhalten, Woche 100 in COPERNICUS, Woche 76 in GALILEO und Woche 52 in VIBRANT. Diabetisches Makulaödem Das diabetische Makulaödem ist eine Folge der diabetischen Retinopathie und ist durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schädigung der retinalen Kapillaren gekennzeichnet, was zu einem Visusverlust führen kann. Bei Patienten, die mit Aflibercept behandelt wurden – die Mehrheit war mit Typ-II-Diabetes klassifiziert – wurde ein rasches und robustes Ansprechen in der Morphologie (CRT, DRSS-Stadium) beobachtet. In den Studien VIVID DME und VISTA DME wurde eine statistisch signifikant größere mittlere Abnahme der CRT vom Ausgangswert bis Woche 52 bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden, im Vergleich zur Laserkontrolle, ‑192,4 und ‑183,1 Mikrometer für die 2Q8-Aflibercept-Gruppen bzw. ‑66,2 und ‑73,3 Mikrometer für die Kontrollgruppen. In Woche 100 blieb die Abnahme erhalten mit ‑195,8 und ‑191,1 Mikrometer für die 2Q8-Aflibercept-Gruppen und ‑85,7 und ‑83,9 Mikrometer für die Kontrollgruppen in den Studien VIVID DME bzw. VISTA DME . Eine ≥2-stufige Verbesserung des DRSS wurde in vordefinierter Weise in VIVID DME und VISTA DME beurteilt. Der DRSS-Score war bei 73,7 % der Patienten in VIVID DME und 98,3 % der Patienten in VISTA DME bewertbar. In Woche 52 erfuhren 27,7 % bzw. 29,1 % der Aflibercept-2Q8-Gruppen und 7,5 % bzw. 14,3 % der Kontrollgruppen eine ≥2-stufige Verbesserung des DRSS. In Woche 100 betrugen die jeweiligen Prozentsätze 32,6 % und 37,1 % der Aflibercept-2Q8-Gruppen sowie 8,2 % und 15,6 % der Kontrollgruppen. In der VIOLET-Studie wurden drei verschiedene Dosierungsschemata von Aflibercept 2 mg zur Behandlung des DME nach mindestens einjähriger Behandlung in festen Intervallen verglichen, wobei die Behandlung mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen und anschließend einer Dosierung alle 2 Monate eingeleitet wurde. In Woche 52 und Woche 100 der Studie, d. h. im zweiten und dritten Behandlungsjahr, waren die mittleren Veränderungen der CRT klinisch ähnlich für Treat-and-Extend (2T&E), Pro re nata (2PRN) bzw. 2Q8, ‑2,1, 2,2 und ‑18,8 Mikrometer in Woche 52 sowie 2,3, ‑13,9 und ‑15,5 Mikrometer in Woche 100. Myope choroidale Neovaskularisation Die myope choroidale Neovaskularisation (myope CNV) ist eine häufige Ursache für Sehverlust bei Erwachsenen mit pathologischer Myopie. Sie entwickelt sich als Wundheilungsmechanismus infolge von Rupturen der Bruch-Membran und stellt das visuell bedrohlichste Ereignis bei pathologischer Myopie dar. Bei Patienten, die in der MYRROR-Studie mit Aflibercept behandelt wurden (eine Injektion zu Therapiebeginn, mit zusätzlichen Injektionen im Falle einer Krankheitspersistenz oder eines Rezidivs), nahm die CRT kurz nach Behandlungsbeginn ab, was Aflibercept in Woche 24 begünstigte (‑79 Mikrometer und ‑4 Mikrometer für die Aflibercept-2-mg-Behandlungsgruppe bzw. die Kontrollgruppe), und dies blieb bis Woche 48 erhalten. Zusätzlich nahm die mittlere CNV-Läsionsgröße ab. Klinische Wirksamkeit und Sicherheit feuchte AMD Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, aktiv kontrollierten Studien an Patienten mit feuchter AMD (VIEW1 und VIEW2) mit insgesamt 2.412 behandelten und für die Wirksamkeit auswertbaren Patienten untersucht (1.817 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 49 und 99 Jahren mit einem Mittelwert von 76 Jahren. In diesen klinischen Studien waren etwa 89 % (1.616/1.817) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter, und etwa 63 % (1.139/1.817) waren 75 Jahre alt oder älter. In jeder Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1:1 randomisiert einem von 4 Dosierungsschemata zugewiesen: 1) Aflibercept verabreicht mit 2 mg alle 8 Wochen nach 3 initialen monatlichen Dosen (Aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept verabreicht mit 2 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4); 3) Aflibercept verabreicht mit 0,5 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 0,5Q4); und 4) Ranibizumab verabreicht mit 0,5 mg alle 4 Wochen (Ranibizumab 0,5Q4). Im zweiten Jahr der Studien erhielten die Patienten weiterhin die ursprünglich randomisierte Dosierung, jedoch nach einem modifizierten Dosierungsschema, das durch die Beurteilung der visuellen und anatomischen Ergebnisse mit einem protokolldefinierten maximalen Dosierungsintervall von 12 Wochen gesteuert wurde. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten im Per-Protokoll-Set, die ihre Sehfähigkeit aufrechterhielten, d. h. weniger als 15 Buchstaben Sehschärfe in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert verloren. In der VIEW1-Studie erhielten 95,1 % der Patienten in der Aflibercept-2Q8-Gruppe in Woche 52 die Sehfähigkeit aufrecht, verglichen mit 94,4 % der Patienten in der Ranibizumab-0,5Q4-Gruppe. In der VIEW2-Studie erhielten 95,6 % der Patienten in der Aflibercept-2Q8-Gruppe in Woche 52 die Sehfähigkeit aufrecht, verglichen mit 94,4 % der Patienten in der Ranibizumab-0,5Q4-Gruppe. In beiden Studien erwies sich Aflibercept als nicht unterlegen und klinisch äquivalent gegenüber der Ranibizumab-0,5Q4-Gruppe. Detaillierte Ergebnisse der kombinierten Analyse beider Studien sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 unten dargestellt. Tabelle 2 : Wirksamkeitsergebnisse in Woche 52 (primäre Analyse) und Woche 96; kombinierte Daten aus den Studien VIEW1 und VIEW2 B) Wirksamkeitsergebnis Aflibercept 2Q8 E) (Aflibercept 2 mg alle 8 Wochen nach 3 initialen monatlichen Dosen) (N = 607) Ranibizumab 0,5Q4 (Ranibizumab 0,5 mg alle 4 Wochen) (N = 595) Woche 52 Woche 96 Woche 52 Woche 96 Mittlere Anzahl der Injektionen ab dem Ausgangswert 7,6 11,2 12,3 16,5 Mittlere Anzahl der Injektionen von Woche 52 bis 96 4,2 4,7 Anteil der Patienten mit einem Verlust von < 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert (PPS A) ) 95,33 % B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 % Differenz C) 0,9 % 0,8 % (95 %-KI) D) (-1,7, 3,5) F) (-2,3, 3,8) F) Mittlere Änderung der BCVA gemessen anhand des ETDRS A) -Buchstabenscores gegenüber dem Ausgangswert 8,40 7,62 8,74 7,89 Differenz in der LS A) -mittleren Änderung (ETDRS-Buchstaben) C) (95 %-KI) D) -0,32 (-1,87, 1,23) -0,25 (-1,98, 1,49) Anteil der Patienten mit einem Gewinn von ≥ 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % Differenz C) (95 %-KI) D) -1,5 % (-6,8, 3,8) 1,8 % (-3,5, 7,1) A) BCVA: bestkorrigierte Sehschärfe ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LS: aus ANCOVA abgeleitete Kleinste-Quadrate-Mittel PPS: Per-Protokoll-Set B) Full Analysis Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) für alle Analysen mit Ausnahme des Anteils der Patienten mit erhaltener Sehschärfe in Woche 52, der PPS ist C) Die Differenz ist der Wert der Aflibercept-Gruppe abzüglich des Wertes der Ranibizumab-Gruppe. Ein positiver Wert begünstigt Aflibercept. D) Konfidenzintervall (KI) berechnet durch Normalapproximation E) Nach Behandlungsbeginn mit drei monatlichen Dosen F) Ein Konfidenzintervall, das vollständig oberhalb von ‑10 % liegt, zeigt eine Nichtunterlegenheit von Aflibercept gegenüber Ranibizumab an Abbildung 1 . Mittlere Änderung der Sehschärfe vom Ausgangswert bis Woche 96 für die kombinierten Daten aus den Studien View1 und View2 In der kombinierten Datenanalyse von VIEW1 und VIEW2 zeigte Aflibercept klinisch bedeutsame Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im vorab spezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) ohne klinisch bedeutsame Unterschiede zu Ranibizumab. Das Ausmaß dieser Veränderungen war ähnlich wie in veröffentlichten Studien, was einem Gewinn von 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) entsprach. Im zweiten Jahr der Studien blieb die Wirksamkeit bis zur letzten Beurteilung in Woche 96 im Allgemeinen erhalten, und 2-4 % der Patienten benötigten alle Injektionen monatlich, und ein Drittel der Patienten benötigte mindestens eine Injektion mit einem Behandlungsintervall von nur einem Monat. Abnahmen der mittleren CNV-Fläche waren in allen Dosisgruppen in beiden Studien erkennbar. Wirksamkeitsergebnisse in allen auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangssehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgröße) in jeder Studie und in der kombinierten Analyse stimmten mit den Ergebnissen in den Gesamtpopulationen überein. ALTAIR war eine 96-wöchige multizentrische, randomisierte, offene Studie an 247 japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, die zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Aflibercept nach zwei verschiedenen Anpassungsintervallen (2 Wochen und 4 Wochen) eines Treat-and-Extend-Dosierungsschemas konzipiert war. Alle Patienten erhielten monatliche Dosen von Aflibercept 2 mg über 3 Monate, gefolgt von einer Injektion nach einem weiteren 2-Monats-Intervall. In Woche 16 wurden die Patienten 1:1 in zwei Behandlungsgruppen randomisiert: 1) Aflibercept Treat-and-Extend mit 2-Wochen-Anpassungen und 2) Aflibercept Treat-and-Extend mit 4-Wochen-Anpassungen. Die Verlängerung oder Verkürzung des Behandlungsintervalls wurde basierend auf protokollarisch definierten visuellen und/oder anatomischen Kriterien mit einem maximalen Behandlungsintervall von 16 Wochen für beide Gruppen entschieden. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Änderung der BCVA vom Ausgangswert bis Woche 52. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren der Anteil der Patienten, die ≥15 Buchstaben nicht verloren, und der Anteil der Patienten, die vom Ausgangswert bis Woche 52 mindestens 15 Buchstaben BCVA gewannen. In Woche 52 gewannen Patienten im Treat-and-Extend-Arm mit 2-Wochen-Anpassungen im Mittel 9,0 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 8,4 Buchstaben bei denjenigen in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassungen [LS-mittlere Differenz in Buchstaben (95 %-KI): ‑0,4 (‑3,8, 3,0), ANCOVA]. Der Anteil der Patienten, die in den beiden Behandlungsarmen ≥15 Buchstaben nicht verloren, war ähnlich (96,7 % in der Gruppe mit 2-Wochen- und 95,9 % in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassungen). Der Anteil der Patienten, die in Woche 52 ≥15 Buchstaben gewannen, betrug 32,5 % in der Gruppe mit 2-Wochen-Anpassungen und 30,9 % in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassungen. Der Anteil der Patienten, die ihr Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder mehr verlängerten, betrug 42,3 % in der Gruppe mit 2-Wochen-Anpassungen und 49,6 % in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassungen. Darüber hinaus wurden in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassungen 40,7 % der Patienten auf 16-Wochen-Intervalle verlängert. Bei der letzten Visite bis Woche 52 hatten 56,8 % bzw. 57,8 % der Patienten in den Gruppen mit 2- und 4-Wochen-Anpassungen ihre nächste Injektion in einem Intervall von 12 Wochen oder mehr geplant. Im zweiten Jahr der Studie blieb die Wirksamkeit bis einschließlich der letzten Beurteilung in Woche 96 im Allgemeinen erhalten, mit einem mittleren Gewinn vom Ausgangswert von 7,6 Buchstaben für die Gruppe mit 2-Wochen-Anpassungen und 6,1 Buchstaben für die Gruppe mit 4-Wochen-Anpassungen. Der Anteil der Patienten, die ihr Behandlungsintervall auf 12 Wochen oder mehr verlängerten, betrug 56,9 % in der Gruppe mit 2-Wochen-Anpassungen und 60,2 % in der Gruppe mit 4-Wochen-Anpassungen. Bei der letzten Visite vor Woche 96 hatten 64,9 % bzw. 61,2 % der Patienten in den Gruppen mit 2- und 4-Wochen-Anpassungen ihre nächste Injektion in einem Intervall von 12 Wochen oder mehr geplant. Während des zweiten Behandlungsjahres erhielten die Patienten in den Gruppen mit 2- bzw. 4-Wochen-Anpassungen durchschnittlich 3,6 und 3,7 Injektionen. Über den 2-jährigen Behandlungszeitraum erhielten die Patienten durchschnittlich 10,4 Injektionen. Die okulären und systemischen Sicherheitsprofile waren ähnlich der in den Zulassungsstudien VIEW1 und VIEW2 beobachteten Sicherheit. ARIES war eine 104-wöchige multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie an 269 Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, die zur Beurteilung der Nichtunterlegenheit hinsichtlich Wirksamkeit sowie der Sicherheit eines Treat-and-Extend-Dosierungsschemas, das nach 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen gefolgt von einer Verlängerung auf ein 2-monatiges Behandlungsintervall begonnen wurde, gegenüber einem Treat-and-Extend-Schema, das nach dem ersten Behandlungsjahr begonnen wurde, konzipiert war. Die ARIES-Studie untersuchte auch den Prozentsatz der Patienten, die basierend auf der Entscheidung des Prüfarztes eine häufigere Behandlung als alle 8 Wochen benötigten. Von den 269 Patienten erhielten 62 Patienten mindestens einmal im Studienverlauf eine häufigere Dosierung. Solche Patienten verblieben in der Studie und erhielten die Behandlung nach bestem klinischen Ermessen des Prüfarztes, jedoch nicht häufiger als alle 4 Wochen, und ihre Behandlungsintervalle konnten danach wieder verlängert werden. Das durchschnittliche Behandlungsintervall nach der Entscheidung zu häufigerer Behandlung betrug 6,1 Wochen. Die BCVA in Woche 104 war bei Patienten, die mindestens einmal im Studienverlauf eine intensivere Behandlung benötigten, niedriger als bei Patienten, die dies nicht taten, und die mittlere Änderung der BCVA vom Ausgangswert bis zum Studienende betrug +2,3 ± 15,6 Buchstaben. Unter den häufiger behandelten Patienten erhielten 85,5 % die Sehfähigkeit aufrecht, d. h. verloren weniger als 15 Buchstaben, und 19,4 % gewannen 15 Buchstaben oder mehr. Das Sicherheitsprofil der Patienten, die häufiger als alle 8 Wochen behandelt wurden, war vergleichbar mit den Sicherheitsdaten in VIEW1 und VIEW2. Makulaödem infolge CRVO Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, Schein-kontrollierten Studien an Patienten mit Makulaödem infolge CRVO (COPERNICUS und GALILEO) mit insgesamt 358 behandelten und für die Wirksamkeit auswertbaren Patienten untersucht (217 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 22 und 89 Jahren mit einem Mittelwert von 64 Jahren. In den CRVO-Studien waren etwa 52 % (112/217) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter, und etwa 18 % (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 3:2 randomisiert entweder 2 mg Aflibercept alle 4 Wochen (2Q4) oder der Kontrollgruppe, die alle 4 Wochen Scheininjektionen über insgesamt 6 Injektionen erhielt, zugewiesen. Nach 6 aufeinanderfolgenden monatlichen Injektionen erhielten die Patienten nur dann eine Behandlung, wenn sie die vorab definierten Wiederbehandlungskriterien erfüllten, mit Ausnahme der Patienten in der Kontrollgruppe der GALILEO-Studie, die bis Woche 52 weiterhin Schein (Kontrolle zu Kontrolle) erhielten. Ab diesem Zeitpunkt wurden alle Patienten behandelt, wenn die vorab definierten Kriterien erfüllt waren. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben in der BCVA gewannen. Eine sekundäre Wirksamkeitsvariable war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war in beiden Studien statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept. Die maximale Verbesserung der Sehschärfe wurde in Monat 3 erreicht, mit anschließender Stabilisierung der Sehschärfe und der CRT bis Monat 6. Der statistisch signifikante Unterschied blieb bis Woche 52 erhalten. Detaillierte Ergebnisse der Analyse beider Studien sind in Tabelle 3 und Abbildung 2 unten dargestellt. Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24, Woche 52 und Woche 76/100 (Full Analysis Set mit LOCF C) ) in den Studien COPERNICUS und GALILEO Wirksamkeitsergebnisse COPERNICUS GALILEO 24 Wochen 52 Wochen 100 Wochen 24 Wochen 52 Wochen 76 Wochen Aflibercept 2 mg Q4 (N = 114) Kontrolle (N = 73) Aflibercept 2 mg (N = 114) Kontrolle E) (N = 73) Aflibercept F) 2 mg (N = 114) Kontrolle E,F) ( N = 73) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 103) Kontrolle (N = 68) Aflibercept 2 mg (N = 103) Kontrolle (N = 68) Aflibercept G) 2 mg (N = 103) Kontrolle G) (N = 68) Anteil der Patienten mit einem Gewinn von ≥15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % Gewichtete Differenz A,B,E) (95 %-KI) p-Wert 44,8 % (33,0, 56,6) p < 0,0001 25,9 % (11,8, 40,1) p = 0,0006 26,7 % (13,1, 40,3) p=0,0003 38,3 % (24,4, 52,1) p < 0,0001 27,9 % (13,0, 42,7) p = 0,0004 28,0 % (13,3, 42,6) p=0,0004 Mittlere Änderung der BCVA C) gemessen anhand des ETDRS C) -Buchstabenscores gegenüber dem Ausgangswert (SD) 17,3 (12,8) -4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Differenz in der LS-Mittelwert A,C,D,E) (95 %-KI) p-Wert 21,7 (17,4, 26,0) p < 0,0001 12,7 (7,7, 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7, 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8, 18,7) p < 0,0001 13,2 (8,2, 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1, 13,1) p=0,0070 A) Differenz ist Aflibercept 2 mg Q4 Wochen abzüglich Kontrolle B) Differenz und Konfidenzintervall (KI) werden mittels Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test berechnet, adjustiert für Region (Amerika vs. übrige Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Ausgangs-BCVA-Kategorie (> 20/200 und ≤ 20/200) C) BCVA: bestkorrigierte Sehschärfe ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward SD: Standardabweichung LS: aus ANCOVA abgeleitete Kleinste-Quadrate-Mittel D) LS-Mittelwertdifferenz und Konfidenzintervall basierend auf einem ANCOVA-Modell mit den Faktoren Behandlungsgruppe, Region (Amerika vs. übrige Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Ausgangs-BCVA-Kategorie (> 20/200 und ≤ 20/200) E) In der COPERNICUS-Studie konnten Patienten der Kontrollgruppe Aflibercept nach Bedarf so häufig wie alle 4 Wochen während Woche 24 bis Woche 52 erhalten; die Patienten hatten alle 4 Wochen Visiten. F) In der COPERNICUS-Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Patienten mit Aflibercept 2 mg ab Woche 52 bis Woche 96 Aflibercept 2 mg nach Bedarf so häufig wie alle 4 Wochen; die Patienten hatten verpflichtende vierteljährliche Visiten, konnten aber bei Bedarf so häufig wie alle 4 Wochen gesehen werden. G) In der GALILEO-Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Patienten mit Aflibercept 2 mg ab Woche 52 bis Woche 68 Aflibercept 2 mg nach Bedarf alle 8 Wochen; die Patienten hatten verpflichtende Visiten alle 8 Wochen. Abbildung 2 : Mittlere Änderung vom Ausgangswert bis Woche 76/100 der Sehschärfe nach Behandlungsgruppe für die Studien COPERNICUS und GALILEO (Full Analysis Set) In GALILEO hatten 86,4 % (n=89) der Aflibercept-Gruppe und 79,4 % (n=54) der Schein-Gruppe zum Ausgangszeitpunkt eine perfundierte CRVO. In Woche 24 betrug dieser Anteil 91,8 % (n=89) in der Aflibercept-Gruppe und 85,5 % (n=47) in der Schein-Gruppe. Diese Anteile blieben in Woche 76 erhalten, mit 84,3 % (n=75) in der Aflibercept-Gruppe und 84,0 % (n=42) in der Schein-Gruppe. In COPERNICUS hatten 67,5 % (n = 77) der Aflibercept-Gruppe und 68,5 % (n = 50) der Schein-Gruppe zum Ausgangszeitpunkt eine perfundierte CRVO. In Woche 24 betrug dieser Anteil 87,4 % (n = 90) in der Aflibercept-Gruppe und 58,6 % (n = 34) in der Schein-Gruppe. Diese Anteile blieben in Woche 100 erhalten mit 76,8 % (n = 76) in der Aflibercept-Gruppe und 78 % (n = 39) in der Schein-Gruppe. Patienten in der Schein-Gruppe waren ab Woche 24 berechtigt, Aflibercept zu erhalten. Der positive Effekt der Aflibercept-Behandlung auf die Sehfunktion war in den Untergruppen der perfundierten und nicht-perfundierten Patienten zum Ausgangszeitpunkt ähnlich. Behandlungseffekte in anderen auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangssehschärfe, CRVO-Dauer) in jeder Studie stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in den Gesamtpopulationen überein. In der kombinierten Datenanalyse von GALILEO und COPERNICUS zeigte Aflibercept klinisch bedeutsame Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert im vorab spezifizierten sekundären Wirksamkeitsendpunkt National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Das Ausmaß dieser Veränderungen war ähnlich wie in veröffentlichten Studien, was einem Gewinn von 15 Buchstaben in der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) entsprach. Makulaödem infolge BRVO Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, aktiv kontrollierten Studie an Patienten mit Makulaödem infolge BRVO (VIBRANT), die auch den Hemi-Netzhautvenenverschluss einschloss, untersucht. Insgesamt wurden 181 Patienten behandelt und waren für die Wirksamkeit auswertbar (91 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 42 und 94 Jahren mit einem Mittelwert von 65 Jahren. In der BRVO-Studie waren etwa 58 % (53/91) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter, und etwa 23 % (21/91) waren 75 Jahre alt oder älter. In der Studie wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert entweder 2 mg Aflibercept alle 8 Wochen nach 6 initialen monatlichen Injektionen oder einer zum Ausgangszeitpunkt verabreichten Laserphotokoagulation (Laser-Kontrollgruppe) zugewiesen. Patienten in der Laser-Kontrollgruppe konnten ab Woche 12 mit einem Mindestintervall von 12 Wochen zusätzliche Laserphotokoagulation (sogenannte „Rescue-Laserbehandlung") erhalten. Basierend auf vorab definierten Kriterien konnten Patienten in der Lasergruppe ab Woche 24 eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept 2 mg erhalten, die alle 4 Wochen über 3 Monate und anschließend alle 8 Wochen verabreicht wurde. In der VIBRANT-Studie war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Anteil der Patienten, die in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 15 Buchstaben in der BCVA gewannen, und die Aflibercept-Gruppe war der Laser-Kontrolle überlegen. Ein sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert, die in der VIBRANT-Studie statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept war. Der Verlauf der Visusverbesserung war rasch und erreichte nach 3 Monaten den Höhepunkt, mit Aufrechterhaltung des Effekts bis Monat 12. In der Lasergruppe erhielten 67 Patienten ab Woche 24 eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept (Aktive Kontrolle/Aflibercept-2-mg-Gruppe), was zu einer Verbesserung der Sehschärfe um etwa 5 Buchstaben von Woche 24 bis 52 führte. Detaillierte Ergebnisse der Analyse der VIBRANT-Studie sind in Tabelle 4 und Abbildung 3 unten dargestellt. Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24 und Woche 52 (Full Analysis Set mit LOCF) in der VIBRANT-Studie Wirksamkeitsergebnisse VIBRANT 24 Wochen 52 Wochen Aflibercept 2 mg Q4 (N = 91) Aktive Kontrolle (Laser) (N = 90) Aflibercept 2 mg Q8 (N = 91) D) Aktive Kontrolle (Laser)/Aflibercept 2 mg E) (N = 90) Anteil der Patienten mit einem Gewinn von ≥15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert (%) 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % Gewichtete Differenz A,B) (%) (95 %-KI) p-Wert 26,6 % (13,0, 40,1) p=0,0003 16,2 % (2,0, 30,5) p=0,0296 Mittlere Änderung der BCVA gemessen anhand des ETDRS-Buchstabenscores gegenüber dem Ausgangswert (SD) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Differenz in der LS-Mittelwert A,C) (95 %-KI) p-Wert 10,5 (7,1, 14,0) p<0,0001 5,2 (1,7, 8,7) p=0,0035 F) A) Differenz ist Aflibercept 2 mg Q4 Wochen abzüglich Laser-Kontrolle B) Differenz und 95 %-KI werden mittels Mantel-Haenszel-Gewichtungsschema berechnet, adjustiert für Region (Nordamerika vs. Japan) und Ausgangs-BCVA-Kategorie (> 20/200 und ≤ 20/200) C) LS-Mittelwertdifferenz und 95 %-KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlungsgruppe, Ausgangs-BCVA-Kategorie (> 20/200 und ≤ 20/200) und Region (Nordamerika vs. Japan) als feste Effekte sowie Ausgangs-BCVA als Kovariate. D) Ab Woche 24 wurde das Behandlungsintervall in der Aflibercept-Behandlungsgruppe für alle Probanden von 4 Wochen auf 8 Wochen bis Woche 48 verlängert. E) Ab Woche 24 konnten Probanden in der Lasergruppe eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept erhalten, wenn sie mindestens ein vorab definiertes Eignungskriterium erfüllten. Insgesamt 67 Probanden in dieser Gruppe erhielten eine Aflibercept-Rescue-Behandlung. Das feste Regime für Aflibercept-Rescue war dreimal Aflibercept 2 mg alle 4 Wochen, gefolgt von Injektionen alle 8 Wochen. F) Nomineller p-Wert Abbildung 3: Mittlere Änderung der BCVA gemessen anhand des ETDRS-Buchstabenscores vom Ausgangswert bis Woche 52 in der VIBRANT-Studie Zum Ausgangszeitpunkt betrug der Anteil der perfundierten Patienten in den Aflibercept- und Lasergruppen 60 % bzw. 68 %. In Woche 24 betrugen diese Anteile 80 % bzw. 67 %. In der Aflibercept-Gruppe blieb der Anteil der perfundierten Patienten bis Woche 52 erhalten. In der Lasergruppe, in der Patienten ab Woche 24 für eine Rescue-Behandlung mit Aflibercept berechtigt waren, stieg der Anteil der perfundierten Patienten bis Woche 52 auf 78 %. Diabetisches Makulaödem Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in zwei randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, aktiv kontrollierten Studien an Patienten mit DME (VIVID DME und VISTA DME ) untersucht. Insgesamt wurden 862 Patienten behandelt und waren für die Wirksamkeit auswertbar, 576 mit Aflibercept. Das Alter der Patienten lag zwischen 23 und 87 Jahren mit einem Mittelwert von 63 Jahren. In den DME-Studien waren etwa 47 % (268/576) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter, und etwa 9 % (52/576) waren 75 Jahre alt oder älter. Die Mehrheit der Patienten in beiden Studien hatte Typ-II-Diabetes. In beiden Studien wurden die Patienten im Verhältnis 1:1:1 randomisiert einem von 3 Dosierungsschemata zugewiesen: 1) Aflibercept verabreicht mit 2 mg alle 8 Wochen nach 5 initialen monatlichen Injektionen (Aflibercept 2Q8); 2) Aflibercept verabreicht mit 2 mg alle 4 Wochen (Aflibercept 2Q4); und 3) Makula-Laserphotokoagulation (aktive Kontrolle). Ab Woche 24 waren Patienten, die einen vorab definierten Schwellenwert des Visusverlustes erfüllten, berechtigt, eine zusätzliche Behandlung zu erhalten: Patienten in den Aflibercept-Gruppen konnten Laser erhalten, und Patienten in der Kontrollgruppe konnten Aflibercept erhalten. In beiden Studien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die mittlere Änderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert in Woche 52, und sowohl die Aflibercept-2Q8- als auch die Aflibercept-2Q4-Gruppe zeigten statistische Signifikanz und waren der Kontrollgruppe überlegen. Dieser Nutzen blieb bis Woche 100 erhalten. Detaillierte Ergebnisse der Analyse der VIVID DME - und VISTA DME -Studien sind in Tabelle 5 und Abbildung 4 unten dargestellt. Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 52 und Woche 100 (Full Analysis Set mit LOCF) in den Studien VIVID DME und VISTA DME Wirksamkeitsergebnisse VIVID DME VISTA DME 52 Wochen 100 Wochen 52 Wochen 100 Wochen Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 136) Aktive Kontrolle (Laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 135) Aflibercept 2 mg Q4 (N=136) Aktive Kontrolle (Laser) (N = 132) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N = 154) Aktive Kontrolle (Laser) (N = 154) Aflibercept 2 mg Q8 A (N = 151) Aflibercept 2 mg Q4 (N=154) Aktive Kontrolle (Laser) (N = 154) Mittlere Änderung der BCVA gemessen anhand des ETDRS E -Buchstabenscores gegenüber dem Ausgangswert 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Differenz in der LS-Mittelwert B,C,E (97,5 %-KI) 9,1 (6,3, 11,8) 9,3 (6,5, 12,0) 8,2 (5,2, 11,3) 10,7 (7,6, 13,8) 10,45 (7,7, 13,2) 12,19 (9,4, 15,0) 10,1 (7,0, 13,3) 10,6 (7,1, 14,2) Anteil der Patienten mit einem Gewinn von ≥ 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 % Adjustierte Differenz D,C,E (97,5 %-KI) 24 % (13,5, 34,9) 23 % (12,6, 33,9) 19,0 % (8,0, 29,9) 26,1 % (14,8, 37,5) 23 % (13,5, 33,1) 34 % (24,1, 44,4) 20,1 % (9,6, 30,6) 25,8 % (15,1, 36,6) A Nach Behandlungsbeginn mit 5 monatlichen Injektionen B LS-Mittelwert und KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit der Ausgangs-BCVA-Messung als Kovariate und einem Faktor für die Behandlungsgruppe. Zusätzlich war Region (Europa/Australien vs. Japan) als Faktor für VIVID DME und MI- und/oder CVA-Anamnese als Faktor für VISTA DME eingeschlossen. C Differenz ist Aflibercept-Gruppe abzüglich aktive Kontrolle (Laser)-Gruppe D Differenz mit Konfidenzintervall (KI) und statistischem Test wird mittels Mantel-Haenszel-Gewichtungsschema berechnet, adjustiert für Region (Europa/Australien vs. Japan) für VIVID DME und Anamnese für MI oder CVA für VISTA DME E BCVA: bestkorrigierte Sehschärfe ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study LOCF: Last Observation Carried Forward LS: aus ANCOVA abgeleitete Kleinste-Quadrate-Mittel KI: Konfidenzintervall Abbildung 4: Mittlere Änderung der BCVA gemessen anhand des ETDRS-Buchstabenscores vom Ausgangswert bis Woche 100 in den Studien VIVID DME und VISTA DME Behandlungseffekte in auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Ausgangs-HbA1c, Ausgangssehschärfe, vorherige Anti-VEGF-Therapie) in jeder Studie und in der kombinierten Analyse stimmten im Allgemeinen mit den Ergebnissen in den Gesamtpopulationen überein. In den Studien VIVID DME und VISTA DME hatten 36 (9 %) bzw. 197 (43 %) Patienten eine vorherige Anti-VEGF-Therapie mit einer Auswaschphase von 3 Monaten oder länger erhalten. Behandlungseffekte in der Untergruppe der Patienten, die zuvor mit einem VEGF-Hemmer behandelt worden waren, waren ähnlich denen bei VEGF-Hemmer-naiven Patienten. Patienten mit bilateraler Erkrankung waren berechtigt, eine Anti-VEGF-Behandlung an ihrem Partnerauge zu erhalten, falls vom Arzt als notwendig erachtet. In der VISTA DME -Studie erhielten 217 (70,7 %) der Aflibercept-Patienten bilaterale Aflibercept-Injektionen bis Woche 100; in der VIVID DME -Studie erhielten 97 (35,8 %) der Aflibercept-Patienten eine andere Anti-VEGF-Behandlung an ihrem Partnerauge. Eine unabhängige Vergleichsstudie (DRCR.net Protocol T) verwendete ein flexibles Dosierungsschema basierend auf strengen OCT- und Visus-Wiederbehandlungskriterien. In der Aflibercept-Behandlungsgruppe (n = 224) führte dieses Behandlungsschema in Woche 52 dazu, dass die Patienten durchschnittlich 9,2 Injektionen erhielten, was ähnlich der verabreichten Anzahl von Dosen in der Aflibercept-2Q8-Gruppe in VIVID DME und VISTA DME ist, während die Gesamtwirksamkeit der Aflibercept-Behandlungsgruppe im Protocol T mit der Aflibercept-2Q8-Gruppe in VIVID DME und VISTA DME vergleichbar war. Ein mittlerer Gewinn von 13,3 Buchstaben, wobei 42 % der Patienten mindestens 15 Buchstaben an Sehschärfe gegenüber dem Ausgangswert gewannen, wurde in Protocol T beobachtet. Die Sicherheitsergebnisse zeigten, dass die Gesamtinzidenzen okulärer und nicht-okulärer Nebenwirkungen (einschließlich ATEs) über alle Behandlungsgruppen in jeder der Studien und zwischen den Studien vergleichbar waren. VIOLET, eine 100-wöchige multizentrische, randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie an Patienten mit DME, verglich drei verschiedene Dosierungsschemata von Aflibercept 2 mg zur Behandlung des DME nach mindestens einjähriger Behandlung in festen Intervallen, wobei die Behandlung mit 5 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen und anschließend einer Dosierung alle 2 Monate eingeleitet wurde. Die Studie bewertete die Nichtunterlegenheit von Aflibercept 2 mg, dosiert nach einem Treat-and-Extend-Regime (2T&E, bei dem die Injektionsintervalle bei mindestens 8 Wochen gehalten und basierend auf klinischen und anatomischen Ergebnissen schrittweise verlängert wurden) und Aflibercept 2 mg, dosiert nach Bedarf (2PRN, bei dem die Patienten alle 4 Wochen beobachtet und nach Bedarf basierend auf klinischen und anatomischen Ergebnissen injiziert wurden), im Vergleich zu Aflibercept 2 mg, dosiert alle 8 Wochen (2Q8), für das zweite und dritte Behandlungsjahr. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (Änderung der BCVA vom Ausgangswert bis Woche 52) betrug 0,5 ± 6,7 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,7 ± 6,8 Buchstaben in der 2PRN-Gruppe im Vergleich zu 0,4 ± 6,7 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe, womit die statistische Nichtunterlegenheit erreicht wurde (p<0,0001 für beide Vergleiche; NI-Grenze 4 Buchstaben). Die Änderungen der BCVA vom Ausgangswert bis Woche 100 waren konsistent mit den Ergebnissen aus Woche 52: ‑0,1 ± 9,1 Buchstaben in der 2T&E-Gruppe und 1,8 ± 9,0 Buchstaben in der 2PRN-Gruppe im Vergleich zu 0,1 ± 7,2 Buchstaben in der 2Q8-Gruppe. Die mittlere Anzahl der Injektionen über 100 Wochen betrug 12,3, 10,0 und 11,5 für 2Q8fix, 2T&E bzw. 2PRN. Die okulären und systemischen Sicherheitsprofile in allen 3 Behandlungsgruppen waren ähnlich denen, die in den Zulassungsstudien VIVID und VISTA beobachtet wurden. In der 2T&E-Gruppe lagen die Verlängerungen und Verkürzungen der Injektionsintervalle im Ermessen des Prüfarztes; in der Studie wurden Verlängerungen um 2 Wochen empfohlen. Myope choroidale Neovaskularisation Die Sicherheit und Wirksamkeit von Aflibercept wurden in einer randomisierten, multizentrischen, doppelt maskierten, Schein-kontrollierten Studie an therapienaiven, asiatischen Patienten mit myoper CNV untersucht. Insgesamt wurden 121 Patienten behandelt und waren für die Wirksamkeit auswertbar (90 mit Aflibercept). Das Alter der Patienten lag zwischen 27 und 83 Jahren mit einem Mittelwert von 58 Jahren. In der Studie zur myopen CNV waren etwa 36 % (33/91) der zur Behandlung mit Aflibercept randomisierten Patienten 65 Jahre alt oder älter, und etwa 10 % (9/91) waren 75 Jahre alt oder älter. Die Patienten wurden im Verhältnis 3:1 randomisiert zugewiesen, entweder 2 mg Aflibercept intravitreal oder Scheininjektionen zu erhalten, die einmalig zu Studienbeginn verabreicht wurden, mit zusätzlichen Injektionen monatlich im Falle einer Krankheitspersistenz oder eines Rezidivs bis Woche 24, als der primäre Endpunkt beurteilt wurde. In Woche 24 waren ursprünglich auf Schein randomisierte Patienten berechtigt, die erste Dosis Aflibercept zu erhalten. Anschließend waren Patienten in beiden Gruppen weiterhin berechtigt, im Falle einer Krankheitspersistenz oder eines Rezidivs zusätzliche Injektionen zu erhalten. Der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen war statistisch signifikant zugunsten von Aflibercept für den primären Endpunkt (Änderung der BCVA) und den bestätigenden sekundären Wirksamkeitsendpunkt (Anteil der Patienten, die 15 Buchstaben in der BCVA gewannen) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert. Die Unterschiede für beide Endpunkte blieben bis Woche 48 erhalten. Detaillierte Ergebnisse der Analyse der MYRROR-Studie sind in Tabelle 6 und Abbildung 5 unten dargestellt. Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in Woche 24 (primäre Analyse) und Woche 48 in der MYRROR-Studie (Full Analysis Set mit LOCF A) ) Wirksamkeitsergebnisse MYRROR 24 Wochen 48 Wochen Aflibercept 2 mg (N = 90) Schein (N = 31) Aflibercept 2 mg (N = 90) Schein/Aflibercept 2 mg (N = 31) Mittlere Änderung der BCVA B) gemessen anhand des ETDRS-Buchstabenscores gegenüber dem Ausgangswert (SD) B) 12,1 (8,3) -2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Differenz in der LS-Mittelwert C,D,E) (95 %-KI) 14,1 (10,8, 17,4) 9,5 (5,4, 13,7) Anteil der Patienten mit einem Gewinn von ≥15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 % Gewichtete Differenz D,F) (95 %-KI) 29,2 % (14,4, 44,0) 21,0 % (1,9, 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward B) BCVA: bestkorrigierte Sehschärfe ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study SD: Standardabweichung C) LS-Mittelwert: aus dem ANCOVA-Modell abgeleitete Kleinste-Quadrate-Mittel D) KI: Konfidenzintervall E) LS-Mittelwertdifferenz und 95 %-KI basierend auf einem ANCOVA-Modell mit Behandlungsgruppe und Land (Länderbezeichnungen) als feste Effekte und Ausgangs-BCVA als Kovariate. F) Differenz und 95 %-KI werden mittels Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)-Test berechnet, adjustiert für Land (Länderbezeichnungen) Abbildung 5 : Mittlere Änderung vom Ausgangswert bis Woche 48 der Sehschärfe nach Behandlungsgruppe für die MYRROR-Studie (Full Analysis Set, LOCF) Pädiatrische Population Die Zulassungsbehörde hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit dem Referenzarzneimittel, das Aflibercept enthält, in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei feuchter AMD, CRVO, BRVO, DME und myoper CNV erlassen (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung).