Afqlir

Фармакотерапевтическая группа: офтальмологические препараты / средства, препятствующие неоваскуляризации. Код АТХ: S01LA05 Афлиберцепт представляет собой рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов рецепторов VEGF человека 1-го и 2-го типов, слитых с Fc-фрагментом IgG1 человека. Афлиберцепт получают в клетках яичника китайского хомячка (CHO) K1 методом рекомбинантной ДНК-технологии. Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-«ловушка», который связывает VEGF-A и PlGF с более высокой аффинностью, чем их природные рецепторы, и тем самым способен ингибировать связывание и активацию соответствующих рецепторов VEGF. Afqlir является биоаналогичным лекарственным препаратом. Механизм действия Фактор роста эндотелия сосудов A (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PlGF) относятся к семейству ангиогенных факторов VEGF и могут выступать в качестве мощных митогенных, хемотаксических факторов и факторов сосудистой проницаемости для эндотелиальных клеток. VEGF действует через две рецепторные тирозинкиназы — VEGFR-1 и VEGFR-2, расположенные на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR-1, который также присутствует на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация этих рецепторов под действием VEGF-A может приводить к патологической неоваскуляризации и чрезмерной сосудистой проницаемости. PlGF способен синергично действовать с VEGF-A в этих процессах, а также, как известно, способствует инфильтрации лейкоцитов и сосудистому воспалению. Фармакодинамические эффекты Влажная форма ВМД Влажная форма ВМД характеризуется патологической хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ). Просачивание крови и жидкости из ХНВ может вызывать утолщение или отёк сетчатки и/или суб-/интраретинальные кровоизлияния, что приводит к снижению остроты зрения. У пациентов, получавших афлиберцепт (одна инъекция в месяц в течение трёх последовательных месяцев с последующим введением одной инъекции каждые 2 месяца), толщина центральной зоны сетчатки [ТЦС] уменьшалась вскоре после начала лечения, а средний размер очага ХНВ снижался, что соответствовало результатам, наблюдаемым при применении ранибизумаба 0,5 мг ежемесячно. В исследовании VIEW1 наблюдалось среднее снижение ТЦС по данным оптической когерентной томографии (ОКТ) (−130 и −129 мкм на 52-й неделе для групп афлиберцепта 2 мг каждые два месяца и ранибизумаба 0,5 мг ежемесячно соответственно). Также на 52-й неделе в исследовании VIEW2 наблюдалось среднее снижение ТЦС по данным ОКТ (−149 и −139 мкм для групп афлиберцепта 2 мг каждые два месяца и ранибизумаба 0,5 мг ежемесячно соответственно). Уменьшение размера ХНВ и снижение ТЦС в целом сохранялись на втором году исследований. Исследование ALTAIR проводилось у японских пациентов с впервые выявленной влажной формой ВМД и показало результаты, аналогичные исследованиям VIEW, при применении 3 начальных ежемесячных инъекций афлиберцепта 2 мг с последующей одной инъекцией через ещё 2 месяца и затем по схеме «лечение и продление» с переменными интервалами лечения (корректировка на 2 или 4 недели) с максимальным интервалом до 16 недель в соответствии с заранее определёнными критериями. На 52-й неделе среднее снижение толщины центральной зоны сетчатки (ТЦС) по данным ОКТ составило −134,4 и −126,1 мкм для группы с корректировкой на 2 недели и группы с корректировкой на 4 недели соответственно. Доля пациентов без жидкости по данным ОКТ на 52-й неделе составила 68,3 % и 69,1 % в группах с корректировкой на 2 и 4 недели соответственно. Снижение ТЦС в целом сохранялось в обеих группах лечения на втором году исследования ALTAIR. Исследование ARIES было разработано для изучения не меньшей эффективности режима дозирования афлиберцепта 2 мг по схеме «лечение и продление», начатого сразу после введения 3 начальных ежемесячных инъекций и одной дополнительной инъекции через 2 месяца, по сравнению с режимом «лечение и продление», начатым после одного года лечения. У пациентов, нуждавшихся в более частом дозировании, чем Q8, хотя бы один раз в ходе исследования, ТЦС оставалась более высокой, однако среднее снижение ТЦС от исходного уровня до 104-й недели составило −160,4 мкм, что аналогично пациентам, получавшим лечение с интервалами Q8 или реже. Макулярный отёк вследствие ОЦВС и ОВВС При ОЦВС и ОВВС возникает ишемия сетчатки, которая стимулирует высвобождение VEGF, что, в свою очередь, дестабилизирует плотные контакты и способствует пролиферации эндотелиальных клеток. Повышение уровня VEGF связано с нарушением гематоретинального барьера, повышением сосудистой проницаемости, отёком сетчатки и осложнениями неоваскуляризации. У пациентов, получавших 6 последовательных ежемесячных инъекций афлиберцепта 2 мг, наблюдался устойчивый, быстрый и выраженный морфологический ответ (по динамике средней ТЦС). На 24-й неделе снижение ТЦС было статистически выше по сравнению с контролем во всех трёх исследованиях (COPERNICUS при ОЦВС: −457 против −145 мкм; GALILEO при ОЦВС: −449 против −169 мкм; VIBRANT при ОВВС: −280 против −128 мкм). Это снижение ТЦС от исходного уровня сохранялось до конца каждого исследования: 100-я неделя в COPERNICUS, 76-я неделя в GALILEO и 52-я неделя в VIBRANT. Диабетический макулярный отёк Диабетический макулярный отёк является следствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышенной сосудистой проницаемостью и повреждением капилляров сетчатки, что может приводить к снижению остроты зрения. У пациентов, получавших афлиберцепт, большинство из которых имели сахарный диабет II типа, наблюдался быстрый и выраженный морфологический ответ (ТЦС, степень по шкале DRSS). В исследованиях VIVID DME и VISTA DME у пациентов, получавших афлиберцепт, отмечалось статистически значимо большее среднее снижение ТЦС от исходного уровня до 52-й недели по сравнению с лазерной контрольной группой: −192,4 и −183,1 мкм для групп афлиберцепта 2Q8 и −66,2 и −73,3 мкм для контрольных групп соответственно. На 100-й неделе снижение сохранялось и составило −195,8 и −191,1 мкм для групп афлиберцепта 2Q8 и −85,7 и −83,9 мкм для контрольных групп в исследованиях VIVID DME и VISTA DME соответственно. Улучшение по шкале DRSS на ≥2 ступени оценивалось заранее определённым образом в VIVID DME и VISTA DME. Шкала DRSS была пригодна для оценки у 73,7 % пациентов в VIVID DME и у 98,3 % пациентов в VISTA DME. На 52-й неделе у 27,7 % и 29,1 % пациентов групп афлиберцепта 2Q8 и у 7,5 % и 14,3 % пациентов контрольных групп наблюдалось улучшение по DRSS на ≥2 ступени. На 100-й неделе соответствующие показатели составили 32,6 % и 37,1 % в группах афлиберцепта 2Q8 и 8,2 % и 15,6 % в контрольных группах. В исследовании VIOLET сравнивались три различных режима дозирования афлиберцепта 2 мг для лечения ДМО после не менее одного года терапии с фиксированными интервалами, когда лечение начиналось с 5 последовательных ежемесячных доз с последующим дозированием каждые 2 месяца. На 52-й и 100-й неделях исследования, то есть на втором и третьем годах лечения, средние изменения ТЦС были клинически сходными для режимов «лечение и продление» (2T&E), «по потребности» (2PRN) и 2Q8 соответственно: −2,1, 2,2 и −18,8 мкм на 52-й неделе и 2,3, −13,9 и −15,5 мкм на 100-й неделе. Миопическая хориоидальная неоваскуляризация Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ) является частой причиной потери зрения у взрослых пациентов с патологической миопией. Она развивается как механизм заживления раны вследствие разрывов мембраны Бруха и представляет собой наиболее угрожающее зрению событие при патологической миопии. У пациентов, получавших афлиберцепт в исследовании MYRROR (одна инъекция в начале терапии с дополнительными инъекциями в случае персистирования или рецидива заболевания), ТЦС уменьшалась вскоре после начала лечения с преимуществом в пользу афлиберцепта на 24-й неделе (−79 мкм и −4 мкм для группы лечения афлиберцептом 2 мг и контрольной группы соответственно), что сохранялось до 48-й недели. Кроме того, средний размер очага ХНВ уменьшался. Клиническая эффективность и безопасность Влажная форма ВМД Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, активно-контролируемых исследованиях у пациентов с влажной формой ВМД (VIEW1 и VIEW2), в которых всего 2 412 пациентов получили лечение и были оценены по эффективности (1 817 — афлиберцептом). Возраст пациентов составлял от 49 до 99 лет, средний возраст — 76 лет. В этих клинических исследованиях приблизительно 89 % (1 616/1 817) пациентов, рандомизированных в группу лечения афлиберцептом, были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 63 % (1 139/1 817) — в возрасте 75 лет и старше. В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1:1 в одну из 4 групп дозирования: 1) афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 3 начальных ежемесячных доз (афлиберцепт 2Q8); 2) афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 2Q4); 3) афлиберцепт 0,5 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 0,5Q4); 4) ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0,5Q4). На втором году исследований пациенты продолжали получать первоначально назначенную дозу, но по модифицированной схеме дозирования, основанной на оценке зрительных и анатомических исходов, с максимальным интервалом дозирования, определённым протоколом, в 12 недель. В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов из выборки Per Protocol Set, у которых сохранялось зрение, то есть потеря менее 15 букв остроты зрения на 52-й неделе по сравнению с исходным уровнем. В исследовании VIEW1 на 52-й неделе 95,1 % пациентов в группе афлиберцепта 2Q8 сохранили зрение по сравнению с 94,4 % пациентов в группе ранибизумаба 0,5Q4. В исследовании VIEW2 на 52-й неделе 95,6 % пациентов в группе афлиберцепта 2Q8 сохранили зрение по сравнению с 94,4 % пациентов в группе ранибизумаба 0,5Q4. В обоих исследованиях афлиберцепт был не менее эффективен и клинически эквивалентен группе ранибизумаба 0,5Q4. Подробные результаты комбинированного анализа обоих исследований представлены в таблице 2 и на рисунке 1 ниже. Таблица 2: Показатели эффективности на 52-й неделе (первичный анализ) и 96-й неделе; объединённые данные исследований VIEW1 и VIEW2 B) Показатель эффективности Афлиберцепт 2Q8 E) (афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 3 начальных ежемесячных доз) (N = 607) Ранибизумаб 0,5Q4 (ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели) (N = 595) 52-я неделя 96-я неделя 52-я неделя 96-я неделя Среднее число инъекций от исходного уровня 7,6 11,2 12,3 16,5 Среднее число инъекций с 52-й по 96-ю неделю 4,2 4,7 Доля пациентов с потерей <15 букв от исходного уровня (PPS A)) 95,33 % B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 % Различие C) 0,9 % 0,8 % (95 % ДИ) D) (−1,7; 3,5) F) (−2,3; 3,8) F) Среднее изменение МКОЗ, измеренной по шкале ETDRS A), от исходного уровня 8,40 7,62 8,74 7,89 Различие средних изменений LS A) (буквы ETDRS) C) (95 % ДИ) D) −0,32 (−1,87; 1,23) −0,25 (−1,98; 1,49) Доля пациентов с приростом ≥15 букв от исходного уровня 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % Различие C) (95 % ДИ) D) −1,5 % (−6,8; 3,8) 1,8 % (−3,5; 7,1) A) МКОЗ: максимально корригированная острота зрения; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LS: средние наименьших квадратов, полученные методом ANCOVA; PPS: Per Protocol Set B) Full Analysis Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) для всех анализов, кроме доли пациентов с сохранённой остротой зрения на 52-й неделе, для которой использовался PPS C) Различие — значение для группы афлиберцепта минус значение для группы ранибизумаба. Положительное значение в пользу афлиберцепта. D) Доверительный интервал (ДИ) рассчитан с помощью нормального приближения E) После начала лечения тремя ежемесячными дозами F) Доверительный интервал, полностью лежащий выше −10 %, указывает на не меньшую эффективность афлиберцепта по сравнению с ранибизумабом Рисунок 1. Среднее изменение остроты зрения от исходного уровня до 96-й недели по объединённым данным исследований View1 и View2 В объединённом анализе данных VIEW1 и VIEW2 афлиберцепт продемонстрировал клинически значимые изменения от исходного уровня по заранее определённой вторичной конечной точке эффективности — Опроснику зрительных функций Национального института глаза (NEI VFQ-25) — без клинически значимых различий с ранибизумабом. Величина этих изменений была сходной с результатами опубликованных исследований, соответствующими приросту максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 15 букв. На втором году исследований эффективность в целом сохранялась до последней оценки на 96-й неделе, при этом 2–4 % пациентов нуждались во всех инъекциях ежемесячно, а треть пациентов нуждалась хотя бы в одной инъекции с интервалом всего в один месяц. Снижение средней площади ХНВ отмечалось во всех группах дозирования в обоих исследованиях. Результаты эффективности во всех оцениваемых подгруппах (например, по возрасту, полу, расе, исходной остроте зрения, типу очага, размеру очага) в каждом исследовании и в комбинированном анализе соответствовали результатам в общих популяциях. ALTAIR — 96-недельное многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование с участием 247 японских пациентов с впервые выявленной влажной формой ВМД, разработанное для оценки эффективности и безопасности афлиберцепта при двух различных интервалах корректировки (2 недели и 4 недели) в режиме «лечение и продление». Все пациенты получали ежемесячные дозы афлиберцепта 2 мг в течение 3 месяцев с последующей одной инъекцией через ещё 2 месяца. На 16-й неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 в две группы лечения: 1) афлиберцепт «лечение и продление» с корректировкой на 2 недели и 2) афлиберцепт «лечение и продление» с корректировкой на 4 недели. Продление или укорочение интервала лечения определялось на основании зрительных и/или анатомических критериев, определённых протоколом, с максимальным интервалом лечения 16 недель для обеих групп. Первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение МКОЗ от исходного уровня до 52-й недели. Вторичными конечными точками эффективности были доля пациентов, не потерявших ≥15 букв, и доля пациентов, набравших не менее 15 букв МКОЗ от исходного уровня до 52-й недели. На 52-й неделе пациенты в группе «лечение и продление» с корректировкой на 2 недели в среднем набрали 9,0 букв от исходного уровня по сравнению с 8,4 букв в группе с корректировкой на 4 недели [среднее различие LS в буквах (95 % ДИ): −0,4 (−3,8; 3,0), ANCOVA]. Доля пациентов, не потерявших ≥15 букв, в двух группах лечения была сходной (96,7 % в группе с корректировкой на 2 недели и 95,9 % в группе с корректировкой на 4 недели). Доля пациентов, набравших ≥15 букв на 52-й неделе, составила 32,5 % в группе с корректировкой на 2 недели и 30,9 % в группе с корректировкой на 4 недели. Доля пациентов, продливших интервал лечения до 12 недель и более, составила 42,3 % в группе с корректировкой на 2 недели и 49,6 % в группе с корректировкой на 4 недели. Кроме того, в группе с корректировкой на 4 недели у 40,7 % пациентов интервал был продлён до 16 недель. На последнем визите до 52-й недели у 56,8 % и 57,8 % пациентов в группах с корректировкой на 2 и 4 недели соответственно следующая инъекция была запланирована с интервалом 12 недель и более. На втором году исследования эффективность в целом сохранялась вплоть до последней оценки на 96-й неделе, при среднем приросте от исходного уровня 7,6 букв в группе с корректировкой на 2 недели и 6,1 букв в группе с корректировкой на 4 недели. Доля пациентов, продливших интервал лечения до 12 недель и более, составила 56,9 % в группе с корректировкой на 2 недели и 60,2 % в группе с корректировкой на 4 недели. На последнем визите до 96-й недели у 64,9 % и 61,2 % пациентов в группах с корректировкой на 2 и 4 недели соответственно следующая инъекция была запланирована с интервалом 12 недель и более. В течение второго года лечения пациенты в группах с корректировкой на 2 и 4 недели получали в среднем 3,6 и 3,7 инъекций соответственно. За 2-летний период лечения пациенты получали в среднем 10,4 инъекций. Профили офтальмологической и системной безопасности были сходными с профилем безопасности, наблюдавшимся в опорных исследованиях VIEW1 и VIEW2. ARIES — 104-недельное многоцентровое, рандомизированное, открытое, активно-контролируемое исследование с участием 269 пациентов с впервые выявленной влажной формой ВМД, разработанное для оценки не меньшей эффективности, а также безопасности режима «лечение и продление», начатого после 3 последовательных ежемесячных доз с последующим продлением до 2-месячного интервала лечения, по сравнению с режимом «лечение и продление», начатым после первого года лечения. В исследовании ARIES также оценивалась доля пациентов, нуждавшихся в более частом лечении, чем каждые 8 недель, по решению исследователя. Из 269 пациентов 62 получали более частые инъекции по крайней мере один раз в ходе исследования. Такие пациенты оставались в исследовании и получали лечение согласно наилучшему клиническому решению исследователя, но не чаще, чем каждые 4 недели, и их интервалы лечения могли быть впоследствии вновь продлены. Средний интервал лечения после решения о более частом лечении составил 6,1 недели. МКОЗ на 104-й неделе была ниже у пациентов, нуждавшихся в более интенсивном лечении по крайней мере один раз в ходе исследования, по сравнению с пациентами, которые в нём не нуждались, при этом среднее изменение МКОЗ от исходного уровня до конца исследования составило +2,3 ± 15,6 букв. Среди пациентов, получавших более частое лечение, 85,5 % сохранили зрение, то есть потеряли менее 15 букв, а 19,4 % набрали 15 букв и более. Профиль безопасности пациентов, получавших лечение чаще, чем каждые 8 недель, был сопоставим с данными по безопасности VIEW1 и VIEW2. Макулярный отёк вследствие ОЦВС Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, плацебо-контролируемых (имитация инъекций) исследованиях у пациентов с макулярным отёком вследствие ОЦВС (COPERNICUS и GALILEO), в которых всего 358 пациентов получили лечение и были оценены по эффективности (217 — афлиберцептом). Возраст пациентов составлял от 22 до 89 лет, средний возраст — 64 года. В исследованиях ОЦВС приблизительно 52 % (112/217) пациентов, рандомизированных в группу лечения афлиберцептом, были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 18 % (38/217) — в возрасте 75 лет и старше. В обоих исследованиях пациенты были случайным образом распределены в соотношении 3:2 в группу афлиберцепта 2 мг каждые 4 недели (2Q4) или в контрольную группу, получавшую имитацию инъекций каждые 4 недели, всего 6 инъекций. После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты получали лечение только при соответствии заранее определённым критериям повторного лечения, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитацию инъекций (контроль на контроле) до 52-й недели. С этого момента все пациенты получали лечение при соответствии заранее определённым критериям. В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, набравших не менее 15 букв МКОЗ на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Вторичной переменной эффективности было изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Различие между группами лечения было статистически значимым в пользу афлиберцепта в обоих исследованиях. Максимальное улучшение остроты зрения было достигнуто на 3-м месяце с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦС до 6-го месяца. Статистически значимое различие сохранялось до 52-й недели. Подробные результаты анализа обоих исследований представлены в таблице 3 и на рисунке 2 ниже. Таблица 3: Показатели эффективности на 24-й, 52-й и 76/100-й неделях (Full Analysis Set с LOCF C)) в исследованиях COPERNICUS и GALILEO Показатели эффективности COPERNICUS GALILEO 24 нед 52 нед 100 нед 24 нед 52 нед 76 нед Афлиберцепт 2 мг Q4 (N = 114) Контроль (N = 73) Афлиберцепт 2 мг (N = 114) Контроль E) (N = 73) Афлиберцепт F) 2 мг (N = 114) Контроль E,F) (N = 73) Афлиберцепт 2 мг Q4 (N = 103) Контроль (N = 68) Афлиберцепт 2 мг (N = 103) Контроль (N = 68) Афлиберцепт G) 2 мг (N = 103) Контроль G) (N = 68) Доля пациентов с приростом ≥15 букв от исходного уровня 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % Взвешенное различие A,B,E) (95 % ДИ) p-значение 44,8 % (33,0; 56,6) p < 0,0001 25,9 % (11,8; 40,1) p = 0,0006 26,7 % (13,1; 40,3) p = 0,0003 38,3 % (24,4; 52,1) p < 0,0001 27,9 % (13,0; 42,7) p = 0,0004 28,0 % (13,3; 42,6) p = 0,0004 Среднее изменение МКОЗ C), измеренной по шкале ETDRS C), от исходного уровня (СО) 17,3 (12,8) −4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Различие средних LS A,C,D,E) (95 % ДИ) p-значение 21,7 (17,4; 26,0) p < 0,0001 12,7 (7,7; 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7; 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8; 18,7) p < 0,0001 13,2 (8,2; 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1; 13,1) p = 0,0070 A) Различие — афлиберцепт 2 мг Q4 минус контроль B) Различие и доверительный интервал (ДИ) рассчитаны с использованием теста Кокрана-Мантеля-Хензеля (CMH), скорректированного по региону (Америка vs. остальной мир для COPERNICUS и Европа vs. Азия/Тихоокеанский регион для GALILEO) и исходной категории МКОЗ (> 20/200 и ≤ 20/200) C) МКОЗ: максимально корригированная острота зрения; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward; СО: стандартное отклонение; LS: средние наименьших квадратов, полученные методом ANCOVA D) Различие средних LS и ДИ на основе модели ANCOVA с факторами группы лечения, региона (Америка vs. остальной мир для COPERNICUS и Европа vs. Азия/Тихоокеанский регион для GALILEO) и исходной категории МКОЗ (> 20/200 и ≤ 20/200) E) В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать афлиберцепт по потребности с частотой до каждых 4 недель в период с 24-й по 52-ю неделю; пациенты посещали клинику каждые 4 недели. F) В исследовании COPERNICUS как пациенты контрольной группы, так и пациенты группы афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по потребности с частотой до каждых 4 недель начиная с 52-й по 96-ю неделю; обязательные визиты были раз в квартал, но при необходимости могли проводиться каждые 4 недели. G) В исследовании GALILEO как пациенты контрольной группы, так и пациенты группы афлиберцепта 2 мг получали афлиберцепт 2 мг по потребности каждые 8 недель начиная с 52-й по 68-ю неделю; обязательные визиты были каждые 8 недель. Рисунок 2. Среднее изменение остроты зрения от исходного уровня до 76/100-й недели по группам лечения для исследований COPERNICUS и GALILEO (Full Analysis Set) В GALILEO у 86,4 % (n = 89) пациентов группы афлиберцепта и у 79,4 % (n = 54) пациентов группы имитации инъекций при исходном осмотре имелась перфузируемая ОЦВС. На 24-й неделе эти показатели составили 91,8 % (n = 89) в группе афлиберцепта и 85,5 % (n = 47) в группе имитации. Эти доли сохранялись на 76-й неделе: 84,3 % (n = 75) в группе афлиберцепта и 84,0 % (n = 42) в группе имитации. В COPERNICUS у 67,5 % (n = 77) пациентов группы афлиберцепта и у 68,5 % (n = 50) пациентов группы имитации инъекций исходно имелась перфузируемая ОЦВС. На 24-й неделе эти показатели составили 87,4 % (n = 90) в группе афлиберцепта и 58,6 % (n = 34) в группе имитации. Эти доли сохранялись на 100-й неделе: 76,8 % (n = 76) в группе афлиберцепта и 78 % (n = 39) в группе имитации. Пациенты группы имитации имели право получать афлиберцепт с 24-й недели. Благоприятное влияние лечения афлиберцептом на зрительную функцию было сходным в исходных подгруппах перфузируемых и неперфузируемых пациентов. Эффекты лечения в других оцениваемых подгруппах (например, по возрасту, полу, расе, исходной остроте зрения, продолжительности ОЦВС) в каждом исследовании в целом соответствовали результатам в общих популяциях. В объединённом анализе данных GALILEO и COPERNICUS афлиберцепт продемонстрировал клинически значимые изменения от исходного уровня по заранее определённой вторичной конечной точке эффективности — Опроснику зрительных функций Национального института глаза (NEI VFQ-25). Величина этих изменений была сходной с результатами опубликованных исследований, соответствующими приросту максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 15 букв. Макулярный отёк вследствие ОВВС Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, активно-контролируемом исследовании у пациентов с макулярным отёком вследствие ОВВС (VIBRANT), которое включало окклюзию гемиретинальной вены. Всего 181 пациент получил лечение и был оценён по эффективности (91 — афлиберцептом). Возраст пациентов составлял от 42 до 94 лет, средний возраст — 65 лет. В исследовании ОВВС приблизительно 58 % (53/91) пациентов, рандомизированных в группу лечения афлиберцептом, были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 23 % (21/91) — в возрасте 75 лет и старше. В исследовании пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1 в группу афлиберцепта 2 мг каждые 8 недель после 6 начальных ежемесячных инъекций или в группу лазерной фотокоагуляции, проводимой исходно (лазерная контрольная группа). Пациенты лазерной контрольной группы могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию (так называемое «спасательное лазерное лечение») начиная с 12-й недели с минимальным интервалом 12 недель. На основании заранее определённых критериев пациенты лазерной группы могли получать спасательное лечение афлиберцептом 2 мг с 24-й недели, вводимым каждые 4 недели в течение 3 месяцев с последующим введением каждые 8 недель. В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, набравших не менее 15 букв МКОЗ на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем; группа афлиберцепта превосходила лазерную контрольную группу. Вторичной конечной точкой эффективности было изменение остроты зрения на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем, которое было статистически значимым в пользу афлиберцепта в исследовании VIBRANT. Улучшение зрения происходило быстро, достигало пика на 3-м месяце с сохранением эффекта до 12-го месяца. В лазерной группе 67 пациентов получали спасательное лечение афлиберцептом начиная с 24-й недели (группа активного контроля/афлиберцепт 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения примерно на 5 букв с 24-й по 52-ю неделю. Подробные результаты анализа исследования VIBRANT представлены в таблице 4 и на рисунке 3 ниже. Таблица 4: Показатели эффективности на 24-й и 52-й неделях (Full Analysis Set с LOCF) в исследовании VIBRANT Показатели эффективности VIBRANT 24 нед 52 нед Афлиберцепт 2 мг Q4 (N = 91) Активный контроль (лазер) (N = 90) Афлиберцепт 2 мг Q8 (N = 91) D) Активный контроль (лазер)/Афлиберцепт 2 мг E) (N = 90) Доля пациентов с приростом ≥15 букв от исходного уровня (%) 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % Взвешенное различие A,B) (%) (95 % ДИ) p-значение 26,6 % (13,0; 40,1) p = 0,0003 16,2 % (2,0; 30,5) p = 0,0296 Среднее изменение МКОЗ, измеренной по шкале ETDRS, от исходного уровня (СО) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Различие средних LS A,C) (95 % ДИ) p-значение 10,5 (7,1; 14,0) p < 0,0001 5,2 (1,7; 8,7) p = 0,0035 F) A) Различие — афлиберцепт 2 мг Q4 минус лазерный контроль B) Различие и 95 % ДИ рассчитаны с использованием схемы взвешивания Мантеля-Хензеля, скорректированной по региону (Северная Америка vs. Япония) и исходной категории МКОЗ (> 20/200 и ≤ 20/200) C) Различие средних LS и 95 % ДИ на основе модели ANCOVA с группой лечения, исходной категорией МКОЗ (> 20/200 и ≤ 20/200) и регионом (Северная Америка vs. Япония) как фиксированными эффектами и исходной МКОЗ как ковариатой. D) С 24-й недели интервал лечения в группе афлиберцепта был продлён для всех участников с 4 до 8 недель до 48-й недели. E) Начиная с 24-й недели участники лазерной группы могли получать спасательное лечение афлиберцептом, если они соответствовали хотя бы одному заранее определённому критерию приемлемости. Всего 67 участников этой группы получили спасательное лечение афлиберцептом. Фиксированный режим спасательного лечения афлиберцептом — три введения афлиберцепта 2 мг каждые 4 недели с последующими инъекциями каждые 8 недель. F) Номинальное p-значение Рисунок 3. Среднее изменение МКОЗ, измеренной по шкале ETDRS, от исходного уровня до 52-й недели в исследовании VIBRANT Исходно доля перфузируемых пациентов в группах афлиберцепта и лазера составляла 60 % и 68 % соответственно. На 24-й неделе эти доли составляли 80 % и 67 % соответственно. В группе афлиберцепта доля перфузируемых пациентов сохранялась до 52-й недели. В лазерной группе, где пациенты могли получать спасательное лечение афлиберцептом с 24-й недели, доля перфузируемых пациентов к 52-й неделе возросла до 78 %. Диабетический макулярный отёк Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в двух рандомизированных, многоцентровых, двойных слепых, активно-контролируемых исследованиях у пациентов с ДМО (VIVID DME и VISTA DME). Всего 862 пациента получили лечение и были оценены по эффективности, 576 — афлиберцептом. Возраст пациентов составлял от 23 до 87 лет, средний возраст — 63 года. В исследованиях ДМО приблизительно 47 % (268/576) пациентов, рандомизированных в группу лечения афлиберцептом, были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 9 % (52/576) — в возрасте 75 лет и старше. Большинство пациентов в обоих исследованиях имели сахарный диабет II типа. В обоих исследованиях пациенты были случайным образом распределены в соотношении 1:1:1 в одну из 3 групп дозирования: 1) афлиберцепт 2 мг каждые 8 недель после 5 начальных ежемесячных инъекций (афлиберцепт 2Q8); 2) афлиберцепт 2 мг каждые 4 недели (афлиберцепт 2Q4); 3) макулярная лазерная фотокоагуляция (активный контроль). Начиная с 24-й недели пациенты, соответствующие заранее определённому порогу снижения зрения, имели право получать дополнительное лечение: пациенты групп афлиберцепта могли получать лазер, а пациенты контрольной группы — афлиберцепт. В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности было среднее изменение МКОЗ от исходного уровня на 52-й неделе; обе группы афлиберцепта 2Q8 и 2Q4 продемонстрировали статистическую значимость и превосходство над контрольной группой. Эта польза сохранялась до 100-й недели. Подробные результаты анализа исследований VIVID DME и VISTA DME представлены в таблице 5 и на рисунке 4 ниже. Таблица 5: Показатели эффективности на 52-й и 100-й неделях (Full Analysis Set с LOCF) в исследованиях VIVID DME и VISTA DME Показатели эффективности VIVID DME VISTA DME 52 нед 100 нед 52 нед 100 нед Афлиберцепт 2 мг Q8 A (N = 135) Афлиберцепт 2 мг Q4 (N = 136) Активный контроль (лазер) (N = 132) Афлиберцепт 2 мг Q8 A (N = 135) Афлиберцепт 2 мг Q4 (N = 136) Активный контроль (лазер) (N = 132) Афлиберцепт 2 мг Q8 A (N = 151) Афлиберцепт 2 мг Q4 (N = 154) Активный контроль (лазер) (N = 154) Афлиберцепт 2 мг Q8 A (N = 151) Афлиберцепт 2 мг Q4 (N = 154) Активный контроль (лазер) (N = 154) Среднее изменение МКОЗ, измеренной по шкале ETDRS E, от исходного уровня 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Различие средних LS B,C,E (97,5 % ДИ) 9,1 (6,3; 11,8) 9,3 (6,5; 12,0) 8,2 (5,2; 11,3) 10,7 (7,6; 13,8) 10,45 (7,7; 13,2) 12,19 (9,4; 15,0) 10,1 (7,0; 13,3) 10,6 (7,1; 14,2) Доля пациентов с приростом ≥15 букв от исходного уровня 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 % Скорректированное различие D,C,E (97,5 % ДИ) 24 % (13,5; 34,9) 23 % (12,6; 33,9) 19,0 % (8,0; 29,9) 26,1 % (14,8; 37,5) 23 % (13,5; 33,1) 34 % (24,1; 44,4) 20,1 % (9,6; 30,6) 25,8 % (15,1; 36,6) A После начала лечения 5 ежемесячными инъекциями B Средние LS и ДИ на основе модели ANCOVA с исходным значением МКОЗ как ковариатой и фактором группы лечения. Кроме того, регион (Европа/Австралия vs. Япония) включался как фактор для VIVID DME, а анамнез ИМ и/или ОНМК — как фактор для VISTA DME C Различие — группа афлиберцепта минус группа активного контроля (лазер) D Различие с доверительным интервалом (ДИ) и статистический тест рассчитаны с использованием схемы взвешивания Мантеля-Хензеля, скорректированной по региону (Европа/Австралия vs. Япония) для VIVID DME и анамнезу ИМ или ОНМК для VISTA DME E МКОЗ: максимально корригированная острота зрения; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; LOCF: Last Observation Carried Forward; LS: средние наименьших квадратов, полученные методом ANCOVA; ДИ: доверительный интервал Рисунок 4. Среднее изменение МКОЗ, измеренной по шкале ETDRS, от исходного уровня до 100-й недели в исследованиях VIVID DME и VISTA DME Эффекты лечения в оцениваемых подгруппах (например, по возрасту, полу, расе, исходному HbA1c, исходной остроте зрения, предшествующей анти-VEGF-терапии) в каждом исследовании и в комбинированном анализе в целом соответствовали результатам в общих популяциях. В исследованиях VIVID DME и VISTA DME 36 (9 %) и 197 (43 %) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGF-терапию с периодом отмывания 3 месяца или дольше. Эффекты лечения в подгруппе пациентов, ранее получавших ингибитор VEGF, были сходными с эффектами у пациентов, не получавших ингибиторов VEGF. Пациенты с двусторонним заболеванием имели право получать анти-VEGF-терапию на парном глазу, если это считалось необходимым врачом. В исследовании VISTA DME 217 (70,7 %) пациентов на афлиберцепте получали двусторонние инъекции афлиберцепта до 100-й недели; в исследовании VIVID DME 97 (35,8 %) пациентов на афлиберцепте получали другую анти-VEGF-терапию на парном глазу. В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) применялся гибкий режим дозирования на основе строгих критериев повторного лечения по данным ОКТ и зрения. В группе лечения афлиберцептом (n = 224) на 52-й неделе такой режим лечения привёл к тому, что пациенты получили в среднем 9,2 инъекции, что аналогично количеству введённых доз в группе афлиберцепта 2Q8 в VIVID DME и VISTA DME, при этом общая эффективность группы лечения афлиберцептом в Protocol T была сопоставима с группой афлиберцепта 2Q8 в VIVID DME и VISTA DME. В Protocol T наблюдался средний прирост 13,3 букв при 42 % пациентов, набравших не менее 15 букв зрения от исходного уровня. Исходы безопасности продемонстрировали, что общая частота офтальмологических и неофтальмологических нежелательных явлений (включая АТЭ) была сопоставима между всеми группами лечения в каждом из исследований и между исследованиями. VIOLET — 100-недельное многоцентровое, рандомизированное, открытое, активно-контролируемое исследование у пациентов с ДМО, в котором сравнивались три различных режима дозирования афлиберцепта 2 мг для лечения ДМО после не менее одного года терапии с фиксированными интервалами, когда лечение начиналось с 5 последовательных ежемесячных доз с последующим дозированием каждые 2 месяца. В исследовании оценивалась не меньшая эффективность афлиберцепта 2 мг, вводимого по схеме «лечение и продление» (2T&E, где интервалы между инъекциями сохранялись минимум 8 недель и постепенно продлевались на основании клинических и анатомических исходов), и афлиберцепта 2 мг, вводимого по потребности (2PRN, где пациентов наблюдали каждые 4 недели и вводили инъекции при необходимости на основании клинических и анатомических исходов), по сравнению с афлиберцептом 2 мг, вводимым каждые 8 недель (2Q8) на втором и третьем годах лечения. Первичная конечная точка эффективности (изменение МКОЗ от исходного уровня до 52-й недели) составила 0,5 ± 6,7 букв в группе 2T&E и 1,7 ± 6,8 букв в группе 2PRN по сравнению с 0,4 ± 6,7 букв в группе 2Q8, достигая статистической не меньшей эффективности (p < 0,0001 для обоих сравнений; граница NI — 4 буквы). Изменения МКОЗ от исходного уровня до 100-й недели соответствовали результатам 52-й недели: −0,1 ± 9,1 букв в группе 2T&E и 1,8 ± 9,0 букв в группе 2PRN по сравнению с 0,1 ± 7,2 букв в группе 2Q8. Среднее количество инъекций за 100 недель составило 12,3, 10,0 и 11,5 для 2Q8fix, 2T&E и 2PRN соответственно. Профили офтальмологической и системной безопасности во всех 3 группах лечения были сходными с наблюдавшимися в опорных исследованиях VIVID и VISTA. В группе 2T&E увеличение и уменьшение интервалов между инъекциями оставалось на усмотрение исследователя; в исследовании рекомендовалось увеличивать интервалы на 2 недели. Миопическая хориоидальная неоваскуляризация Безопасность и эффективность афлиберцепта оценивались в рандомизированном, многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом (имитация инъекций) исследовании у ранее не получавших лечения азиатских пациентов с миопической ХНВ. Всего 121 пациент получил лечение и был оценён по эффективности (90 — афлиберцептом). Возраст пациентов составлял от 27 до 83 лет, средний возраст — 58 лет. В исследовании миопической ХНВ приблизительно 36 % (33/91) пациентов, рандомизированных в группу лечения афлиберцептом, были в возрасте 65 лет и старше, и приблизительно 10 % (9/91) — в возрасте 75 лет и старше. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 3:1 для получения афлиберцепта 2 мг интравитреально или имитации инъекций, выполняемых однократно в начале исследования с дополнительными инъекциями ежемесячно в случае персистирования или рецидива заболевания до 24-й недели, когда оценивалась первичная конечная точка. На 24-й неделе пациенты, изначально рандомизированные в группу имитации, имели право получить первую дозу афлиберцепта. Далее пациенты обеих групп продолжали иметь право на дополнительные инъекции в случае персистирования или рецидива заболевания. Различие между группами лечения было статистически значимым в пользу афлиберцепта по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающей вторичной конечной точке эффективности (доля пациентов, набравших 15 букв МКОЗ) на 24-й неделе по сравнению с исходным уровнем. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й недели. Подробные результаты анализа исследования MYRROR представ��ены в таблице 6 и на рисунке 5 ниже. Таблица 6: Показатели эффективности на 24-й неделе (первичный анализ) и 48-й неделе в исследовании MYRROR (Full Analysis Set с LOCF A)) Показатели эффективности MYRROR 24 нед 48 нед Афлиберцепт 2 мг (N = 90) Имитация (N = 31) Афлиберцепт 2 мг (N = 90) Имитация/Афлиберцепт 2 мг (N = 31) Среднее изменение МКОЗ B), измеренной по шкале ETDRS, от исходного уровня (СО) B) 12,1 (8,3) −2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Различие средних LS C,D,E) (95 % ДИ) 14,1 (10,8; 17,4) 9,5 (5,4; 13,7) Доля пациентов с приростом ≥15 букв от исходного уровня 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 % Взвешенное различие D,F) (95 % ДИ) 29,2 % (14,4; 44,0) 21,0 % (1,9; 40,1) A) LOCF: Last Observation Carried Forward B) МКОЗ: максимально корригированная острота зрения; ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study; СО: стандартное отклонение C) LS: средние наименьших квадратов, полученные методом ANCOVA D) ДИ: доверительный интервал E) Различие средних LS и 95 % ДИ на основе модели ANCOVA с группой лечения и страной (обозначения стран) как фиксированными эффектами и исходной МКОЗ как ковариатой. F) Различие и 95 % ДИ рассчитаны с использованием теста Кокрана-Мантеля-Хензеля (CMH), скорректированного по стране (обозначения стран) Рисунок 5. Среднее изменение остроты зрения от исходного уровня до 48-й недели по группам лечения в исследовании MYRROR (Full Analysis Set, LOCF) Педиатрическая популяция Уполномоченный орган освободил от обязанности представлять результаты исследований референтного лекарственного препарата, содержащего афлиберцепт, во всех подгруппах педиатрической популяции при влажной форме ВМД, ОЦВС, ОВВС, ДМО и миопической ХНВ (см. раздел 4.2 для информации о применении у детей).