Afqlir

Фармакотерапевтична група: засоби, що застосовуються в офтальмології / засоби, що пригнічують неоваскуляризацію. Код АТХ: S01LA05 Афліберцепт — рекомбінантний злитий білок, що складається з фрагментів позаклітинних доменів рецепторів VEGF 1 і 2 типу людини, з'єднаних з Fc-фрагментом IgG1 людини. Афліберцепт виробляється в клітинах яєчника китайського хом'ячка (СНО) К1 за технологією рекомбінантної ДНК. Афліберцепт діє як розчинний рецептор-приманка, який зв'язує VEGF-A та PlGF з вищою спорідненістю, ніж їхні природні рецептори, і таким чином може пригнічувати зв'язування й активацію відповідних рецепторів VEGF. Afqlir є біоподібним лікарським засобом. Механізм дії Фактор росту ендотелію судин-А (VEGF-A) і плацентарний фактор росту (PlGF) належать до родини VEGF ангіогенних факторів, які можуть діяти як потужні мітогенні, хемотаксичні фактори та фактори судинної проникності для ендотеліальних клітин. VEGF діє через дві рецепторні тирозинкінази: VEGFR-1 та VEGFR-2, які присутні на поверхні ендотеліальних клітин. PlGF зв'язується лише з VEGFR-1, який також присутній на поверхні лейкоцитів. Надмірна активація цих рецепторів VEGF-A може призводити до патологічної неоваскуляризації та надмірної судинної проникності. PlGF може діяти синергічно з VEGF-A у цих процесах, а також, як відомо, сприяє інфільтрації лейкоцитів і запаленню судинної стінки. Фармакодинамічні ефекти Волога форма ВМД Волога форма ВМД характеризується патологічною хоріоїдальною неоваскуляризацією (ХНВ). Просочування крові та рідини з ХНВ може спричиняти потовщення сітківки або набряк та/або суб-/інтраретинальні крововиливи, що призводить до зниження гостроти зору. У пацієнтів, які отримували лікування афліберцептом (одна ін'єкція щомісяця протягом трьох місяців поспіль, з подальшим введенням однієї ін'єкції кожні 2 місяці), товщина центральної ділянки сітківки (ТЦС) зменшувалася невдовзі після початку лікування, а середній розмір ХНВ-вогнища зменшувався, що узгоджується з результатами, отриманими при щомісячному застосуванні ранібізумабу 0,5 мг. У дослідженні VIEW1 спостерігалося середнє зменшення ТЦС за даними оптичної когерентної томографії (ОКТ) (-130 та -129 мкм на 52-му тижні для груп афліберцепту 2 мг кожні 2 місяці та ранібізумабу 0,5 мг щомісяця відповідно). Також на 52-му тижні в дослідженні VIEW2 спостерігалося середнє зменшення ТЦС за ОКТ (-149 та -139 мкм для груп афліберцепту 2 мг кожні 2 місяці та ранібізумабу 0,5 мг щомісяця відповідно). Зменшення розміру ХНВ та зменшення ТЦС загалом зберігалися протягом другого року досліджень. Дослідження ALTAIR проводилося за участю японських пацієнтів з раніше нелікованою вологою формою ВМД і показало результати, подібні до досліджень VIEW, при застосуванні 3 початкових щомісячних ін'єкцій афліберцепту 2 мг з подальшою однією ін'єкцією через 2 місяці, а потім продовженням за схемою «лікуй і подовжуй» зі змінними інтервалами лікування (коригування на 2 або 4 тижні) до максимального інтервалу 16 тижнів згідно з попередньо встановленими критеріями. На 52-му тижні спостерігалося середнє зменшення ТЦС за ОКТ на -134,4 та -126,1 мкм для груп з 2-тижневим та 4-тижневим коригуванням відповідно. Частка пацієнтів без рідини за ОКТ на 52-му тижні становила 68,3 % і 69,1 % у групах з 2- та 4-тижневим коригуванням відповідно. Зменшення ТЦС загалом зберігалося в обох групах лікування протягом другого року дослідження ALTAIR. Дослідження ARIES було спроєктовано для вивчення не меншої ефективності схеми дозування афліберцепту 2 мг «лікуй і подовжуй», розпочатої одразу після 3 початкових щомісячних ін'єкцій та однієї додаткової ін'єкції через 2 місяці, порівняно зі схемою «лікуй і подовжуй», розпочатою після одного року лікування. Для пацієнтів, які потребували частішого дозування, ніж Q8, принаймні один раз протягом дослідження, ТЦС залишалася вищою, але середнє зменшення ТЦС від початкового рівня до 104-го тижня становило -160,4 мкм, що подібно до пацієнтів, які отримували лікування з інтервалом Q8 або рідше. Макулярний набряк унаслідок ОЦВС та ОГВС При ОЦВС та ОГВС виникає ішемія сітківки, що сигналізує про вивільнення VEGF, який, у свою чергу, дестабілізує щільні з'єднання та стимулює проліферацію ендотеліальних клітин. Підвищення регуляції VEGF пов'язане з порушенням гематоретинального бар'єру, підвищенням судинної проникності, набряком сітківки та неоваскуляризаційними ускладненнями. У пацієнтів, які отримували 6 послідовних щомісячних ін'єкцій афліберцепту 2 мг, спостерігалася стабільна, швидка та виражена морфологічна відповідь (вимірювана за поліпшенням середньої ТЦС). На 24-му тижні зменшення ТЦС було статистично достовірно більшим, ніж у контрольній групі, у всіх трьох дослідженнях (COPERNICUS у разі ОЦВС: -457 проти -145 мкм; GALILEO у разі ОЦВС: -449 проти -169 мкм; VIBRANT у разі ОГВС: -280 проти -128 мкм). Це зменшення ТЦС від початкового рівня зберігалося до кінця кожного дослідження: 100-го тижня в COPERNICUS, 76-го тижня в GALILEO та 52-го тижня у VIBRANT. Діабетичний макулярний набряк Діабетичний макулярний набряк є наслідком діабетичної ретинопатії та характеризується підвищеною судинною проникністю і ушкодженням капілярів сітківки, що може призвести до зниження гостроти зору. У пацієнтів, які отримували афліберцепт, більшість з яких мали діабет ІІ типу, спостерігалася швидка та виражена відповідь з боку морфологічних показників (ТЦС, рівень DRSS). У дослідженнях VIVID DME та VISTA DME спостерігалося статистично значуще більше середнє зменшення ТЦС від початкового рівня до 52-го тижня у пацієнтів, які отримували афліберцепт, порівняно з лазерним контролем: -192,4 та -183,1 мкм для груп афліберцепту 2Q8 і -66,2 та -73,3 мкм для контрольних груп відповідно. На 100-му тижні зменшення зберігалося та становило -195,8 та -191,1 мкм для груп афліберцепту 2Q8 і -85,7 та -83,9 мкм для контрольних груп у дослідженнях VIVID DME та VISTA DME відповідно. Поліпшення на ≥2 рівні за шкалою DRSS оцінювалося попередньо визначеним способом у дослідженнях VIVID DME та VISTA DME. Бал DRSS можна було оцінити у 73,7 % пацієнтів у VIVID DME та у 98,3 % пацієнтів у VISTA DME. На 52-му тижні у 27,7 % та 29,1 % пацієнтів у групах афліберцепту 2Q8 і у 7,5 % та 14,3 % пацієнтів у контрольних групах спостерігалося поліпшення на ≥2 рівні за DRSS. На 100-му тижні відповідні значення становили 32,6 % та 37,1 % у групах афліберцепту 2Q8 і 8,2 % та 15,6 % у контрольних групах. У дослідженні VIOLET порівнювали три різні схеми дозування афліберцепту 2 мг для лікування ДМН після щонайменше одного року лікування у фіксованих інтервалах, де лікування розпочиналося з 5 послідовних щомісячних доз з подальшим дозуванням кожні 2 місяці. На 52-му та 100-му тижнях дослідження, тобто на другому та третьому році лікування, середні зміни ТЦС були клінічно подібними для схем «лікуй і подовжуй» (2T&E), за потреби (2PRN) та 2Q8 і становили відповідно -2,1, 2,2 та -18,8 мкм на 52-му тижні та 2,3, -13,9 і -15,5 мкм на 100-му тижні. Міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація Міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація (міопічна ХНВ) є частою причиною втрати зору у дорослих із патологічною міопією. Вона розвивається як механізм загоєння внаслідок розривів мембрани Бруха та становить найзагрозливішу для зору подію при патологічній міопії. У пацієнтів, які отримували афліберцепт у дослідженні MYRROR (одна ін'єкція на початку терапії, з додатковими ін'єкціями у випадку персистування чи рецидиву захворювання), ТЦС зменшилася невдовзі після початку лікування на користь афліберцепту на 24-му тижні (-79 мкм та -4 мкм для групи лікування афліберцептом 2 мг і контрольної групи відповідно), що зберігалося до 48-го тижня. Крім того, середній розмір ХНВ-вогнища зменшився. Клінічна ефективність і безпека Волога форма ВМД Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійних маскованих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів з вологою формою ВМД (VIEW1 та VIEW2) із загальною кількістю 2 412 пацієнтів, які проходили лікування та оцінювалися щодо ефективності (1 817 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 49 до 99 років, середній — 76 років. У цих клінічних дослідженнях приблизно 89 % (1 616/1 817) пацієнтів, рандомізованих до лікування афліберцептом, мали вік 65 років і старше, а приблизно 63 % (1 139/1 817) — 75 років і старше. У кожному дослідженні пацієнтів рандомізовано розподілили у співвідношенні 1:1:1:1 до однієї з 4 схем дозування: 1) афліберцепт у дозі 2 мг кожні 8 тижнів після 3 початкових щомісячних доз (афліберцепт 2Q8); 2) афліберцепт у дозі 2 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 2Q4); 3) афліберцепт у дозі 0,5 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 0,5Q4); та 4) ранібізумаб у дозі 0,5 мг кожні 4 тижні (ранібізумаб 0,5Q4). На другому році досліджень пацієнти продовжували отримувати початково рандомізовану дозу, але за модифікованим графіком дозування, керованим оцінкою зорових та анатомічних результатів, з максимальним інтервалом дозування 12 тижнів згідно з протоколом. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів у наборі «за протоколом», які зберегли зір, тобто втратили менше 15 літер гостроти зору на 52-му тижні від початкового рівня. У дослідженні VIEW1 на 52-му тижні 95,1 % пацієнтів у групі афліберцепту 2Q8 зберегли зір порівняно з 94,4 % пацієнтів у групі ранібізумабу 0,5Q4. У дослідженні VIEW2 на 52-му тижні 95,6 % пацієнтів у групі афліберцепту 2Q8 зберегли зір порівняно з 94,4 % пацієнтів у групі ранібізумабу 0,5Q4. В обох дослідженнях афліберцепт виявився не менш ефективним та клінічно еквівалентним групі ранібізумабу 0,5Q4. Детальні результати об'єднаного аналізу обох досліджень наведено в Таблиці 2 та на Рисунку 1 нижче. Таблиця 2: Показники ефективності на 52-му тижні (первинний аналіз) та на 96-му тижні; об'єднані дані з досліджень VIEW1 та VIEW2 B) Показник ефективності Афліберцепт 2Q8 E) (афліберцепт 2 мг кожні 8 тижнів після 3 початкових щомісячних доз) (N = 607) Ранібізумаб 0,5Q4 (ранібізумаб 0,5 мг кожні 4 тижні) (N = 595) 52-й тиждень 96-й тиждень 52-й тиждень 96-й тиждень Середня кількість ін'єкцій від початкового рівня 7,6 11,2 12,3 16,5 Середня кількість ін'єкцій з 52-го по 96-й тиждень 4,2 4,7 Частка пацієнтів з втратою < 15 літер від початкового рівня (PPS A)) 95,33 % B) 92,42 % 94,42 % B) 91,60 % Різниця C) 0,9 % 0,8 % (95 % ДІ) D) (-1,7, 3,5) F) (-2,3, 3,8) F) Середня зміна BCVA, виміряна за літерним балом ETDRS A) від початкового рівня 8,40 7,62 8,74 7,89 Різниця у середній зміні LS A) (літери ETDRS) C) (95 % ДІ) D) -0,32 (-1,87, 1,23) -0,25 (-1,98, 1,49) Частка пацієнтів з приростом ≥ 15 літер від початкового рівня 30,97 % 33,44 % 32,44 % 31,60 % Різниця C) (95 % ДІ) D) -1,5 % (-6,8, 3,8) 1,8 % (-3,5, 7,1) A) BCVA: максимально коригована гострота зору ETDRS: дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії LS: середні найменших квадратів, отримані з ANCOVA PPS: набір «за протоколом» B) Повний набір аналізу (FAS), метод перенесення останнього спостереження вперед (LOCF) для всіх аналізів, окрім частки пацієнтів зі збереженою гостротою зору на 52-му тижні, для якої використано PPS C) Різниця — це значення групи афліберцепту мінус значення групи ранібізумабу. Позитивне значення на користь афліберцепту. D) Довірчий інтервал (ДІ), розрахований методом нормального наближення E) Після ініціації лікування трьома щомісячними дозами F) Довірчий інтервал, що повністю лежить вище -10 %, свідчить про не меншу ефективність афліберцепту порівняно з ранібізумабом Рисунок 1. Середня зміна гостроти зору від початкового рівня до 96-го тижня за об'єднаними даними досліджень VIEW1 та VIEW2 В об'єднаному аналізі даних VIEW1 та VIEW2 афліберцепт продемонстрував клінічно значущі зміни від початкового рівня за попередньо визначеною вторинною кінцевою точкою ефективності — Опитувальника зорових функцій Національного інституту ока (NEI VFQ-25) — без клінічно значущих відмінностей від ранібізумабу. Розмір цих змін був подібним до того, що спостерігався в опублікованих дослідженнях, і відповідав приросту 15 літер за максимально коригованою гостротою зору (BCVA). На другому році досліджень ефективність загалом зберігалася до останньої оцінки на 96-му тижні, і 2-4 % пацієнтів потребували всіх ін'єкцій щомісяця, а третині пацієнтів була потрібна щонайменше одна ін'єкція з інтервалом лікування лише в один місяць. Зменшення середньої площі ХНВ було очевидним у всіх групах дозування в обох дослідженнях. Результати ефективності у всіх оцінюваних підгрупах (наприклад, за віком, статтю, расою, початковою гостротою зору, типом ураження, розміром ураження) у кожному дослідженні та в об'єднаному аналізі узгоджувалися з результатами в загальних популяціях. ALTAIR було 96-тижневим багатоцентровим, рандомізованим, відкритим дослідженням за участю 247 японських пацієнтів з раніше нелікованою вологою формою ВМД, розробленим для оцінки ефективності та безпеки афліберцепту за двома різними інтервалами коригування (2-тижневим та 4-тижневим) схеми дозування «лікуй і подовжуй». Усі пацієнти отримували щомісячні дози афліберцепту 2 мг протягом 3 місяців з подальшою однією ін'єкцією через 2 місяці. На 16-му тижні пацієнтів рандомізували 1:1 у дві групи лікування: 1) афліберцепт «лікуй і подовжуй» з 2-тижневим коригуванням та 2) афліберцепт «лікуй і подовжуй» з 4-тижневим коригуванням. Подовження чи скорочення інтервалу лікування визначали на основі зорових та/або анатомічних критеріїв, визначених протоколом, з максимальним інтервалом лікування 16 тижнів для обох груп. Первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна BCVA від початкового рівня до 52-го тижня. Вторинними кінцевими точками ефективності були частка пацієнтів, які не втратили ≥15 літер, і частка пацієнтів, які набрали щонайменше 15 літер BCVA від початкового рівня до 52-го тижня. На 52-му тижні пацієнти у групі «лікуй і подовжуй» з 2-тижневим коригуванням набрали в середньому 9,0 літер від початкового рівня порівняно з 8,4 літери у групі з 4-тижневим коригуванням [різниця середніх LS у літерах (95 % ДІ): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Частка пацієнтів, які не втратили ≥15 літер, у двох групах лікування була подібною (96,7 % у групі з 2-тижневим та 95,9 % у групі з 4-тижневим коригуванням). Частка пацієнтів, які набрали ≥15 літер на 52-му тижні, становила 32,5 % у групі з 2-тижневим коригуванням та 30,9 % у групі з 4-тижневим коригуванням. Частка пацієнтів, які подовжили інтервал лікування до 12 тижнів і більше, становила 42,3 % у групі з 2-тижневим коригуванням та 49,6 % у групі з 4-тижневим коригуванням. Крім того, у групі з 4-тижневим коригуванням 40,7 % пацієнтів подовжили інтервали до 16 тижнів. На останньому візиті до 52-го тижня у 56,8 % та 57,8 % пацієнтів у групах з 2-тижневим і 4-тижневим коригуванням відповідно наступну ін'єкцію було заплановано з інтервалом 12 тижнів і більше. На другому році дослідження ефективність загалом зберігалася до останньої оцінки на 96-му тижні з середнім приростом від початкового рівня 7,6 літер для групи з 2-тижневим коригуванням та 6,1 літер для групи з 4-тижневим коригуванням. Частка пацієнтів, які подовжили інтервал лікування до 12 тижнів і більше, становила 56,9 % у групі з 2-тижневим коригуванням та 60,2 % у групі з 4-тижневим коригуванням. На останньому візиті до 96-го тижня у 64,9 % та 61,2 % пацієнтів у групах з 2-тижневим і 4-тижневим коригуванням відповідно наступну ін'єкцію було заплановано з інтервалом 12 тижнів і більше. Протягом другого року лікування пацієнти в групах з 2-тижневим і 4-тижневим коригуванням отримали в середньому 3,6 та 3,7 ін'єкцій відповідно. За 2-річний період лікування пацієнти отримали в середньому 10,4 ін'єкцій. Профілі очної та системної безпеки були подібними до профілю безпеки, що спостерігався в основних дослідженнях VIEW1 та VIEW2. ARIES було 104-тижневим багатоцентровим, рандомізованим, відкритим, активно контрольованим дослідженням за участю 269 пацієнтів з раніше нелікованою вологою формою ВМД, розробленим для оцінки не меншої ефективності, а також безпеки схеми дозування «лікуй і подовжуй», розпочатої після 3 послідовних щомісячних доз з подальшим подовженням до інтервалу лікування 2 місяці, порівняно зі схемою дозування «лікуй і подовжуй», розпочатої після першого року лікування. Дослідження ARIES також досліджувало відсоток пацієнтів, які потребували частішого лікування, ніж кожні 8 тижнів, на основі рішення дослідника. З 269 пацієнтів 62 пацієнти отримали частіше дозування принаймні один раз протягом дослідження. Такі пацієнти залишалися в дослідженні та отримували лікування відповідно до найкращого клінічного судження дослідника, але не частіше, ніж кожні 4 тижні, а інтервали їхнього лікування потім могли бути знову подовжені. Середній інтервал лікування після ухвалення рішення про частіше лікування становив 6,1 тижня. BCVA на 104-му тижні була нижчою у пацієнтів, які потребували більш інтенсивного лікування принаймні один раз протягом дослідження, порівняно з тими, хто не потребував, і середня зміна BCVA від початкового рівня до кінця дослідження становила +2,3 ± 15,6 літер. Серед пацієнтів, яких лікували частіше, 85,5 % зберегли зір, тобто втратили менше 15 літер, а 19,4 % набрали 15 літер і більше. Профіль безпеки пацієнтів, які отримували лікування частіше, ніж кожні 8 тижнів, був порівнянний з даними безпеки у VIEW1 та VIEW2. Макулярний набряк унаслідок ОЦВС Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійних маскованих, плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з макулярним набряком унаслідок ОЦВС (COPERNICUS та GALILEO) із загальною кількістю 358 пацієнтів, які проходили лікування та оцінювалися щодо ефективності (217 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 22 до 89 років, середній — 64 роки. У дослідженнях ОЦВС приблизно 52 % (112/217) пацієнтів, рандомізованих до лікування афліберцептом, мали вік 65 років і старше, а приблизно 18 % (38/217) — 75 років і старше. В обох дослідженнях пацієнтів рандомізовано розподілили у співвідношенні 3:2 до групи афліберцепту 2 мг, який вводили кожні 4 тижні (2Q4), або контрольної групи, яка отримувала плацебо-ін'єкції кожні 4 тижні із загальною кількістю 6 ін'єкцій. Після 6 послідовних щомісячних ін'єкцій пацієнти отримували лікування лише за умови відповідності попередньо визначеним критеріям повторного лікування, за винятком пацієнтів контрольної групи в дослідженні GALILEO, які продовжували отримувати плацебо (контроль до контролю) до 52-го тижня. З цього моменту всі пацієнти отримували лікування, якщо відповідали попередньо визначеним критеріям. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які набрали щонайменше 15 літер BCVA на 24-му тижні порівняно з початковим рівнем. Вторинним показником ефективності була зміна гостроти зору на 24-му тижні порівняно з початковим рівнем. Різниця між групами лікування була статистично значущою на користь афліберцепту в обох дослідженнях. Максимальне поліпшення гостроти зору було досягнуто на 3-му місяці з подальшою стабілізацією гостроти зору та ТЦС до 6-го місяця. Статистично значуща різниця зберігалася до 52-го тижня. Детальні результати аналізу обох досліджень наведено в Таблиці 3 та на Рисунку 2 нижче. Таблиця 3: Показники ефективності на 24-му, 52-му та 76/100-му тижнях (повний набір аналізу з LOCF C)) у дослідженнях COPERNICUS та GALILEO Показники ефективності COPERNICUS GALILEO 24 тижні 52 тижні 100 тижнів 24 тижні 52 тижні 76 тижнів Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 114) Контроль (N = 73) Афліберцепт 2 мг (N = 114) Контроль E) (N = 73) Афліберцепт F) 2 мг (N = 114) Контроль E,F) (N = 73) Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 103) Контроль (N = 68) Афліберцепт 2 мг (N = 103) Контроль (N = 68) Афліберцепт G) 2 мг (N = 103) Контроль G) (N = 68) Частка пацієнтів з приростом ≥15 літер від початкового рівня 56 % 12 % 55 % 30 % 49,1 % 23,3 % 60 % 22 % 60 % 32 % 57,3 % 29,4 % Зважена різниця A,B,E) (95 % ДІ) p-значення 44,8 % (33,0, 56,6) p < 0,0001 25,9 % (11,8, 40,1) p = 0,0006 26,7 % (13,1, 40,3) p = 0,0003 38,3 % (24,4, 52,1) p < 0,0001 27,9 % (13,0, 42,7) p = 0,0004 28,0 % (13,3, 42,6) p = 0,0004 Середня зміна BCVA C), виміряна за літерним балом ETDRS C) від початкового рівня (СВ) 17,3 (12,8) -4,0 (18,0) 16,2 (17,4) 3,8 (17,1) 13,0 (17,7) 1,5 (17,7) 18,0 (12,2) 3,3 (14,1) 16,9 (14,8) 3,8 (18,1) 13,7 (17,8) 6,2 (17,7) Різниця у середній LS A,C,D,E) (95 % ДІ) p-значення 21,7 (17,4, 26,0) p < 0,0001 12,7 (7,7, 17,7) p < 0,0001 11,8 (6,7, 17,0) p < 0,0001 14,7 (10,8, 18,7) p < 0,0001 13,2 (8,2, 18,2) p < 0,0001 7,6 (2,1, 13,1) p = 0,0070 A) Різниця — афліберцепт 2 мг Q4 тижні мінус контроль B) Різницю та довірчий інтервал (ДІ) розраховано за тестом Кохрана-Мантеля-Хенселя (CMH) із поправкою на регіон (Америка проти решти світу для COPERNICUS і Європа проти Азії/Тихоокеанського регіону для GALILEO) та початкову категорію BCVA (> 20/200 та ≤ 20/200) C) BCVA: максимально коригована гострота зору ETDRS: дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії LOCF: перенесення останнього спостереження вперед СВ: стандартне відхилення LS: середні найменших квадратів, отримані з ANCOVA D) Різниця LS та довірчий інтервал на основі моделі ANCOVA з факторами групи лікування, регіону (Америка проти решти світу для COPERNICUS і Європа проти Азії/Тихоокеанського регіону для GALILEO) та початковою категорією BCVA (> 20/200 та ≤ 20/200) E) У дослідженні COPERNICUS пацієнти контрольної групи могли отримувати афліберцепт за потреби з частотою до кожні 4 тижні з 24-го по 52-й тиждень; пацієнти мали візити кожні 4 тижні. F) У дослідженні COPERNICUS пацієнти як контрольної групи, так і групи афліберцепту 2 мг отримували афліберцепт 2 мг за потреби з частотою до кожні 4 тижні з 52-го по 96-й тиждень; пацієнти мали обов'язкові квартальні візити, але могли спостерігатися з частотою до кожні 4 тижні за необхідності. G) У дослідженні GALILEO пацієнти як контрольної групи, так і групи афліберцепту 2 мг отримували афліберцепт 2 мг за потреби кожні 8 тижнів з 52-го по 68-й тиждень; пацієнти мали обов'язкові візити кожні 8 тижнів. Рисунок 2: Середня зміна гостроти зору від початкового рівня до 76/100-го тижня за групами лікування для досліджень COPERNICUS та GALILEO (повний набір аналізу) У GALILEO 86,4 % (n=89) пацієнтів у групі афліберцепту та 79,4 % (n=54) пацієнтів у групі плацебо мали перфузійну ОЦВС на початковому рівні. На 24-му тижні цей показник становив 91,8 % (n=89) у групі афліберцепту та 85,5 % (n=47) у групі плацебо. Ці частки зберігалися до 76-го тижня — 84,3 % (n=75) у групі афліберцепту та 84,0 % (n=42) у групі плацебо. У COPERNICUS 67,5 % (n = 77) пацієнтів у групі афліберцепту та 68,5 % (n = 50) пацієнтів у групі плацебо мали перфузійну ОЦВС на початковому рівні. На 24-му тижні цей показник становив 87,4 % (n = 90) у групі афліберцепту та 58,6 % (n = 34) у групі плацебо. Ці частки зберігалися до 100-го тижня — 76,8 % (n = 76) у групі афліберцепту та 78 % (n = 39) у групі плацебо. Пацієнти групи плацебо могли отримувати афліберцепт починаючи з 24-го тижня. Сприятливий вплив лікування афліберцептом на зорову функцію був подібним у початкових підгрупах перфузійних і неперфузійних пацієнтів. Ефекти лікування в інших оцінюваних підгрупах (наприклад, за віком, статтю, расою, початковою гостротою зору, тривалістю ОЦВС) у кожному дослідженні загалом узгоджувалися з результатами в загальних популяціях. В об'єднаному аналізі даних GALILEO та COPERNICUS афліберцепт продемонстрував клінічно значущі зміни від початкового рівня за попередньо визначеною вторинною кінцевою точкою ефективності — Опитувальника зорових функцій Національного інституту ока (NEI VFQ-25). Розмір цих змін був подібним до того, що спостерігався в опублікованих дослідженнях, і відповідав приросту 15 літер за максимально коригованою гостротою зору (BCVA). Макулярний набряк унаслідок ОГВС Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали в рандомізованому, багатоцентровому, подвійному маскованому, активно контрольованому дослідженні у пацієнтів з макулярним набряком унаслідок ОГВС (VIBRANT), яке включало напівретинальну оклюзію вен. Загалом 181 пацієнт проходив лікування та оцінювався щодо ефективності (91 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 42 до 94 років, середній — 65 років. У дослідженні ОГВС приблизно 58 % (53/91) пацієнтів, рандомізованих до лікування афліберцептом, мали вік 65 років і старше, а приблизно 23 % (21/91) — 75 років і старше. У дослідженні пацієнтів рандомізовано розподілили у співвідношенні 1:1 до групи афліберцепту 2 мг, який вводили кожні 8 тижнів після 6 початкових щомісячних ін'єкцій, або до групи лазерної фотокоагуляції, проведеної на початку (лазерна контрольна група). Пацієнти лазерної контрольної групи могли отримувати додаткову лазерну фотокоагуляцію (так зване «лазерне лікування порятунку») починаючи з 12-го тижня з мінімальним інтервалом 12 тижнів. На основі попередньо визначених критеріїв пацієнти лазерної групи могли отримувати лікування порятунку афліберцептом 2 мг з 24-го тижня, що вводили кожні 4 тижні протягом 3 місяців з подальшим введенням кожні 8 тижнів. У дослідженні VIBRANT первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів, які набрали щонайменше 15 літер BCVA на 24-му тижні порівняно з початковим рівнем, і група афліберцепту виявилася кращою за лазерний контроль. Вторинною кінцевою точкою ефективності була зміна гостроти зору на 24-му тижні порівняно з початковим рівнем, яка була статистично значущою на користь афліберцепту в дослідженні VIBRANT. Динаміка поліпшення зору була швидкою, з піком на 3-му місяці та збереженням ефекту до 12-го місяця. У лазерній групі 67 пацієнтів отримали лікування порятунку афліберцептом починаючи з 24-го тижня (група активного контролю/афліберцепту 2 мг), що призвело до поліпшення гостроти зору приблизно на 5 літер з 24-го по 52-й тиждень. Детальні результати аналізу дослідження VIBRANT наведено в Таблиці 4 та на Рисунку 3 нижче. Таблиця 4: Показники ефективності на 24-му та 52-му тижні (повний набір аналізу з LOCF) у дослідженні VIBRANT Показники ефективності VIBRANT 24 тижні 52 тижні Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 91) Активний контроль (лазер) (N = 90) Афліберцепт 2 мг Q8 (N = 91) D) Активний контроль (лазер)/афліберцепт 2 мг E) (N = 90) Частка пацієнтів з приростом ≥15 літер від початкового рівня (%) 52,7 % 26,7 % 57,1 % 41,1 % Зважена різниця A,B) (%) (95 % ДІ) p-значення 26,6 % (13,0, 40,1) p = 0,0003 16,2 % (2,0, 30,5) p = 0,0296 Середня зміна BCVA, виміряна за літерним балом ETDRS від початкового рівня (СВ) 17,0 (11,9) 6,9 (12,9) 17,1 (13,1) 12,2 (11,9) Різниця у середній LS A,C) (95 % ДІ) p-значення 10,5 (7,1, 14,0) p < 0,0001 5,2 (1,7, 8,7) p = 0,0035 F) A) Різниця — афліберцепт 2 мг Q4 тижні мінус лазерний контроль B) Різницю та 95 % ДІ розраховано за схемою зважування Мантеля-Хенселя з поправкою на регіон (Північна Америка проти Японії) та початкову категорію BCVA (> 20/200 та ≤ 20/200) C) Різниця у середній LS та 95 % ДІ на основі моделі ANCOVA з групою лікування, початковою категорією BCVA (> 20/200 та ≤ 20/200) і регіоном (Північна Америка проти Японії) як фіксованими ефектами, і початковою BCVA як коваріатою. D) З 24-го тижня інтервал лікування у групі афліберцепту було подовжено для всіх суб'єктів з 4 тижнів до 8 тижнів до 48-го тижня. E) З 24-го тижня суб'єкти лазерної групи могли отримувати лікування порятунку афліберцептом, якщо вони відповідали принаймні одному попередньо визначеному критерію придатності. Загалом 67 суб'єктів у цій групі отримали лікування порятунку афліберцептом. Фіксований режим для порятунку афліберцептом полягав у триразовому введенні афліберцепту 2 мг кожні 4 тижні з подальшим введенням ін'єкцій кожні 8 тижнів. F) Номінальне p-значення Рисунок 3: Середня зміна BCVA, виміряна за літерним балом ETDRS, від початкового рівня до 52-го тижня в дослідженні VIBRANT На початковому рівні частка перфузійних пацієнтів у групах афліберцепту та лазеру становила 60 % і 68 % відповідно. На 24-му тижні ці показники становили 80 % та 67 % відповідно. У групі афліберцепту частка перфузійних пацієнтів зберігалася до 52-го тижня. У лазерній групі, де пацієнти мали право на лікування порятунку афліберцептом з 24-го тижня, частка перфузійних пацієнтів зросла до 78 % до 52-го тижня. Діабетичний макулярний набряк Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали у двох рандомізованих, багатоцентрових, подвійних маскованих, активно контрольованих дослідженнях у пацієнтів з ДМН (VIVID DME та VISTA DME). Загалом 862 пацієнти проходили лікування та оцінювалися щодо ефективності, 576 — афліберцептом. Вік пацієнтів становив від 23 до 87 років, середній — 63 роки. У дослідженнях ДМН приблизно 47 % (268/576) пацієнтів, рандомізованих до лікування афліберцептом, мали вік 65 років і старше, а приблизно 9 % (52/576) — 75 років і старше. Більшість пацієнтів в обох дослідженнях мали діабет II типу. В обох дослідженнях пацієнтів рандомізовано розподілили у співвідношенні 1:1:1 до однієї з 3 схем дозування: 1) афліберцепт у дозі 2 мг кожні 8 тижнів після 5 початкових щомісячних ін'єкцій (афліберцепт 2Q8); 2) афліберцепт у дозі 2 мг кожні 4 тижні (афліберцепт 2Q4); та 3) макулярна лазерна фотокоагуляція (активний контроль). Починаючи з 24-го тижня, пацієнти, які досягали попередньо визначеного порогу втрати зору, мали право отримувати додаткове лікування: пацієнти у групах афліберцепту могли отримувати лазер, а пацієнти у контрольній групі — афліберцепт. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою ефективності була середня зміна від початкового рівня в BCVA на 52-му тижні, і обидві групи афліберцепту 2Q8 та афліберцепту 2Q4 продемонстрували статистичну значущість і виявилися кращими за контрольну групу. Цей ефект зберігався до 100-го тижня. Детальні результати аналізу досліджень VIVID DME та VISTA DME наведено в Таблиці 5 та на Рисунку 4 нижче. Таблиця 5: Показники ефективності на 52-му та 100-му тижнях (повний набір аналізу з LOCF) у дослідженнях VIVID DME та VISTA DME Показники ефективності VIVID DME VISTA DME 52 тижні 100 тижнів 52 тижні 100 тижнів Афліберцепт 2 мг Q8 A (N = 135) Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 136) Активний контроль (лазер) (N = 132) Афліберцепт 2 мг Q8 A (N = 135) Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 136) Активний контроль (лазер) (N = 132) Афліберцепт 2 мг Q8 A (N = 151) Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 154) Активний контроль (лазер) (N = 154) Афліберцепт 2 мг Q8 A (N = 151) Афліберцепт 2 мг Q4 (N = 154) Активний контроль (лазер) (N = 154) Середня зміна BCVA, виміряна за літерним балом ETDRS E від початкового рівня 10,7 10,5 1,2 9,4 11,4 0,7 10,7 12,5 0,2 11,1 11,5 0,9 Різниця у середній LS B,C,E (97,5 % ДІ) 9,1 (6,3, 11,8) 9,3 (6,5, 12,0) 8,2 (5,2, 11,3) 10,7 (7,6, 13,8) 10,45 (7,7, 13,2) 12,19 (9,4, 15,0) 10,1 (7,0, 13,3) 10,6 (7,1, 14,2) Частка пацієнтів з приростом ≥ 15 літер від початкового рівня 33 % 32 % 9 % 31,1 % 38,2 % 12,1 % 31 % 42 % 8 % 33,1 % 38,3 % 13,0 % Скоригована різниця D,C,E (97,5 % ДІ) 24 % (13,5, 34,9) 23 % (12,6, 33,9) 19,0 % (8,0, 29,9) 26,1 % (14,8, 37,5) 23 % (13,5, 33,1) 34 % (24,1, 44,4) 20,1 % (9,6, 30,6) 25,8 % (15,1, 36,6) A Після ініціації лікування 5 щомісячними ін'єкціями B Середня LS та ДІ на основі моделі ANCOVA з початковим вимірюванням BCVA як коваріатою та фактором для групи лікування. Додатково регіон (Європа/Австралія проти Японії) було включено як фактор для VIVID DME, а анамнез ІМ та/або інсульту як фактор для VISTA DME C Різниця — група афліберцепту мінус група активного контролю (лазер) D Різниця з довірчим інтервалом (ДІ) та статистичним тестом, розрахованим за схемою зважування Мантеля-Хенселя зі скоригованим регіоном (Європа/Австралія проти Японії) для VIVID DME та анамнезом ІМ або інсульту для VISTA DME E BCVA: максимально коригована гострота зору ETDRS: дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії LOCF: перенесення останнього спостереження вперед LS: середні найменших квадратів, отримані з ANCOVA ДІ: довірчий інтервал Рисунок 4: Середня зміна BCVA, виміряна за літерним балом ETDRS, від початкового рівня до 100-го тижня у дослідженнях VIVID DME та VISTA DME Ефекти лікування в оцінюваних підгрупах (наприклад, за віком, статтю, расою, початковим HbA1c, початковою гостротою зору, попередньою анти-VEGF терапією) у кожному дослідженні та в об'єднаному аналізі загалом узгоджувалися з результатами в загальних популяціях. У дослідженнях VIVID DME та VISTA DME 36 (9 %) та 197 (43 %) пацієнтів отримували попередню анти-VEGF терапію відповідно з періодом відмивання 3 місяці або довше. Ефекти лікування в підгрупі пацієнтів, які раніше лікувалися інгібітором VEGF, були подібними до тих, що спостерігалися у пацієнтів, які раніше не отримували інгібітор VEGF. Пацієнти з білатеральним захворюванням мали право отримувати анти-VEGF лікування в парному оці, якщо це вважалося необхідним лікарем. У дослідженні VISTA DME 217 (70,7 %) пацієнтів, які отримували афліберцепт, отримали білатеральні ін'єкції афліберцепту до 100-го тижня; у дослідженні VIVID DME 97 (35,8 %) пацієнтів, які отримували афліберцепт, отримали інше анти-VEGF лікування у парному оці. Незалежне порівняльне дослідження (DRCR.net Protocol T) використовувало гнучку схему дозування на основі суворих критеріїв повторного лікування за ОКТ та зором. У групі лікування афліберцептом (n = 224) на 52-му тижні ця схема лікування призвела до того, що пацієнти отримували в середньому 9,2 ін'єкцій, що подібно до введеної кількості доз у групі афліберцепту 2Q8 у VIVID DME та VISTA DME, тоді як загальна ефективність групи лікування афліберцептом у Protocol T була порівнянною з групою афліберцепту 2Q8 у VIVID DME та VISTA DME. У Protocol T спостерігався середній приріст 13,3 літери при тому, що 42 % пацієнтів набрали щонайменше 15 літер зору від початкового рівня. Показники безпеки продемонстрували, що загальні частоти очних та позаочних небажаних явищ (включно з АТЕ) були порівнянними у всіх групах лікування в кожному з досліджень і між дослідженнями. VIOLET, 100-тижневе багатоцентрове, рандомізоване, відкрите, активно контрольоване дослідження у пацієнтів з ДМН, порівнювало три різні схеми дозування афліберцепту 2 мг для лікування ДМН після щонайменше одного року лікування у фіксованих інтервалах, де лікування розпочиналося з 5 послідовних щомісячних доз з подальшим дозуванням кожні 2 місяці. Дослідження оцінювало не меншу ефективність афліберцепту 2 мг, дозованого за схемою «лікуй і подовжуй» (2T&E, де інтервали ін'єкцій підтримувалися на мінімумі 8 тижнів і поступово подовжувалися на основі клінічних та анатомічних результатів) та афліберцепту 2 мг, дозованого за потреби (2PRN, де пацієнтів спостерігали кожні 4 тижні та робили ін'єкції за потреби на основі клінічних та анатомічних результатів), порівняно з афліберцептом 2 мг, дозованим кожні 8 тижнів (2Q8) для другого та третього року лікування. Первинна кінцева точка ефективності (зміна BCVA від початкового рівня до 52-го тижня) становила 0,5 ± 6,7 літер у групі 2T&E та 1,7 ± 6,8 літер у групі 2PRN порівняно з 0,4 ± 6,7 літер у групі 2Q8, досягнувши статистично не меншої ефективності (p < 0,0001 для обох порівнянь; межа NI 4 літери). Зміни BCVA від початкового рівня до 100-го тижня узгоджувалися з результатами 52-го тижня: -0,1 ± 9,1 літер у групі 2T&E та 1,8 ± 9,0 літер у групі 2PRN порівняно з 0,1 ± 7,2 літер у групі 2Q8. Середня кількість ін'єкцій протягом 100 тижнів становила 12,3, 10,0 та 11,5 для 2Q8fix, 2T&E та 2PRN відповідно. Профілі очної та системної безпеки у всіх 3 групах лікування були подібними до тих, що спостерігалися в основних дослідженнях VIVID та VISTA. У групі 2T&E збільшення та зменшення інтервалів ін'єкцій було на розсуд дослідника; у дослідженні рекомендували збільшення на 2 тижні. Міопічна хоріоїдальна неоваскуляризація Безпеку та ефективність афліберцепту оцінювали в рандомізованому, багатоцентровому, подвійному маскованому, плацебо-контрольованому дослідженні у раніше нелікованих азійських пацієнтів з міопічною ХНВ. Загалом 121 пацієнт проходив лікування та оцінювався щодо ефективності (90 — афліберцептом). Вік пацієнтів становив від 27 до 83 років, середній — 58 років. У дослідженні міопічної ХНВ приблизно 36 % (33/91) пацієнтів, рандомізованих до лікування афліберцептом, мали вік 65 років і старше, а приблизно 10 % (9/91) — 75 років і старше. Пацієнтів рандомізовано розподілили у співвідношенні 3:1 до отримання афліберцепту 2 мг інтравітреально або плацебо-ін'єкцій, які вводили один раз на початку дослідження, з додатковими ін'єкціями, що проводилися щомісяця в разі персистування чи рецидиву захворювання до 24-го тижня, коли оцінювали первинну кінцеву точку. На 24-му тижні пацієнти, спочатку рандомізовані до плацебо, мали право отримати першу дозу афліберцепту. Після цього пацієнти в обох групах продовжували мати право на додаткові ін'єкції в разі персистування чи рецидиву захворювання. Різниця між групами лікування була статистично значущою на користь афліберцепту для первинної кінцевої точки (зміна BCVA) та підтверджувальної вторинної кінцевої точки ефективності (частка пацієнтів, які набрали 15 літер BCVA) на 24-му тижні порівняно з початковим рівнем. Відмінності для обох кінцевих точок зберігалися до 48-го тижня. Детальні результати аналізу дослідження MYRROR наведено в Таблиці 6 та на Рисунку 5 нижче. Таблиця 6: Показники ефективності на 24-му тижні (первинний аналіз) та 48-му тижні в дослідженні MYRROR (повний набір аналізу з LOCF A)) Показники ефективності MYRROR 24 тижні 48 тижнів Афліберцепт 2 мг (N = 90) Плацебо (N = 31) Афліберцепт 2 мг (N = 90) Плацебо/афліберцепт 2 мг (N = 31) Середня зміна BCVA B), виміряна за літерним балом ETDRS від початкового рівня (СВ) B) 12,1 (8,3) -2,0 (9,7) 13,5 (8,8) 3,9 (14,3) Різниця у середній LS C,D,E) (95 % ДІ) 14,1 (10,8, 17,4) 9,5 (5,4, 13,7) Частка пацієнтів з приростом ≥15 літер від початкового рівня 38,9 % 9,7 % 50,0 % 29,0 % Зважена різниця D,F) (95 % ДІ) 29,2 % (14,4, 44,0) 21,0 % (1,9, 40,1) A) LOCF: перенесення останнього спостереження вперед B) BCVA: максимально коригована гострота зору ETDRS: дослідження раннього лікування діабетичної ретинопатії СВ: стандартне відхилення C) Середня LS: середні найменших квадратів, отримані з моделі ANCOVA D) ДІ: довірчий інтервал E) Різниця у середній LS та 95 % ДІ на основі моделі ANCOVA з групою лікування та країною (позначення країн) як фіксованими ефектами, і початковою BCVA як коваріатою. F) Різницю та 95 % ДІ розраховано за тестом Кохрана-Мантеля-Хенселя (CMH) із поправкою на країну (позначення країн) Рисунок 5: Середня зміна гостроти зору від початкового рівня до 48-го тижня за групами лікування для дослідження MYRROR (повний набір аналізу, LOCF) Педіатрична популяція Ліцензувальний орган звільнив від обов'язку подавати результати досліджень з референтним лікарським засобом, що містить афліберцепт, у всіх підгрупах педіатричної популяції при вологій формі ВМД, ОЦВС, ОГВС, ДМН та міопічній ХНВ (інформацію про застосування у дітей див. у розділі 4.2).