Anoro Ellipta

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, simpaticomiméticos en combinación con anticolinérgicos, incluyendo combinaciones triples con corticosteroides. Código ATC: R03AL03 Mecanismo de acción La combinación de umeclidinio y vilanterol es una combinación de un antagonista muscarínico de acción prolongada inhalado (LAMA) y un agonista beta2-adrenérgico de acción prolongada (LABA). Tras la inhalación oral, ambos componentes actúan localmente sobre las vías respiratorias y producen broncodilatación a través de mecanismos distintos. Umeclidinio El umeclidinio es un antagonista muscarínico de acción prolongada (también denominado anticolinérgico). Es un derivado de la quinuclidina con actividad sobre múltiples subtipos de receptores muscarínicos colinérgicos. El umeclidinio ejerce su actividad broncodilatadora mediante la inhibición competitiva de la unión de la acetilcolina a los receptores muscarínicos del músculo liso de las vías respiratorias. Demuestra una reversibilidad lenta en el subtipo de receptor muscarínico humano M3 in vitro y una duración de acción prolongada in vivo cuando se administra directamente a los pulmones en modelos preclínicos. Vilanterol El vilanterol es un agonista selectivo de los receptores beta2-adrenérgicos de acción prolongada (LABA). Los efectos farmacológicos de los agonistas de los receptores beta2-adrenérgicos, incluido el vilanterol, son atribuibles, al menos en parte, a la estimulación de la adenilato ciclasa intracelular, la enzima que cataliza la conversión del trifosfato de adenosina (ATP) en adenosín monofosfato cíclico 3',5' (AMPc). El aumento de los niveles de AMPc conduce a la relajación del músculo liso bronquiolar y a la inhibición de la liberación de mediadores de hipersensibilidad inmediata por parte de las células, particularmente de los mastocitos. Efectos farmacodinámicos En estudios de fase III de seis meses, la combinación de umeclidinio/vilanterol demostró mejoras clínicamente significativas frente a placebo en la función pulmonar (medida mediante el volumen espiratorio forzado en 1 segundo, FEV1) durante 24 horas tras la administración una vez al día, las cuales fueron evidentes en los 15 minutos siguientes a la primera dosis [mejora frente a placebo de 112 ml (p< 0,001)]. La media de la mejora máxima en el FEV1 durante las primeras 6 horas tras la dosis frente a placebo en la semana 24 fue de 224 ml (p< 0,001*). No se observó taquifilaxia al efecto de ANORO ELLIPTA durante el transcurso del tratamiento. Electrofisiología cardiaca Los efectos de la combinación de umeclidinio/vilanterol sobre el intervalo QT se evaluaron en un estudio del QT controlado con placebo y comparador activo (moxifloxacino) con dosis medidas de umeclidinio/vilanterol de 113/22 microgramos o 500/100 microgramos (una dosis medida con umeclidinio a ocho veces la dosis recomendada y vilanterol a cuatro veces la dosis recomendada) una vez al día durante 10 días en 103 voluntarios sanos. La diferencia media máxima en la prolongación del intervalo QT (corregido mediante el método de Fridericia, QTcF) frente a placebo tras la corrección basal fue de 4,3 milisegundos (IC del 90% = 2,2 a 6,4) registrada 10 minutos tras la administración de umeclidinio/vilanterol a la dosis de 113/22 microgramos y de 8,2 milisegundos (IC del 90% = 6,2 a 10,2) registrada 30 minutos tras la administración de umeclidinio/vilanterol a la dosis de 500/100 microgramos. Por lo tanto, no se observaron efectos proarritmogénicos clínicamente relevantes con respecto a la prolongación del intervalo QT con umeclidinio/vilanterol a la dosis de 113/22 microgramos. También se observó un aumento dependiente de la dosis en la frecuencia cardiaca. La diferencia media máxima en la frecuencia cardiaca frente a placebo tras la corrección basal fue de 8,4 latidos/minuto (IC del 90% = 7,0 a 9,8) registrada 10 minutos tras la administración de la dosis medida de umeclidinio/vilanterol de 113/22 microgramos y de 20,3 latidos/minuto (IC del 90% = 18,9 a 21,7) observada 10 minutos tras la administración de la dosis medida de umeclidinio/vilanterol de 500/100 microgramos. Durante la monitorización Holter de 24 horas en 53 pacientes con EPOC tratados durante un máximo de 6 meses que recibieron umeclidinio/vilanterol 55/22 microgramos una vez al día, o en 55 pacientes adicionales que recibieron umeclidinio/vilanterol 113/22 microgramos una vez al día en otro estudio de seis meses, y en otros 226 pacientes tratados con 113/22 microgramos una vez al día en un estudio de doce meses, no se observaron efectos clínicamente significativos adicionales sobre el ritmo cardiaco. Eficacia clínica y seguridad La eficacia clínica de umeclidinio/vilanterol una vez al día se evaluó en ocho estudios clínicos de fase III en 6.835 pacientes adultos con diagnóstico clínico de EPOC; 5.618 pacientes formaron parte de cinco estudios de eficacia clínica de 6 meses [dos controlados con placebo y tres controlados con comparador activo (tiotropio)], 655 pacientes participaron en dos estudios de pruebas de ejercicio/función pulmonar de 12 semanas, y 562 pacientes participaron en un estudio de apoyo de 12 meses. Efectos sobre la función pulmonar ANORO ELLIPTA demostró mejoras clínicamente significativas en la función pulmonar (definidas como el cambio en el FEV1 valle desde el valor basal) en varios estudios. En un estudio clínico de fase III de seis meses, ANORO ELLIPTA demostró mejoras estadísticamente significativas en el FEV1 valle (variable principal) en la semana 24 en comparación con placebo y con cada brazo de tratamiento monocomponente. Además, ANORO ELLIPTA demostró mejoras clínicamente significativas y estadísticamente significativas en el FEV1 valle en comparación con tiotropio como comparador activo en dos de tres estudios de seis meses y mostró mejoras numéricamente mayores frente a tiotropio en el tercer estudio con comparador activo (véase la Tabla 1). No se observó atenuación del efecto broncodilatador durante el transcurso del tratamiento. Resultados sintomáticos En este estudio se utilizó un procedimiento de pruebas estadísticas descendente y esta comparación quedó por debajo de una comparación que no alcanzó la significación estadística. Por lo tanto, no puede inferirse significación estadística para esta comparación. Disnea: ANORO ELLIPTA demostró reducciones estadísticamente y clínicamente significativas en la disnea, evaluadas mediante incrementos en la puntuación focal del Índice de Disnea de Transición (TDI) en la semana 24 (variable secundaria clave) en comparación con placebo (véase la Tabla 1). Las mejoras en la puntuación TDI en comparación con cada componente en monoterapia y tiotropio no fueron estadísticamente significativas (véase la Tabla 1). La proporción de pacientes que respondieron con al menos la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) de 1 unidad en la puntuación focal TDI en la semana 24 fue mayor para ANORO ELLIPTA (58%) en comparación con placebo (41%) y los componentes individuales en monoterapia (53% para umeclidinio y 51% para vilanterol). Calidad de vida relacionada con la salud: ANORO ELLIPTA también demostró mejoras en la calidad de vida relacionada con la salud evaluada mediante el Cuestionario Respiratorio St. George (SGRQ), reflejadas en reducciones en la puntuación total del SGRQ en la semana 24 en comparación con placebo y los componentes individuales en monoterapia (véase la Tabla 1). ANORO ELLIPTA demostró reducciones estadísticamente significativas en la puntuación total del SGRQ en comparación con tiotropio en uno de tres estudios con comparador activo (véase la Tabla 1). La proporción de pacientes que respondieron con al menos una MCID en la puntuación SGRQ (definida como una disminución de 4 unidades desde el valor basal) en la semana 24 fue mayor para ANORO ELLIPTA (49%) en comparación con placebo (34%) y los componentes individuales en monoterapia (44% para umeclidinio y 48% para vilanterol). En un estudio con comparador activo, un porcentaje mayor de pacientes que recibieron ANORO ELLIPTA demostró una mejora clínicamente significativa en la puntuación SGRQ en la semana 24 (53%) en comparación con tiotropio (46%). En los otros dos estudios con comparador activo, la proporción de pacientes que alcanzaron al menos una MCID con ANORO ELLIPTA y tiotropio fue similar; 49% y 54% para ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos y 52% y 55% para tiotropio. Uso de medicación de rescate ANORO ELLIPTA en comparación con placebo y umeclidinio redujo el uso de salbutamol de rescate durante las semanas 1–24 (véase la Tabla 1) y demostró un aumento en el número de días sin necesidad de rescate desde el valor basal (media 11,1%) en comparación con placebo (media 0,9%). En tres estudios con comparador activo de 6 meses, ANORO ELLIPTA redujo el uso de salbutamol de rescate en comparación con tiotropio, con reducciones estadísticamente significativas observadas en dos estudios (véase la Tabla 1). En los tres estudios, ANORO ELLIPTA también demostró un aumento en el número de días sin necesidad de rescate desde el valor basal (rango medio del 17,6% al 21,5%) en comparación con tiotropio (rango medio del 11,7% al 13,4%). Tabla 1: Resultados de función pulmonar, síntomas y calidad de vida relacionada con la salud en la semana 24 Comparaciones de tratamiento con ANORO ELLIPTA 55/22 µg Diferencias de tratamiento1 (intervalo de confianza del 95%, valor de p) FEV1 (ml) Puntuación focal TDI Puntuación total SGRQ Uso de medicación de rescate3 ANORO ELLIPTA (N = 413) frente a placebo (N = 280) 167 (128; 207) < 0,001 1,2 (0,7; 1,7) < 0,001 -5,51 (-7,88; -3,13) < 0,001 -0,8 (-1,3; -0,3) 0,001* ANORO ELLIPTA (N = 413) frente a umeclidinio 55 µg (N = 418) 52 (17; 87) 0,004 0,3 (-0,2; 0,7) 0,244 -0,82 (-2,90; 1,27) 0,441 -0,6 (-1,0; -0,1) 0,014* ANORO ELLIPTA (N = 413) frente a vilanterol 22 µg (N = 421) 95 (60; 130) < 0,001 0,4 (-0,1; 0,8) 0,117 -0,32 (-2,41; 1,78) 0,767 0,1 (-0,3; 0,5) 0,675 ANORO ELLIPTA (N = 454) frente a tiotropio 18 µg (N = 451) (Estudio ZEP117115) 112 (81; 144) < 0,001 n/a -2,10 (-3,61; -0,59) 0,006 -0,5 (-0,7; -0,2) < 0,001 ANORO ELLIPTA (N = 207) frente a tiotropio 18 µg (N = 203) (Estudio DB2113360) 90 (39; 141) < 0,001 0,12 (-0,4, 0,5) 0,817 0,75 (-2,12; 3,63) 0,607 -0,7 (-1,2; -0,1) 0,022 ANORO ELLIPTA (N = 217) frente a tiotropio 18 µg (N = 215) (Estudio DB2113374) 60 (10, 109) 0,018* -0,17 (-2,85; 2,52) 0,904 -0,6 (-1,2; 0,0) 0,069 N = número de sujetos incluidos en cada grupo µg = microgramos n/a = no evaluado Media de mínimos cuadrados Datos agrupados del Estudio DB2113360 y el Estudio DB2113374 Diferencia en el número medio de inhalaciones por día durante las semanas 1–24 La dosis mayor de umeclidinio/vilanterol (113/22 microgramos) también se investigó en un estudio clínico de 24 semanas controlado con placebo y en dos de tres estudios controlados con comparador activo de 24 semanas. Estos resultados fueron comparables a los obtenidos con la dosis de ANORO ELLIPTA y proporcionaron evidencia de apoyo adicional sobre la eficacia de ANORO ELLIPTA. En este estudio se utilizó un procedimiento de pruebas estadísticas descendente y esta comparación quedó por debajo de una comparación que no alcanzó la significación estadística. Por lo tanto, no puede inferirse significación estadística para esta comparación. Exacerbaciones de la EPOC ANORO ELLIPTA redujo el riesgo de exacerbaciones moderadas/graves de la EPOC en un 50% en comparación con placebo en un estudio controlado con placebo de 24 semanas en pacientes con EPOC sintomática [basado en el análisis del tiempo hasta la primera exacerbación: razón de riesgo (HR) 0,5; IC del 95%: 0,3, 0,8; p = 0,004*]; en un 20% en comparación con umeclidinio (HR 0,8; IC del 95%: 0,5, 1,3; p = 0,391); y en un 30% en comparación con vilanterol (HR 0,7; IC del 95%: 0,4, 1,1; p = 0,121). En tres estudios con comparador activo en pacientes con EPOC sintomática, el riesgo de exacerbaciones moderadas/graves de la EPOC se redujo en un 50% en comparación con tiotropio en un estudio (HR 0,5; IC del 95%: 0,3, 1,0; p = 0,044). En los otros dos estudios, el riesgo de exacerbaciones moderadas/graves de la EPOC aumentó en un 20% y en un 90% (HR 1,2; IC del 95%: 0,5, 2,6; p = 0,709 y HR 1,9; IC del 95%: 1,0, 3,6; p = 0,062). Estos estudios no se diseñaron específicamente para evaluar el efecto del tratamiento sobre las exacerbaciones de la EPOC, y los pacientes eran retirados del estudio si se producía una exacerbación. Estudios de eficacia de apoyo En un estudio aleatorizado, doble ciego, de 52 semanas (CTT116855, IMPACT), 10.355 pacientes adultos con EPOC sintomática y antecedentes de 1 o más exacerbaciones moderadas/graves en los 12 meses previos fueron aleatorizados (1:2:2) para recibir umeclidinio/vilanterol (UMEC/VI 55/22 microgramos), furoato de fluticasona/umeclidinio/vilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 microgramos), o furoato de fluticasona/vilanterol (FF/VI 92/22 microgramos) una vez al día en un único inhalador. La variable principal fue la tasa anual de exacerbaciones moderadas y graves en los sujetos tratados con FF/UMEC/VI en comparación con los tratados con FF/VI y UMEC/VI. La tasa media anual de exacerbaciones fue de 0,91 para FF/UMEC/VI, 1,07 para FF/VI y 1,21 para UMEC/VI. La comparación de FF/UMEC/VI con FF/VI y UMEC/VI mostró una reducción estadísticamente significativa del 14,8% en el riesgo de exacerbaciones moderadas/graves (basada en el análisis del tiempo hasta la primera exacerbación) (razón de riesgo 0,85; IC del 95%: 0,80, 0,91; p < 0,001) y una reducción del 16,0% en el riesgo de exacerbaciones moderadas/graves (basada en el análisis del tiempo hasta la primera exacerbación) (razón de riesgo 0,84; IC del 95%: 0,78, 0,91; p < 0,001), respectivamente. Pruebas de ejercicio y volúmenes pulmonares ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos mejoró el tiempo de resistencia al ejercicio en comparación con placebo, evaluado mediante la Prueba de Marcha de Resistencia (ESWT) en un estudio pero no en el otro, y mejoró los volúmenes pulmonares medidos en comparación con placebo en ambos estudios en pacientes adultos con EPOC con hiperinflación [capacidad residual funcional (FRC) > 120%]. En el primer estudio, el tratamiento con ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos una vez al día demostró una mejora estadísticamente significativa [basada en la diferencia mínima clínicamente importante (MCID) de 45 a 85 segundos] frente a placebo en el Tiempo de Resistencia al Ejercicio (EET) registrado 3 horas tras la dosis en la semana 12 (69,4 segundos [p = 0,003]). La mejora en el EET en comparación con placebo se observó el día 2 y persistió a lo largo de las semanas 6 y 12. En el segundo estudio, la diferencia de tratamiento en el EET para ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos en comparación con placebo fue de 21,9 segundos (p = 0,234) en la semana 12. ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos también demostró mejoras estadísticamente significativas en comparación con placebo en el cambio desde el valor basal en los volúmenes pulmonares medidos antes de la dosis y 3 horas tras la dosis en la semana 12 en el primer estudio (capacidad inspiratoria: 237 ml a 316 ml, volumen residual: -466 ml a -643 ml, y capacidad residual funcional: -351 ml a -522 ml, todos p < 0,001). En el segundo estudio, ANORO ELLIPTA 55/22 microgramos mostró mejoras en los volúmenes pulmonares en comparación con placebo en el cambio desde el valor basal antes de la dosis y 3 horas tras la dosis en la semana 12 [capacidad inspiratoria: 198 ml a 238 ml, volumen residual: -295 ml a -351 ml, y capacidad residual funcional: -238 ml a -302 ml; todos p < 0,001]. En este estudio se utilizó un procedimiento de pruebas estadísticas descendente y esta comparación quedó por debajo de una comparación que no alcanzó la significación estadística. Por lo tanto, no puede inferirse significación estadística para esta comparación. Población pediátrica La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con ANORO ELLIPTA en todos los subgrupos de la población pediátrica en la EPOC (ver sección 4.2 para la información sobre el uso pediátrico).