Anoro Ellipta

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, sympatykomimetyki w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym połączenia trójskładnikowe z kortykosteroidami. Kod ATC: R03AL03 Mechanizm działania Skojarzenie umeklidynium i wilanterolu stanowi połączenie wziewnego długo działającego antagonisty receptorów muskarynowych (LAMA) i długo działającego agonisty receptorów beta2-adrenergicznych (LABA). Po inhalacji doustnej oba składniki działają miejscowo w drogach oddechowych, prowadząc do rozszerzenia oskrzeli za pośrednictwem odmiennych mechanizmów. Umeklidynium Umeklidynium jest długo działającym antagonistą receptorów muskarynowych (zwanym także lekiem przeciwcholinergicznym). Jest pochodną chinuklidyny o aktywności obejmującej liczne podtypy muskarynowych receptorów cholinergicznych. Umeklidynium wykazuje działanie rozszerzające oskrzela poprzez kompetycyjne hamowanie wiązania acetylocholiny z receptorami muskarynowymi w mięśniach gładkich dróg oddechowych. Cechuje się powolną odwracalnością wiązania z podtypem M3 receptorów muskarynowych u człowieka in vitro oraz długotrwałym działaniem in vivo po podaniu bezpośrednio do płuc w modelach przedklinicznych. Wilanterol Wilanterol jest selektywnym, długo działającym agonistą receptorów beta2-adrenergicznych (LABA). Działanie farmakologiczne agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, w tym wilanterolu, jest, przynajmniej częściowo, spowodowane pobudzeniem wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylanowej, enzymu katalizującego przemianę adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3′,5′-adenozynomonofosforanu (cAMP). Zwiększenie stężenia cAMP prowadzi do rozkurczu mięśni gładkich oskrzelików oraz hamowania uwalniania mediatorów nadwrażliwości natychmiastowej z komórek, zwłaszcza z mastocytów. Działanie farmakodynamiczne W sześciomiesięcznych badaniach III fazy skojarzenie umeklidynium/wilanterol wykazywało klinicznie istotną poprawę w porównaniu z placebo w ocenie czynności płuc (mierzonej za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV1) w ciągu 24 godzin po podaniu raz na dobę, widoczną już po 15 minutach od podania pierwszej dawki [poprawa względem placebo o 112 ml (p < 0,001)]. Średnia maksymalna poprawa FEV1 w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki względem placebo w 24. tygodniu wynosiła 224 ml (p < 0,001*). W trakcie leczenia nie obserwowano tachyfilaksji w odniesieniu do działania produktu ANORO ELLIPTA. Elektrofizjologia serca Wpływ skojarzenia umeklidynium/wilanterol na odstęp QT oceniano w kontrolowanym placebo i aktywnym komparatorem (moksyfloksacyna) badaniu klinicznym oceniającym odstęp QT po podaniu odmierzonych dawek skojarzenia umeklidynium/wilanterol 113/22 mikrogramów lub 500/100 mikrogramów (odmierzona dawka z umeklidynium w ośmiokrotności dawki zalecanej i wilanterolem w czterokrotności dawki zalecanej) raz na dobę przez 10 dni u 103 zdrowych ochotników. Maksymalna średnia różnica wydłużenia odstępu QT (skorygowanego metodą Fridericii, QTcF) względem placebo, po skorygowaniu o wartości wyjściowe, wynosiła 4,3 milisekundy (90% CI = 2,2 do 6,4) i odnotowano ją 10 minut po podaniu skojarzenia umeklidynium/wilanterol w dawce 113/22 mikrogramów oraz 8,2 milisekundy (90% CI = 6,2 do 10,2) — 30 minut po podaniu skojarzenia umeklidynium/wilanterol w dawce 500/100 mikrogramów. W związku z tym nie obserwowano klinicznie istotnego działania proarytmogennego w odniesieniu do wydłużenia odstępu QT po podaniu skojarzenia umeklidynium/wilanterol w dawce 113/22 mikrogramów. Obserwowano także zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca. Maksymalna średnia różnica częstości akcji serca względem placebo, po skorygowaniu o wartości wyjściowe, wynosiła 8,4 uderzeń/minutę (90% CI = 7,0 do 9,8) i odnotowano ją 10 minut po podaniu odmierzonej dawki skojarzenia umeklidynium/wilanterol 113/22 mikrogramów oraz 20,3 uderzeń/minutę (90% CI = 18,9 do 21,7) — 10 minut po podaniu odmierzonej dawki skojarzenia umeklidynium/wilanterol 500/100 mikrogramów. W trakcie 24-godzinnego monitorowania metodą Holtera u 53 pacjentów z POChP leczonych przez okres do 6 miesięcy dawką 55/22 mikrogramów umeklidynium/wilanterol raz na dobę, u kolejnych 55 pacjentów otrzymujących dawkę umeklidynium/wilanterolu 113/22 mikrogramów raz na dobę w innym sześciomiesięcznym badaniu oraz u kolejnych 226 pacjentów leczonych dawką 113/22 mikrogramów raz na dobę w dwunastomiesięcznym badaniu nie obserwowano żadnego dodatkowego, klinicznie istotnego wpływu na rytm serca. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną umeklidynium/wilanterolu podawanego raz na dobę oceniano w ośmiu badaniach klinicznych III fazy z udziałem 6 835 dorosłych pacjentów z klinicznie rozpoznaną POChP; 5 618 pacjentów uczestniczyło w pięciu 6-miesięcznych badaniach klinicznych oceniających pierwotną skuteczność [dwa kontrolowane placebo i trzy kontrolowane aktywnym komparatorem (tiotropium)], 655 pacjentów w dwóch 12-tygodniowych badaniach oceniających testy wysiłkowe/czynność płuc, a 562 pacjentów w 12-miesięcznym badaniu pomocniczym. Wpływ na czynność płuc Produkt ANORO ELLIPTA wykazywał klinicznie istotną poprawę czynności płuc (definiowaną jako zmiana wartości trough FEV1 względem wartości wyjściowych) w kilku badaniach. W jednym sześciomiesięcznym badaniu klinicznym III fazy ANORO ELLIPTA wykazywało statystycznie istotną poprawę wartości trough FEV1 (pierwszorzędowy punkt końcowy) w 24. tygodniu w porównaniu z placebo oraz w porównaniu z każdą z grup monoterapii pojedynczymi składnikami. Ponadto produkt ANORO ELLIPTA wykazywał klinicznie istotną i statystycznie znamienną poprawę wartości trough FEV1 w porównaniu z tiotropium jako aktywnym komparatorem w dwóch z trzech sześciomiesięcznych badań oraz wykazywał liczbowo większą poprawę względem tiotropium w trzecim badaniu z aktywnym komparatorem (patrz tabela 1). W trakcie leczenia nie obserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela. Wyniki objawowe W tym badaniu zastosowano statystyczną procedurę testowania step-down i powyższe porównanie znajdowało się poniżej poziomu porównania, który nie osiągnął istotności statystycznej. Z tego względu nie można wnioskować o istotności statystycznej tego porównania. Duszność: Produkt ANORO ELLIPTA wykazywał statystycznie i klinicznie istotne zmniejszenie duszności, oceniane na podstawie zwiększenia wskaźnika przejściowej duszności TDI w 24. tygodniu (kluczowy drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z placebo (patrz tabela 1). Poprawa wskaźnika TDI w porównaniu z każdym ze składników monoterapii oraz z tiotropium nie była statystycznie znamienna (patrz tabela 1). Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli co najmniej minimalną klinicznie istotną różnicą (MCID, minimum clinically important difference) wynoszącą 1 jednostkę wskaźnika TDI w 24. tygodniu, był większy w grupie produktu ANORO ELLIPTA (58%) w porównaniu z placebo (41%) i z poszczególnymi składnikami monoterapii (53% w przypadku umeklidynium i 51% w przypadku wilanterolu). Jakość życia związana ze zdrowiem: Produkt ANORO ELLIPTA wykazywał także poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem ocenianej za pomocą kwestionariusza SGRQ (St. George's Respiratory Questionnaire), co odnotowano jako zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w 24. tygodniu w porównaniu z placebo i z poszczególnymi składnikami monoterapii (patrz tabela 1). Produkt ANORO ELLIPTA wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z tiotropium w jednym z trzech badań z aktywnym komparatorem (patrz tabela 1). Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli co najmniej MCID w wyniku SGRQ (definiowanej jako zmniejszenie o 4 jednostki względem wartości wyjściowej) w 24. tygodniu, był większy w grupie produktu ANORO ELLIPTA (49%) w porównaniu z placebo (34%) i z poszczególnymi składnikami monoterapii (44% w przypadku umeklidynium i 48% w przypadku wilanterolu). W jednym badaniu z aktywnym komparatorem większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt ANORO ELLIPTA wykazywał klinicznie istotną poprawę wyniku SGRQ w 24. tygodniu (53%) w porównaniu z tiotropium (46%). W dwóch pozostałych badaniach z aktywnym komparatorem odsetek pacjentów, którzy osiągnęli co najmniej MCID w grupie produktu ANORO ELLIPTA i w grupie tiotropium był zbliżony; 49% i 54% w grupie produktu ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramów oraz 52% i 55% w grupie tiotropium. Stosowanie leków doraźnych Produkt ANORO ELLIPTA w porównaniu z placebo i umeklidynium zmniejszał stosowanie leku doraźnego — salbutamolu — w 1.–24. tygodniu (patrz tabela 1) oraz wykazał zwiększenie liczby dni, względem stanu wyjściowego, w których nie było konieczności stosowania leku doraźnego (średnio 11,1%) w porównaniu z placebo (średnio 0,9%). W trzech 6-miesięcznych badaniach kontrolowanych aktywnym komparatorem produkt ANORO ELLIPTA zmniejszał stosowanie leku doraźnego — salbutamolu — w porównaniu z tiotropium, a statystycznie istotne zmniejszenie obserwowano w dwóch badaniach (patrz tabela 1). W trzech badaniach produkt ANORO ELLIPTA wykazał także zwiększenie liczby dni, względem stanu wyjściowego, w których nie było konieczności stosowania leku doraźnego (średnio w zakresie 17,6% do 21,5%) w porównaniu z tiotropium (średnio w zakresie 11,7% do 13,4%). Tabela 1: Czynność płuc, objawy oraz wyniki związane z jakością życia w 24. tygodniu Leczenie porównywane z produktem ANORO ELLIPTA 55/22 µg Różnice w leczeniu1 (95% przedział ufności, wartość p) FEV1 (ml) TDI wynik średni SGRQ wynik średni Stosowanie leku doraźnego3 ANORO ELLIPTA (N = 413) vs placebo (N = 280) 167 (128; 207) < 0,001 1,2 (0,7; 1,7) < 0,001 −5,51 (−7,88; −3,13) < 0,001 −0,8 (−1,3; −0,3) 0,001* ANORO ELLIPTA (N = 413) vs umeklidynium 55 µg (N = 418) 52 (17; 87) 0,004 0,3 (−0,2; 0,7) 0,244 −0,82 (−2,90; 1,27) 0,441 −0,6 (−1,0; −0,1) 0,014* ANORO ELLIPTA (N = 413) vs wilanterol 22 µg (N = 421) 95 (60; 130) < 0,001 0,4 (−0,1; 0,8) 0,117 −0,32 (−2,41; 1,78) 0,767 0,1 (−0,3; 0,5) 0,675 ANORO ELLIPTA (N = 454) vs tiotropium 18 µg (N = 451) (Badanie ZEP117115) 112 (81; 144) < 0,001 n/o −2,10 (−3,61; −0,59) 0,006 −0,5 (−0,7; −0,2) < 0,001 ANORO ELLIPTA (N = 207) vs tiotropium 18 µg (N = 203) (Badanie DB2113360) 90 (39; 141) < 0,001 0,12 (−0,4; 0,5) 0,817 0,75 (−2,12; 3,63) 0,607 −0,7 (−1,2; −0,1) 0,022 ANORO ELLIPTA (N = 217) vs tiotropium 18 µg (N = 215) (Badanie DB2113374) 60 (10; 109) 0,018* −0,17 (−2,85; 2,52) 0,904 −0,6 (−1,2; 0,0) 0,069 N = liczba osób włączonych do każdej z grup µg = mikrogramy n/o = nie oceniano Średnia najmniejszych kwadratów Łączne dane z badania DB2113360 i badania DB2113374 Różnica w średniej liczbie dawek na dobę w 1.–24. tygodniu Większa dawka umeklidynium/wilanterolu (113/22 mikrogramów) była również oceniana w 24-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oraz w dwóch z trzech 24-tygodniowych badań kontrolowanych aktywnym komparatorem. Wyniki te były porównywalne z wynikami uzyskanymi przy dawce produktu ANORO ELLIPTA i stanowiły dodatkowe dane potwierdzające skuteczność produktu ANORO ELLIPTA. W tym badaniu zastosowano statystyczną procedurę testowania step-down i powyższe porównanie znajdowało się poniżej poziomu porównania, który nie osiągnął istotności statystycznej. Z tego względu nie można wnioskować o istotności statystycznej tego porównania. Zaostrzenia POChP Produkt ANORO ELLIPTA w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, u pacjentów z objawową POChP, zmniejszał ryzyko wystąpienia umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń POChP o 50% w porównaniu z placebo [na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia: współczynnik ryzyka (HR) 0,5; 95% CI: 0,3, 0,8; p = 0,004*]; o 20% w porównaniu z umeklidynium (HR 0,8; 95% CI: 0,5, 1,3; p = 0,391); oraz o 30% w porównaniu z wilanterolem (HR 0,7; 95% CI: 0,4, 1,1; p = 0,121). W trzech badaniach z aktywnym komparatorem u pacjentów z objawową POChP ryzyko wystąpienia umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń POChP w porównaniu z tiotropium było zmniejszone o 50% w jednym z badań (HR 0,5; 95% CI: 0,3, 1,0; p = 0,044). W pozostałych dwóch badaniach ryzyko wystąpienia umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń POChP było zwiększone o 20% i o 90% (HR 1,2; 95% CI: 0,5, 2,6; p = 0,709 oraz HR 1,9; 95% CI: 1,0, 3,6; p = 0,062). Badania te nie były specjalnie zaprojektowane do oceny wpływu leczenia na zaostrzenia POChP, a w przypadku wystąpienia zaostrzenia pacjenci byli wyłączani z badania. Pomocnicze badania skuteczności W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, 52-tygodniowym badaniu (CTT116855, IMPACT) 10 355 dorosłych pacjentów z objawową POChP i z 1 lub większą liczbą umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń w wywiadzie w ciągu poprzednich 12 miesięcy zostało zrandomizowanych (1:2:2) do grup, w których podawano skojarzenia umeklidynium/wilanterol (UMEC/VI 55/22 mikrogramów), flutykazonu furoinian/umeklidynium/wilanterol (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramów) lub flutykazonu furoinian/wilanterol (FF/VI 92/22 mikrogramów) raz na dobę w jednym inhalatorze. Pierwszorzędowym punktem końcowym był roczny wskaźnik występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u osób leczonych FF/UMEC/VI w porównaniu z osobami leczonymi FF/VI i UMEC/VI. Średni roczny wskaźnik występowania zaostrzeń wynosił 0,91 w przypadku FF/UMEC/VI, 1,07 w przypadku FF/VI i 1,21 w przypadku UMEC/VI. Porównanie FF/UMEC/VI z FF/VI oraz z UMEC/VI wykazało statystycznie istotne 14,8% zmniejszenie ryzyka wystąpienia umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) (współczynnik ryzyka 0,85; 95% CI: 0,80, 0,91; p < 0,001) oraz odpowiednio 16,0% zmniejszenie ryzyka wystąpienia umiarkowanych/ciężkich zaostrzeń (na podstawie analizy czasu do pierwszego zaostrzenia) (współczynnik ryzyka 0,84; 95% CI: 0,78, 0,91; p < 0,001). Testy wysiłkowe i objętość płuc Produkt ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramów wydłużał czas badania wysiłkowego w porównaniu z placebo, ocenianego za pomocą testu ESWT (Endurance Shuttle Walk Test) w jednym badaniu, lecz nie w drugim, oraz zwiększał mierzoną objętość płuc w porównaniu z placebo w obu badaniach u dorosłych pacjentów z POChP z rozdęciem płuc [czynnościowa pojemność zalegająca (FRC) > 120%]. W pierwszym badaniu leczenie produktem ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramów raz na dobę powodowało statystycznie istotną poprawę [na podstawie minimalnej klinicznie istotnej różnicy (MCID) wynoszącej od 45 do 85 sekund] względem placebo w czasie badania wysiłkowego (EET, Exercise Endurance Time) odnotowywanym 3 godziny po podaniu dawki w 12. tygodniu (69,4 sekundy [p = 0,003]). Poprawę EET względem placebo obserwowano już 2. dnia i utrzymywała się ona w 6. i 12. tygodniu. W drugim badaniu różnica leczenia w EET w grupie produktu ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramów w porównaniu z placebo wynosiła 21,9 sekundy (p = 0,234) w 12. tygodniu. Produkt ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramów wykazywał również statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo pod względem zmiany objętości płuc względem wartości wyjściowych mierzonej przed podaniem dawki i 3 godziny po podaniu dawki w 12. tygodniu pierwszego badania (pojemność wdechowa: 237 ml do 316 ml, objętość zalegająca: −466 ml do −643 ml oraz czynnościowa pojemność zalegająca: −351 ml do −522 ml, wszystkie p < 0,001). W drugim badaniu produkt ANORO ELLIPTA 55/22 mikrogramów wykazywał poprawę objętości płuc w porównaniu z placebo w zmianie względem wartości wyjściowych przed podaniem dawki i 3 godziny po podaniu dawki w 12. tygodniu [pojemność wdechowa: 198 ml do 238 ml, objętość zalegająca: −295 ml do −351 ml oraz czynnościowa pojemność zalegająca: −238 ml do −302 ml; wszystkie p < 0,001]. W tym badaniu zastosowano statystyczną procedurę testowania step-down i powyższe porównanie znajdowało się poniżej poziomu porównania, który nie osiągnął istotności statystycznej. Z tego względu nie można wnioskować o istotności statystycznej tego porównania. Populacja pediatryczna Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu ANORO ELLIPTA we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej z POChP (informacje o stosowaniu u dzieci, patrz punkt 4.2).