ANORO ELLIPTA 55 mikrogramov/22 mikrogramov Dávkovaný inhalačný prášok

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčné ochorenia dýchacích ciest, adrenergiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL03 Mechanizmus účinku Umeklidínium/vilanterol je kombinácia inhalačného dlhodobo pôsobiaceho antagonistu muskarínových receptorov/dlhodobo pôsobiaceho agonistu beta2-adrenergických receptorov (LAMA/LABA).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Po perorálnej inhalácii pôsobia obe zložky lokálne na dýchacie cesty tak, že vyvolávajú bronchodilatáciu samostatnými mechanizmami. Umeklidínium Umeklidínium je dlhodo pôsobiaci antagonista muskarínových receptorov (označovaný aj ako anticholinergikum). Je to derivát chinuklidínu s aktivitou naprieč viacerými podtypmi muskarínových receptorov. Umeklidínium vykazuje bronchodilatačný účinok kompetitívnou inhibíciou väzby acetylcholínu s muskarínovými receptormi hladkého svalstva dýchacích ciest. Vykazoval pomalú reverzibilitu na ľudskom podtype muskarínového receptora M3 v in vitro podmienkach a dlhotrvajúci účinok v in vivo podmienkach, keď sa podával priamo do pľúc v predklinických modeloch. Vilanterol Vilanterol je selektívny, dlhodobo pôsobiaci agonista beta2-adrenergických receptorov (long-acting beta2-adrenergic agonist, LABA). Farmakologické účinky agonistov beta2-adrenergických receptorov vrátane vilanterolu možno aspoň sčasti pripísať stimulácii vnútrobunkovej adenylátcyklázy, enzýmu, ktorý katalyzuje premenu adenozíntrifosfátu (ATP) na cyklický-3’,5’-adenozínmonofosfát (cyklický AMP). Zvýšené hladiny cyklického AMP spôsobujú uvoľnenie hladkého svalstva priedušiek a inhibujú uvoľňovanie mediátorov okamžitej precitlivenosti z buniek, najmä z mastocytov. Farmakodynamické účinky V 6-mesačných štúdiách fázy III sa pri umeklidíniu/vilanterole v porovnaní s placebom dosiahlo klinicky významné zlepšenie pľúcnych funkcií (hodnotených pomocou objemu úsilného výdychu za 1 sekundu (forced expiratory volume in 1 second) [FEV1]) počas 24 hodín po podávaní jednej dennej dávky, ktoré bolo evidentné 15 minút po podaní prvej dávky (zlepšenie v porovnaní s placebom o 112 ml (p < 0,001* )). V 24. týždni bolo priemerné maximálne zlepšenie hodnoty FEV 1 v priebehu prvých 6 hodín po podaní dávky v porovnaní s placebom o 224 ml (p < 0,001 * ). Pri účinku ANORA ELLIPTA sa v priebehu času nepreukázal rozvoj tachyfylaxie. Elektrofyziológia srdca Vplyv umeklidínia/vilanterolu na QT interval sa hodnotil v placebom a aktívnym komparátorom (moxifloxacínom) kontrolovanej štúdii zameranej na QT interval. 103 zdravým dobrovoľníkom sa podávala jedna denná dávka umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov alebo 500/100 mikrogramov (jednotková dávka pri umeklidíniu bola osemnásobkom odporúčanej dávky a pri vilanterole štvornásobkom odporúčanej dávky) počas 10 dní. Maximálny priemerný rozdiel v predĺženiach QT intervalu (korigovaného podľa metódy Fridericia, QTcF) v porovnaní s placebom po korekcii na východiskovú hodnotu bol 4,3 (90 % IS = 2,2 až 6,4) milisekundy zaznamenaný 10 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov a 8,2 (90 % IS = 6,2 až 10,2) milisekundy zaznamenaný 30 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 500/100 mikrogramov. * V tejto štúdii sa použil „step-down“ štatistický testovací postup (založený na zostupnom hodnotení jednotlivých porovnaní zoradených podľa vopred definovanej hierarchie) a toto porovnanie bolo pod porovnaním, ktoré nedosiahlo štatistickú signifikanciu. Štatistickú signifikanciu tohto porovnania preto nie je možné odvodiť. Pri podávaní umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov sa preto nepozoroval žiaden klinicky významný proarytmogénny potenciál súvisiaci s predĺžením QT intervalu. Pozorovalo sa aj zvýšenie srdcovej frekvencie závislé od dávky. Maximálny priemerný rozdiel v srdcovej frekvencii v porovnaní s placebom po korekcii na východiskovú hodnotu bol 8,4 (90 % IS = 7,0 až 9,8) úderu/minútu zaznamenaný 10 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 113/22 mikrogramov a 20,3 (90 % IS = 18,9 až 21,7) úderu/minútu zaznamenaný 10 minút po podaní umeklidínia/vilanterolu 500/100 mikrogramov. Okrem toho sa nepozoroval žiaden klinicky významný vplyv na srdcový rytmus pri 24-hodinovom Holterovom monitorovaní u 53 pacientov s CHOCHP, ktorí boli liečení umeklidíniom/vilanterolom 55/22 mikrogramov jedenkrát denne v jednej 6-mesačnej štúdii, alebo u ďalších 55 pacientov, ktorí užívali umeklidínium/vilanterol 113/22 mikrogramov jedenkrát denne v ďalšej 6-mesačnej štúdii a u 226 pacientov, ktorí užívali 113/22 mikrogramov jedenkrát denne v 12-mesačnej štúdii. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinická účinnosť umeklidínia/vilanterolu podávaného jedenkrát denne sa hodnotila v ôsmich klinických štúdiách fázy III so 6 835 dospelými pacientmi s klinickou diagnózou CHOCHP; zahrnutých bolo 5 618 pacientov v piatich 6-mesačných štúdiách (dve boli kontrolované placebom a tri boli kontrolované aktívnym komparátorom [tiotropiom]), 655 pacientov v dvoch 3-mesačných štúdiách zameraných na toleranciu námahy/pľúcne funkcie a 562 pacientov v 12-mesačnej podpornej štúdii. Vplyv na pľúcne funkcie V niekoľkých štúdiách sa pri podávaní ANORA ELLIPTA preukázalo zlepšenie pľúcnych funkcií (definované zmenou trough (minimálnej hodnoty) FEV1 v porovnaní s východiskovou hodnotou). V jednej 6-mesačnej štúdii fázy III sa pri podávaní ANORA ELLIPTA preukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie trough FEV1 (primárny cieľ) v 24. týždni v porovnaní s placebom a s liečebnou skupinou s každou zložkou v monoterapii. Okrem toho sa pri podávaní ANORA ELLIPTA preukázalo klinicky významné a štatisticky signifikantné zlepšenie trough FEV1 v porovnaní s tiotropiom v dvoch z troch 6-mesačných štúdií kontrolovaných aktívnym komparátorom a numericky väčšie zlepšenie v porovnaní s tiotropiom v tretej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom (pozri tabuľku 1). V priebehu času sa nezistilo oslabenie bronchodilatačného účinku. Vplyv na symptómy Dýchavica: Pri podávaní ANORA ELLIPTA sa preukázalo štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie dýchavice hodnotené zvýšením fokálneho (t. j. súhrnného) skóre TDI (Transition Dyspnoe Index - Index prechodného dyspnoe) v 24. týždni (kľúčový sekundárny cieľ) v porovnaní s placebom (pozri tabuľku 1). Zlepšenie fokálneho skóre TDI v porovnaní s každou zložkou v monoterapii a s tiotropiom nebolo štatisticky signifikantné (pozri tabuľku 1). Percento pacientov, ktorí v 24. týždni odpovedali na liečbu aspoň minimálnym klinicky významným rozdielom (minimum clinically important difference, MCID) vo fokálnom skóre TDI o 1 bod, bol väčší pri podávaní ANORA ELLIPTA (58 %) v porovnaní s placebom (41 %) a s každou zložkou v monoterapii (53 % pri umeklidíniu a 51 % pri vilanterole). Kvalita života súvisiaca so zdravotným stavom: Pri podávaní ANORA ELLIPTA sa tiež preukázalo zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravotným stavom hodnotenej pomocou SGRQ dotazníka (St. George’s Respiratory Questionnaire), o čom svedčilo zníženie celkového skóre SGRQ v 24. týždni v porovnaní s placebom a s každou zložkou v monoterapii (pozri tabuľku 1). Pri podávaní ANORA ELLIPTA sa preukázalo štatisticky signifikantné zníženie celkového skóre SGRQ v porovnaní s tiotropiom v jednej z troch štúdií kontrolovaných aktívnym komparátorom (pozri tabuľku 1). Percento pacientov, ktorí v 24. týždni odpovedali na liečbu aspoň na úrovni MCID v skóre SGRQ (definovaným ako zníženie o 4 body v porovnaní s východiskovým skóre), bolo väčšie pri podávaní ANORA ELLIPTA (49 %) v porovnaní s placebom (34 %) a s každou zložkou v monoterapii (44 % pri umeklidíniu a 48 % pri vilanterole). V jednej štúdii kontrolovanej aktívnym komparátorom odpovedalo na liečbu s klinicky významným zlepšením skóre SGRQ v 24. týždni vyššie percento pacientov liečených ANOROM ELLIPTA (53 %) v porovnaní s tiotropiom (46 %). V ďalších dvoch štúdiách kontrolovaných aktívnym komparátorom dosiahlo podobné percento pacientov aspoň MCID pri podávaní ANORA ELLIPTA a tiotropia; 49 % a 54 % pri ANORE ELLIPTA 55/22 mikrogramov a 52 % a 55 % pri tiotropiu. Použitie záchrannej liečby Pri podávaní ANORA ELLIPTA sa v porovnaní s placebom a s umeklidíniom znížilo používanie záchrannej liečby s obsahom salbutamolu počas 1. - 24. týždňa (pozri tabuľku 1) a preukázalo sa zvýšenie podielu dní bez potreby záchrannej liečby oproti východiskovému stavu (v priemere 11,1 %) v porovnaní so znížením podielu dní bez potreby záchrannej liečby oproti východiskovému stavu pri placebe (v priemere 0,9 %). V troch 6-mesačných štúdiách kontrolovaných aktívnym komparátorom sa pri podávaní ANORA ELLIPTA v porovnaní s tiotropiom znížilo používanie záchrannej liečby s obsahom salbutamolu, pričom štatisticky signifikantné zníženie sa pozorovalo v dvoch z troch štúdií (pozri tabuľku 1). Vo všetkých troch štúdiách sa pri podávaní ANORA ELLIPTA tiež preukázalo väčšie zvýšenie podielu dní bez potreby záchrannej liečby oproti východiskovému stavu (priemer v rozmedzí 17,6 % až 21,5 %) v porovnaní s tiotropiom (priemer v rozmedzí 11,7 % až 13,4 %). Tabuľka 1 Vplyv na pľúcne funkcie, symptómy a kvalitu života súvisiacu so zdravotným stavom v 24. týždni Porovnanie liečiebpri ANORE ELLIPTA55/22 µg Rozdiel medzi liečbami 1 (95 % intervaly spoľahlivosti, p-hodnota) Trough FEV1 (ml) Fokálne skóre TDI Celkové skóre SGRQ Použitiezáchrannej liečby 3 ANORO ELLIPTA (N = 413)v porovnaní splacebom (N = 280) 167(128, 207)< 0,001 1,2(0,7; 1,7)< 0,001 -5,51(-7,88; -3,13)< 0,001 -0,8(-1,3; -0,3) 0,001 * ANORO ELLIPTA (N = 413)v porovnaní s umeklidíniom 55 µg(N = 418) 52(17, 87)0,004 0,3(-0,2; 0,7)0,244 -0,82(-2,90; 1,27)0,441 -0,6(-1,0; -0,1) 0,014 * ANORO ELLIPTA (N = 413)v porovnaní s vilanterolom 22 µg(N = 421) 95(60, 130)< 0,001 0,4(-0,1; 0,8)0,117 -0,32(-2,41; 1,78)0,767 0,1(-0,3; 0,5)0,675 ANORO ELLIPTA (N = 454)v porovnaní s tiotropiom 18 µg(N = 451)(Štúdia ZEP117115) 112(81, 144)< 0,001 n/h -2,10(-3,61; -0,59)0,006 -0,5(-0,7; -0,2)< 0,001 ANORO ELLIPTA (N = 207)v porovnaní s tiotropiom 18 µg(N = 203)(Štúdia DB2113360) 90(39, 141)< 0,001 0,1 2 (-0,4; 0,5)0,817 0,75(-2,12; 3,63)0,607 -0,7(-1,2; -0,1)0,022 ANORO ELLIPTA (N = 217)v porovnaní s tiotropiom 18 µg(N = 215)(Štúdia DB2113374) 60(10, 109) 0,018 * -0,17(-2,85; 2,52)0,904 -0,6(-1,2; 0,0)0,069 N=počet osôb v populácii všetkých randomizovaných pacientov µg = mikrogramy n/h = nehodnotené Priemerná hodnota určená metódou najmenších štvorcov Súhrnné údaje zo štúdie DB2113360 a štúdie DB2113374 Rozdiel v priemernom dennom počte vstrekov počas 1. - 24. týždňa * V tejto štúdii sa použil „step-down“ štatistický testovací postup (založený na zostupnom hodnotení jednotlivých porovnaní zoradených podľa vopred definovanej hierarchie) a toto porovnanie bolo pod porovnaním, ktoré nedosiahlo štatistickú signifikanciu. Štatistickú signifikanciu tohto porovnania preto nie je možné odvodiť. V 24-týždňovej placebom kontrolovanej klinickej štúdii a v dvoch z troch 24-týždňových štúdií kontrolovaných aktívnym komparátorom sa sledovala aj vyššia dávka umeklidínia/vilanterolu (113/22 mikrogramov). Výsledky boli podobné tým, ktoré sa získali pri dávke ANORA ELLIPTA a poskytli dodatočné podporné dôkazy o účinnosti ANORA ELLIPTA. Exacerbácie CHOCHP V 24-týždňovej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov so symptomatickou CHOCHP liečba ANOROM ELLIPTA znížila riziko stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie CHOCHP o 50 % v porovnaní s placebom (na základe analýzy času do prvej exacerbácie; Hazard Ratio (HR) 0,5; 95 % IS: 0,3; 0,8; p = 0,004 * ), o 20 % v porovnaní s umeklidíniom (HR 0,8; 95 % IS: 0,5; 1,3; p = 0,391); a o 30 % v porovnaní s vilanterolom (HR 0,7; 95 % IS: 0,4; 1,1; p = 0,121). Pokiaľ ide o tri štúdie kontrolované aktívnym komparátorom u pacientov so symptomatickou CHOCHP, riziko stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie CHOCHP sa v porovnaní s tiotropiom znížilo o 50 % v jednej štúdii (HR 0,5; 95 % IS: 0,3; 1,0; p = 0,044). V ďalších dvoch štúdiách sa riziko stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie CHOCHP zvýšilo o 20 % a 90 % (HR 1,2; 95 % IS: 0,5; 2,6; p = 0,709 a HR 1,9; 95 % IS: 1,0; 3,6; p = 0,062, v uvedenom poradí). Tieto štúdie neboli špecificky usporiadané tak, aby hodnotili vplyv liečby na exacerbácie CHOCHP a pacienti boli zo štúdie vylúčení, ak sa u nich vyskytla exacerbácia. Podporné štúdie účinnosti V randomizovanej, dvojito zaslepenej, 52-týždňovej štúdii (CTT116855, IMPACT) bolo 10 355 dospelých pacientov so symptomatickou CHOCHP, u ktorých sa vyskytla 1 alebo viaceré stredne ťažké/ťažké exacerbácie v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov, randomizovaných (1:2:2) na podávanie umeklidínia/vilanterolu (UMEC/VI 55/22 mikrogramov), flutikazónfuroátu/umeklidínia/vilanterolu (FF/UMEC/VI 99/55/22 mikrogramov), alebo flutikazónfuroátu/vilanterolu (FF/VI 99/22 mikrogramov), ktoré boli podávané jedenkrát denne z jedného inhalátora. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol ročný výskyt stredne ťažkých a ťažkých exacerbácií počas liečby u osôb liečených FF/UMEC/VI v porovnaní s osobami liečenými FF/VI a s osobami liečenými UMEC/VI. Priemerný ročný výskyt exacerbácií bol 0,91 pri FF/UMEC/VI, 1,07 pri FF/VI a 1,21 pri UMEC/VI. Výsledkom porovnania FF/UMEC/VI s FF/VI a s UMEC/VI bolo štatisticky významné zníženie rizika stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie o 14,8 % (na základe analýzy času do prvej exacerbácie) (Hazard Ratio 0,85; 95 % IS: 0,80; 0,91; p < 0,001) a zníženie rizika stredne ťažkej/ťažkej exacerbácie o 16,0 % (na základe analýzy času do prvej exacerbácie) (Hazard Ratio 0,84; 95 % IS: 0,78; 0,91; p < 0,001), v uvedenom poradí. Tolerancia námahy a pľúcne objemy Pri podávaní ANORA ELLIPTA sa v porovnaní s placebom zlepšil čas tolerancie námahy, čo sa hodnotilo pomocou špecifického záťažového testu chôdzou (endurance shuttle walk test (ESWT) - ide o test chôdzou s konštantnou rýchlosťou a s externe udávaným tempom na úrovni submaximálnej záťaže), v prvej štúdii, ale nie v druhej, a v porovnaní s placebom sa zlepšili hodnoty pľúcnych objemov u dospelých pacientov s CHOCHP s hyperinfláciou (funkčná reziduálna kapacita [FRC] > 120 %) v oboch štúdiách. V prvej štúdii sa pri podávaní ANORA ELLIPTA 55/22 mikrogramov v porovnaní s placebom preukázalo štatisticky signifikantné a klinicky významné zlepšenie (na základe minimálneho klinicky významného rozdielu (MCID) medzi 45 až 85 sekundami) v čase tolerancie námahy (exercise endurance time, EET) meranom 3 hodiny po podaní dávky v 12. týždni (69,4 sekundy [p = 0,003]). Zlepšenie v EET v porovnaní s placebom sa pozorovalo na 2. deň a pretrvávalo v 6. týždni a v 12. týždni. V druhej štúdii bol rozdiel medzi liečbami v zmysle EET medzi ANOROM ELLIPTA 55/22 mikrogramov a placebom 21,9 sekundy (p = 0,234) v 12. týždni. V prvej štúdii sa pri podávaní ANORA ELLIPTA 55/22 mikrogramov v porovnaní s placebom tiež preukázalo štatisticky signifikantné zlepšenie v zmysle zmeny hodnôt pľúcnych objemov v porovnaní s východiskovými hodnotami zaznamenané na konci dávkovacieho intervalu a 3 hodiny po podaní dávky v 12. týždni (inspiračná kapacita: 237 ml a 316 ml, v uvedenom poradí, reziduálny objem: -466 ml a -643 ml, v uvedenom poradí, a funkčná reziduálna kapacita: -351 ml a -522 ml, v uvedenom poradí; pri všetkých bolo p < 0,001). V druhej štúdii sa pri podávaní ANORA ELLIPTA 55/22 mikrogramov v porovnaní s placebom preukázalo zlepšenie v zmysle zmeny hodnôt pľúcnych objemov v porovnaní s východiskovými hodnotami zaznamenané na konci dávkovacieho intervalu a 3 hodiny po podaní dávky v 12. týždni (inspiračná kapacita: 198 ml a 238 ml, v uvedenom poradí, reziduálny objem: -295 ml a -351 ml, v uvedenom poradí, a funkčná reziduálna kapacita: -238 ml a -302 ml, v uvedenom poradí; pri všetkých bolo p < 0,001). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ANOROM ELLIPTA vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).