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ADVERTENCIAS ADVERTENCIAS - Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio Empeoramiento clínico y riesgo de suicidio Los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM), tanto adultos como pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de ideación y conducta suicidas (suicidalidad) o cambios inusuales en el comportamiento, estén o no tomando antidepresivos, y este riesgo puede persistir hasta que se produzca una remisión significativa. El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y de algunos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos en sí mismos son los predictores más sólidos de suicidio. Sin embargo, ha existido una preocupación de larga data acerca de que los antidepresivos puedan desempeñar un papel en la inducción del empeoramiento de la depresión y la aparición de suicidalidad en determinados pacientes durante las fases iniciales del tratamiento. Los análisis agrupados de ensayos a corto plazo controlados con placebo de antidepresivos (ISRS y otros) mostraron que estos fármacos aumentan el riesgo de pensamientos y conductas suicidas (suicidalidad) en niños, adolescentes y adultos jóvenes (de 18 a 24 años) con trastorno depresivo mayor (TDM) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no mostraron un aumento del riesgo de suicidalidad con antidepresivos en comparación con placebo en adultos de más de 24 años; se observó una reducción con antidepresivos frente a placebo en adultos de 65 años o más. Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en niños y adolescentes con TDM, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo con 9 antidepresivos en más de 4.400 pacientes. Los análisis agrupados de ensayos controlados con placebo en adultos con TDM u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (mediana de duración de 2 meses) con 11 antidepresivos en más de 77.000 pacientes. Hubo una variación considerable del riesgo de suicidalidad entre los fármacos, pero una tendencia al aumento en los pacientes más jóvenes para casi todos los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de suicidalidad entre las distintas indicaciones, con la mayor incidencia en TDM. Sin embargo, las diferencias de riesgo (fármaco frente a placebo) fueron relativamente estables dentro de los estratos de edad y entre las indicaciones. Estas diferencias de riesgo (diferencia fármaco-placebo en el número de casos de suicidalidad por cada 1.000 pacientes tratados) se proporcionan en la Tabla 1. No se produjeron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Sí hubo suicidios en los ensayos en adultos, pero el número no fue suficiente para extraer ninguna conclusión sobre el efecto del fármaco en el suicidio. Se desconoce si el riesgo de suicidalidad se extiende al uso a largo plazo, es decir, más allá de varios meses. No obstante, existe evidencia sustancial procedente de ensayos de mantenimiento controlados con placebo en adultos con depresión de que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión. Todos los pacientes en tratamiento con antidepresivos por cualquier indicación deben ser supervisados de manera adecuada y observados estrechamente para detectar empeoramiento clínico, suicidalidad y cambios inusuales en el comportamiento, especialmente durante los primeros meses del tratamiento farmacológico o en los momentos de cambios de dosis, ya sean aumentos o disminuciones. Se han notificado los siguientes síntomas en pacientes adultos y pediátricos en tratamiento con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor, así como para otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas: ansiedad, agitación, crisis de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía y manía. Aunque no se ha establecido una relación causal entre la aparición de estos síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que tales síntomas puedan representar precursores de la aparición de suicidalidad. Debe considerarse la modificación del régimen terapéutico, incluida la posible interrupción de la medicación, en pacientes cuya depresión empeore de forma persistente o que experimenten suicidalidad emergente o síntomas que puedan ser precursores de un empeoramiento de la depresión o de suicidalidad, especialmente si dichos síntomas son graves, de aparición brusca o no formaban parte de los síntomas iniciales del paciente. Si se ha decidido interrumpir el tratamiento, la medicación debe reducirse de forma gradual, con la mayor rapidez posible, pero teniendo en cuenta que la interrupción brusca puede asociarse a determinados síntomas (véanse PRECAUCIONES y POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN - Interrupción del tratamiento con comprimidos de citalopram, USP, para una descripción de los riesgos de la interrupción de los comprimidos de citalopram). Se debe alertar a las familias y cuidadores de los pacientes en tratamiento con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, tanto psiquiátricas como no psiquiátricas, sobre la necesidad de vigilar la aparición de agitación, irritabilidad, cambios inusuales en el comportamiento y los demás síntomas descritos anteriormente, así como la aparición de suicidalidad, y de notificar dichos síntomas de forma inmediata a los profesionales sanitarios. Esta vigilancia debe incluir la observación diaria por parte de las familias y cuidadores. Las recetas de comprimidos de citalopram deben prescribirse para la menor cantidad de comprimidos compatible con un buen manejo del paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis. Prolongación del QT y torsade de pointes El citalopram causa una prolongación del QTc dependiente de la dosis, una alteración del ECG que se ha asociado a torsade de pointes (TdP), taquicardia ventricular y muerte súbita, todas ellas observadas en notificaciones poscomercialización de citalopram. Se evaluó el intervalo QTc corregido individualmente (QTcNi) en un estudio cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y comparador activo (moxifloxacino 400 mg) con dosis múltiples ascendentes en 119 sujetos sanos. Las diferencias máximas medias (límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95 %) respecto a placebo fueron de 8,5 (10,8) y 18,5 (21,0) mseg para citalopram 20 mg y 60 mg, respectivamente. Sobre la base de la relación exposición-respuesta establecida, el cambio previsto del QTcNi respecto a placebo (límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95 %) bajo la Cmáx para la dosis de 40 mg es de 12,6 (14,3) mseg. Debido al riesgo de prolongación del QTc con dosis más altas de citalopram, se recomienda no administrar citalopram en dosis superiores a 40 mg/día. Se recomienda no utilizar citalopram en pacientes con síndrome de QT largo congénito, bradicardia, hipopotasemia o hipomagnesemia, infarto agudo de miocardio reciente o insuficiencia cardíaca descompensada. Tampoco debe utilizarse citalopram en pacientes que estén tomando otros fármacos que prolonguen el intervalo QTc. Entre estos fármacos se incluyen los antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina, procainamida) o de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol), los antipsicóticos (p. ej., clorpromazina, tioridazina), los antibióticos (p. ej., gatifloxacino, moxifloxacino) o cualquier otra clase de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTc (p. ej., pentamidina, levometadil acetato, metadona). La dosis de citalopram debe limitarse en determinadas poblaciones. La dosis máxima debe limitarse a 20 mg/día en pacientes que sean metabolizadores lentos del CYP2C19 o en aquellos que estén tomando cimetidina concomitante u otro inhibidor del CYP2C19, ya que cabría esperar exposiciones más elevadas al citalopram. La dosis máxima también debe limitarse a 20 mg/día en pacientes con insuficiencia hepática y en pacientes mayores de 60 años, debido a las exposiciones más elevadas previstas. Se recomienda la monitorización electrolítica y/o del ECG en determinadas circunstancias. Los pacientes considerados para tratamiento con citalopram que presenten riesgo de alteraciones electrolíticas significativas deben someterse a determinaciones basales de potasio y magnesio séricos, con monitorización periódica. La hipopotasemia (y/o la hipomagnesemia) puede aumentar el riesgo de prolongación del QTc y de arritmia, y debe corregirse antes del inicio del tratamiento y monitorizarse de forma periódica. Se recomienda la monitorización del ECG en aquellos pacientes en quienes no se recomiende el uso de citalopram (véase más arriba) pero, no obstante, se considere esencial. Esto incluye a los pacientes con las afecciones cardíacas mencionadas y a los que estén tomando otros fármacos que puedan prolongar el intervalo QTc. El citalopram debe interrumpirse en los pacientes en los que se constaten mediciones persistentes del QTc >500 ms. Si los pacientes que toman citalopram experimentan síntomas que pudieran indicar la aparición de arritmias cardíacas, p. ej., mareo, palpitaciones o síncope, el prescriptor debe iniciar una evaluación adicional, incluida la monitorización cardíaca. Cribado de los pacientes para detectar trastorno bipolar Un episodio depresivo mayor puede ser la presentación inicial de un trastorno bipolar. Se cree generalmente (aunque no está establecido en ensayos controlados) que el tratamiento de tal episodio únicamente con un antidepresivo puede aumentar la probabilidad de precipitación de un episodio mixto/maníaco en pacientes con riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas descritos anteriormente representa esta conversión. No obstante, antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben someterse a un cribado adecuado para determinar si están en riesgo de trastorno bipolar; dicho cribado debe incluir una historia psiquiátrica detallada, incluyendo antecedentes familiares de suicidio, trastorno bipolar y depresión. Cabe señalar que el citalopram no está autorizado para el tratamiento de la depresión bipolar. Síndrome serotoninérgico Se ha notificado el desarrollo de un síndrome serotoninérgico potencialmente mortal con IRSN e ISRS, incluido el citalopram, en monoterapia, pero particularmente con el uso concomitante de otros fármacos serotoninérgicos (incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona, anfetaminas e hipérico) y con fármacos que alteran el metabolismo de la serotonina (en particular, los IMAO, tanto los destinados a tratar trastornos psiquiátricos como otros, como linezolid y azul de metileno intravenoso). Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios del estado mental (p. ej., agitación, alucinaciones, delirium y coma), inestabilidad autonómica (p. ej., taquicardia, presión arterial lábil, mareo, diaforesis, sofocos, hipertermia), síntomas neuromusculares (p. ej., temblor, rigidez, mioclonía, hiperreflexia, incoordinación), convulsiones y/o síntomas gastrointestinales (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea). Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la aparición de síndrome serotoninérgico. El uso concomitante de citalopram con IMAO destinados a tratar trastornos psiquiátricos está contraindicado. Tampoco debe iniciarse citalopram en un paciente que esté siendo tratado con IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso. Todas las notificaciones con azul de metileno que aportaron información sobre la vía de administración correspondieron a la administración intravenosa en el rango de dosis de 1 mg/kg a 8 mg/kg. Ninguna notificación correspondió a la administración de azul de metileno por otras vías (como comprimidos orales o inyección tisular local) o a dosis más bajas. Puede haber circunstancias en las que sea necesario iniciar el tratamiento con un IMAO como linezolid o azul de metileno intravenoso en un paciente que tome citalopram. El citalopram debe interrumpirse antes de iniciar el tratamiento con el IMAO (véanse CONTRAINDICACIONES y POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN). Si el uso concomitante de citalopram con otros fármacos serotoninérgicos, incluidos triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, buspirona, anfetaminas, triptófano e hipérico, está clínicamente justificado, debe informarse a los pacientes del posible aumento del riesgo de síndrome serotoninérgico, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis. El tratamiento con citalopram y cualquier agente serotoninérgico concomitante debe interrumpirse de inmediato si se producen los acontecimientos mencionados, e iniciarse tratamiento sintomático de soporte. Glaucoma de ángulo cerrado La midriasis pupilar que se produce tras el uso de muchos antidepresivos, incluido el citalopram, puede desencadenar una crisis de cierre angular en un paciente con ángulos anatómicamente estrechos que no disponga de una iridectomía permeable.