Actair

Grupo farmacoterapéutico: extractos alergénicos, ácaros del polvo doméstico Código ATC: V01AA03 Mecanismo de acción ACARIZAX es un producto de inmunoterapia con alérgenos. La inmunoterapia con alérgenos consiste en la administración repetida de alérgenos a pacientes alérgicos con el fin de modificar la respuesta inmunológica frente a la exposición al alérgeno. El efecto farmacodinámico de la inmunoterapia con alérgenos actúa sobre el sistema inmunitario, si bien el mecanismo de acción completo y preciso subyacente al efecto clínico aún no se conoce por completo. Se ha demostrado que el tratamiento con ACARIZAX incrementa la IgG4 específica frente a los ácaros del polvo doméstico e induce una respuesta sistémica de anticuerpos que compite con la IgE en la unión a los alérgenos de los ácaros del polvo doméstico. Este efecto puede observarse ya a las 4 semanas del inicio del tratamiento. El efecto de ACARIZAX actúa sobre la causa subyacente de la enfermedad respiratoria inducida por ácaros del polvo doméstico, y se ha demostrado eficacia clínica tanto en las vías respiratorias superiores como inferiores. ACARIZAX proporciona una protección sostenida, lo que conduce a un mejor control de la enfermedad, mejor calidad de vida manifestada por alivio sintomático, menor necesidad de medicación adicional y menor riesgo de exacerbación de la enfermedad. Eficacia clínica en adultos La eficacia del tratamiento con ACARIZAX 12 SQ-HDM en la enfermedad respiratoria alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico se evaluó en dos ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, con distintas variables y poblaciones de pacientes. Dos tercios de los sujetos estaban sensibilizados a otros alérgenos además de los ácaros del polvo doméstico. La sensibilización exclusiva a ácaros o conjunta con otros alérgenos no afectó a los resultados. Se presentaron también pruebas complementarias de un estudio en cámara de exposición a alérgenos y de un estudio realizado con dosis inferiores. Rinitis alérgica: Estudio MERIT (MT-06) El estudio MERIT incluyó a 992 adultos con rinitis alérgica moderada a grave inducida por ácaros del polvo doméstico que utilizaban medicación para la rinitis. Los sujetos fueron aleatorizados a recibir 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM o placebo a diario durante un año, y todos disponían de acceso a la farmacoterapia estándar para la rinitis. A lo largo del ensayo, los sujetos acudieron a visitas de evaluación especializadas aproximadamente cada 2 meses. La variable principal fue la puntuación combinada total diaria media de rinitis (TCRS) evaluada durante las últimas 8 semanas de tratamiento. La TCRS era la suma de la puntuación de síntomas de rinitis y la puntuación de medicación para la rinitis. Para la puntuación de síntomas, se evaluaban diariamente 4 síntomas nasales (rinorrea, congestión nasal, prurito nasal, estornudos) en una escala de 0–3 (ausencia, leves, moderados, graves), es decir, rango 0–12. La puntuación de medicación era la suma de corticosteroides nasales administrados (2 puntos por pulverización, máx. 4 pulverizaciones diarias) y antihistamínicos orales (4 puntos por comprimido, máx. 1 comprimido al día), es decir, rango: 0–12. Así, la escala de TCRS oscilaba entre 0 y 24. Otras variables secundarias clave predefinidas incluyeron la puntuación combinada total de rinoconjuntivitis y la calidad de vida en rinoconjuntivitis (RQLQ). Se realizaron también análisis post-hoc de días con exacerbación de la rinitis para ilustrar la relevancia clínica de los resultados. La exacerbación de la rinitis se definió como un día en el que el sujeto volvía a presentar un nivel de síntomas tan elevado que cumplía el criterio de inclusión en el estudio: puntuación de síntomas de rinitis de al menos 6, o de al menos 5 con un síntoma calificado como grave. Resultados del estudio MERIT Variable principal: puntuación combinada total de rinitis FAS-MI (media ajustada): 12 SQ-HDM 5,71 (n=318); placebo 6,81 (n=338); diferencia absoluta 1,09 [0,35;1,84]; p=0,004. FAS (media ajustada): 12 SQ-HDM 5,53 (n=284); placebo 6,76 (n=298); diferencia absoluta 1,22 [0,49;1,96]; diferencia relativa 18%; p=0,001. FAS (mediana): 12 SQ-HDM 5,88; placebo 7,54; diferencia 1,66; 22%. Variables secundarias clave predefinidas (FAS, media ajustada): - Puntuación de síntomas de rinitis: 2,76 vs 3,30; diferencia 0,54 [0,18;0,89]; 16%; p=0,003. - Puntuación de medicación para la rinitis: 2,22 vs 2,83; diferencia 0,60 [0,08;1,13]; 21%; p=0,024. - Puntuación combinada total de rinoconjuntivitis: 7,91 vs 9,12; diferencia 1,21 [0,13;2,28]; 13%; p=0,029. - RQLQ(S): 1,38 vs 1,58; diferencia 0,19 [0,02;0,37]; 12%; p=0,031. La diferencia entre 12 SQ-HDM y placebo se debió principalmente a tres dominios: problemas de sueño, problemas con actividades cotidianas y síntomas nasales. Variables post-hoc (FAS): - Probabilidad de un día de exacerbación de la rinitis: 5,33% vs 11,14%; OR 0,45 [0,28;0,72]; p=0,001. - Probabilidad de un día de exacerbación de la rinitis pese a la farmacoterapia: 3,43% vs 6,50%; OR 0,51 [0,32;0,81]; p=0,005. N: número de sujetos del grupo de tratamiento con datos disponibles para el análisis. IC: intervalo de confianza. FAS-MI: análisis completo con imputación múltiple; los sujetos que interrumpieron el tratamiento antes de la evaluación de eficacia se asignaron al grupo placebo. Para el análisis principal solo se predefinió la diferencia absoluta. FAS: análisis completo, usando al máximo los datos disponibles. Diferencia absoluta: placebo menos 12 SQ-HDM, IC 95%. Diferencia relativa: placebo menos 12 SQ-HDM dividido entre placebo. OR de exacerbación de la rinitis: 12 SQ-HDM frente a placebo. Pruebas complementarias – rinitis alérgica En un estudio de fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, 124 adultos con rinitis alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico fueron expuestos al alérgeno en una cámara de exposición. Antes de cada exposición se realizó un periodo de lavado de toda farmacoterapia antialérgica. Tras la última exposición a las 24 semanas de tratamiento con 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM o placebo, la puntuación media de síntomas de rinitis fue 7,45 [6,57; 8,33] en placebo y 3,83 [2,94; 4,72] en 12 SQ-HDM, lo que supone una diferencia absoluta de 3,62 y relativa del 49% (IC 95% [35%; 60%]; p < 0,001). La diferencia fue también estadísticamente significativa a la semana 16 (4,82 vs 6,90; 30%; IC 95% [17%; 42%]; p < 0,001) y a la semana 8 (5,34 vs 6,71; 20%; IC 95% [7%; 33%]; p = 0,007). Asma alérgica: Estudio MITRA (MT-04) El estudio MITRA incluyó a 834 adultos con asma alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico no bien controlada con corticosteroides inhalados (CSI) a dosis diaria equivalente a 400–1.200 µg de budesonida. Antes de la reducción de la dosis de CSI, todos los sujetos recibieron 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM o placebo añadido a su tratamiento previo con CSI y β2-agonistas de acción corta durante 7–12 meses. No se realizó una fase de titulación previa a la aleatorización para establecer la dosis mínima de mantenimiento de CSI. La eficacia se evaluó mediante el tiempo hasta la primera exacerbación asmática moderada a grave durante la reducción de CSI en los últimos 6 meses del periodo de tratamiento de 13–18 meses. Una exacerbación moderada se definía por uno o más de los 4 criterios siguientes, con cambio terapéutico: - Despertar nocturno o deterioro sintomático: despertar nocturno con necesidad de β2-agonistas de acción corta (SABA) durante dos noches consecutivas, o aumento de la puntuación diaria de síntomas ≥ 0,75 respecto al valor basal durante dos días consecutivos. - Aumento del uso de SABA: incremento sobre la dosis basal de SABA durante dos días consecutivos (incremento mínimo: 4 pulverizaciones/día). - Descenso de la función pulmonar: reducción ≥ 20% del PEF respecto al basal durante al menos dos mañanas/noches consecutivas, o reducción ≥ 20% del FEV1. - Visita médica: visita de urgencia o al centro del estudio por asma sin necesidad de corticosteroides sistémicos. Una exacerbación grave se definió por al menos una de las dos situaciones siguientes: - Necesidad de corticosteroides sistémicos durante ≥ 3 días. - Visita de urgencia con corticosteroides sistémicos u hospitalización ≥ 12 horas. Resultados del estudio MITRA Variable principal: - Cualquier exacerbación, moderada o grave (FAS-MI): 12 SQ-HDM 59/282 (21%); placebo 83/277 (30%); HR 0,69 [0,50;0,96]; reducción del riesgo 31%; p=0,027. - Cualquier exacerbación, moderada o grave (FAS): 12 SQ-HDM 59/248 (24%); placebo 83/257 (32%); HR 0,66 [0,47;0,93]; 34%; p=0,017. Análisis predefinidos de los componentes de la variable principal (FAS): - Despertar nocturno o deterioro sintomático: 39 (16%) vs 57 (22%); HR 0,64 [0,42;0,96]; 36%; p=0,031. - Aumento del uso de SABA: 18 (7%) vs 32 (12%); HR 0,52 [0,29;0,94]; 48%; p=0,029. - Descenso de la función pulmonar: 30 (12%) vs 45 (18%); HR 0,58 [0,36;0,93]; 42%; p=0,022. - Exacerbación grave: 10 (4%) vs 18 (7%); HR 0,49 [0,23;1,08]; 51%; p=0,076. Se realizaron análisis post-hoc de los síntomas asmáticos y del tratamiento sintomático utilizado en las últimas 4 semanas antes de la reducción de CSI, centrados en las puntuaciones diurnas y nocturnas de síntomas, despertares nocturnos y uso de SABA. Los análisis mostraron diferencias numéricas consistentes a favor de 12 SQ-HDM frente a placebo para todos los parámetros. Las diferencias fueron estadísticamente significativas solo para la puntuación diurna de síntomas asmáticos (p=0,0450) y la probabilidad de ausencia de despertares nocturnos (p=0,0409). Pruebas complementarias – asma alérgica En un estudio de fase II doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, 604 sujetos ≥ 14 años con asma alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico controlada con CSI (100–800 µg de budesonida) y con antecedentes clínicos de rinitis alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico fueron aleatorizados a aproximadamente un año de tratamiento con 1, 3 o 6 SQ-HDM o placebo. En la semana 4 de la última fase de evaluación, la diferencia media respecto al basal en la dosis diaria de CSI fue de 207,6 µg de budesonida en 6 SQ-HDM y de 126,3 µg en placebo, con una diferencia absoluta de 81 µg de budesonida diarios (IC 95% [27; 136]; p = 0,004). La reducción media y mediana relativa del uso de CSI respecto al basal fue del 42% y 50% para 6 SQ-HDM y del 15% y 25% para placebo. En un análisis post-hoc de un subgrupo (N = 108) con peor control asmático y uso de CSI ≥ 400 µg de budesonida, la diferencia media respecto al basal fue de 384,4 µg en 6 SQ-HDM y de 57,8 µg en placebo, con una diferencia absoluta de 327 µg diarios (IC 95% [182; 471]; p < 0,0001, post-hoc). Población pediátrica Eficacia clínica en niños La eficacia del tratamiento con ACARIZAX 12 SQ-HDM en la enfermedad respiratoria alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico en niños se evaluó en dos ensayos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo. El objetivo principal fue evaluar la eficacia en rinitis alérgica en el ensayo MT-12 y en asma alérgica en el ensayo MT-11. Rinitis alérgica: Niños de 5–11 años Ensayo MATIC (MT-12) La eficacia de ACARIZAX 12 SQ-HDM en rinitis alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico en niños de 5–11 años se evaluó en un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo (MATIC, MT-12). El ensayo MATIC (MT-12) incluyó a 1.458 niños (5–11 años) con rinitis/rinoconjuntivitis alérgica moderada a grave inducida por ácaros del polvo doméstico (TCRS media basal 18,3). Aproximadamente el 40% de la población refería asma concomitante al inicio. Los sujetos fueron aleatorizados a recibir 12 SQ-HDM o placebo a diario durante aproximadamente un año, con acceso a farmacoterapia estándar para rinitis y conjuntivitis. La variable principal fue la TCRS diaria media durante las últimas 8 semanas de tratamiento. La TCRS diaria era la suma de la puntuación diaria de síntomas (DSS) y la puntuación diaria de medicación (DMS). Para la DSS se evaluaban diariamente 4 síntomas nasales (rinorrea, congestión nasal, estornudos, prurito nasal) en una escala de 0–3, es decir, rango 0–12. La DMS era la suma de corticosteroides nasales (máx. 8 puntos diarios) y antihistamínicos orales (máx. 4 puntos diarios), rango 0–12. Así, la TCRS oscilaba entre 0 y 24. Tras un año de tratamiento con 12 SQ-HDM, se observó una diferencia absoluta en las medias ajustadas de 0,97 (IC 95% [0,50;1,44]) y una diferencia relativa del 22% (p<0,0001) frente a placebo. El efecto del tratamiento puede variar entre pacientes según su estado alérgico. Se observó inicio del efecto clínico a las 8 semanas de tratamiento (p=0,01). Resultados del estudio MATIC Variable principal: TCRS, FAS (media ajustada): 12 SQ-HDM 3,44 (n=693); placebo 4,41 (n=706); diferencia absoluta 0,97 [0,50; 1,44]; 22,0%; p<0,0001. Estimación de sensibilidad 1: 3,45 (n=727) vs 4,42 (n=731); 0,97 [0,49; 1,44]; 21,9%; p<0,0001. Variables secundarias clave predefinidas (FAS, media ajustada): - Puntuación de síntomas de rinitis: 1,50 vs 1,92; 0,43 [0,23; 0,62]; 22,2%; p<0,0001. - Puntuación de medicación: 1,44 vs 1,94; 0,49 [0,18; 0,80]; 25,3%; p=0,0016. - TCRS de rinoconjuntivitis: 4,01 vs 5,16; 1,15 [0,58; 1,71]; 22,2%; p<0,0001. Otras variables secundarias predefinidas (FAS, media ajustada): - Cuestionario PRQLQ: 0,84 (n=695) vs 1,01 (n=690); 0,17 [0,08; 0,25]; 16,6%; p<0,0001. Variables secundarias predefinidas (FAS, estimación): - Días de exacerbación de rinitis: 0,025 vs 0,044; OR 0,56 [0,42; 0,74]; p<0,0001. - Días de rinitis leve: 0,318 vs 0,209; OR 1,77 [1,27; 2,47]; p=0,0008. Variables exploratorias predefinidas (FAS): - Días sin síntomas de rinitis: 0,200 vs 0,116; OR 1,90 [1,37; 2,66]; p=0,0002. n: número de sujetos con observaciones que contribuyen al análisis. IC: intervalo de confianza. Estimación de sensibilidad: los sujetos que abandonaron por falta de eficacia o reacciones adversas relacionadas con el tratamiento tuvieron las variables ausentes imputadas desde el grupo placebo; las demás interrupciones, desde su propio grupo. El análisis por subgrupos de la variable principal (TCRS) según el estado basal de asma mostró una diferencia absoluta en medias ajustadas de 1,26 (IC 95% [0,46; 2,06]) en niños con asma concomitante y de 0,77 (IC 95% [0,19; 1,36]) en niños sin asma concomitante. Un análisis agrupado de la TCRS de 5 ensayos de fase III en pacientes con rinitis alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico tratados con 12 SQ-HDM o placebo mostró una diferencia absoluta en medias ajustadas de 1,27 (IC 95% [0,82; 1,72]) en pacientes con asma concomitante (n=1.450) y de 0,81 (IC 95% [0,49; 1,13]) en pacientes sin asma concomitante (n=2.595). Los análisis preespecificados de variables relacionadas con el asma evaluaron la puntuación diaria de síntomas asmáticos, el uso de SABA, los días sin SABA y los despertares nocturnos con necesidad de SABA. Los resultados mostraron diferencias numéricas consistentes a favor de 12 SQ-HDM frente a placebo en los 4 parámetros. Las diferencias fueron estadísticamente significativas para la puntuación diaria de síntomas asmáticos (p=0,0259) y los despertares nocturnos con necesidad de SABA (p=0,0279). Niños de 5–17 años – ensayo MAPIT (MT-11) El objetivo principal fue demostrar la eficacia de ACARIZAX 12 SQ-HDM frente a placebo en niños y adolescentes (5–17 años) con asma alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico, sobre la base de las exacerbaciones asmáticas clínicamente relevantes tras al menos 4 meses de tratamiento. ACARIZAX 12 SQ-HDM se administró como tratamiento añadido al tratamiento de base del asma (CSI a dosis baja con LABA, o CSI a dosis media/alta con o sin LABA). La población del ensayo también tenía antecedentes clínicos de rinitis alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico de cualquier intensidad (TCRS >0 al inicio; TCRS basal media 9,0). El estudio MT-11 no se diseñó para evaluar el efecto clínico sobre la rinitis alérgica. Los resultados de las variables de rinitis TCRS, DSS y DMS se presentan a continuación. Resultados del estudio MAPIT Variables secundarias predefinidas adicionales (rinitis), FAS (media ajustada): - TCRS: 12 SQ-HDM 2,16 (n=253); placebo 2,46 (n=259); diferencia absoluta 0,30 [-0,22; 0,81]; 12,1%; p=0,2597. - Puntuación de síntomas de rinitis: 0,55 vs 0,67; 0,12 [-0,04; 0,28]; 18,2%; p=0,1349. - Puntuación de medicación: 1,27 vs 1,40; 0,12 [-0,24; 0,48]; 8,8%; p=0,5071. Los valores de p no se ajustaron por multiplicidad; los análisis deben considerarse exploratorios. Adolescentes de 12–17 años La eficacia de ACARIZAX 12 SQ-HDM en rinitis alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico en adolescentes se evaluó en dos estudios doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo (P001 y TO-203-3-2). En ambos, los adolescentes formaban parte de la población. El estudio P001 incluyó a 189 adolescentes (de un total de 1.482 sujetos) con rinitis/rinoconjuntivitis alérgica moderada a grave inducida por ácaros del polvo doméstico, con o sin asma. Los sujetos fueron aleatorizados a 12 SQ-HDM o placebo a diario durante aproximadamente un año, con acceso libre a la farmacoterapia estándar de rinitis. La variable principal fue la TCRS diaria media durante las últimas 8 semanas de tratamiento. Tras un año de tratamiento con 12 SQ-HDM, el subgrupo adolescente mostró una diferencia absoluta en medianas de 1,0 (IC 95% [0,1; 2,0]) y una diferencia relativa del 22% (p=0,024) frente a placebo. El estudio TO-203-3-2 incluyó a 278 adolescentes (de un total de 851 aleatorizados) con rinitis alérgica persistente moderada a grave inducida por ácaros del polvo doméstico. Los sujetos fueron aleatorizados a 12 SQ-HDM, 6 SQ-HDM o placebo a diario durante aproximadamente un año, con acceso libre a la farmacoterapia estándar de rinitis. La variable principal fue la TCRS diaria media durante las últimas 8 semanas de tratamiento. Al final del estudio, tras un año de tratamiento con 12 SQ-HDM, el subgrupo adolescente mostró una diferencia absoluta en medianas de 1,0 (IC 95% [0,1; 1,9]; p = 0,037) y una diferencia relativa del 20% frente a placebo. Subgrupos de adolescentes – TCRS: P001 FAS (media ajustada): 12 SQ-HDM 3,6 (n=76); placebo 4,8 (n=84); diferencia 1,2 [0,1; 2,3] (ANCOVA); 25%; p<0,05. FAS (mediana): 3,3 vs 4,3; diferencia 1,0 [0,1; 2,0] (Hodges-Lehmann, análisis principal); 22%; p=0,024. TO-203-3-2 FAS (media ajustada): 12 SQ-HDM 4,1 (n=99); placebo 5,1 (n=92); diferencia 1,0 [0,1; 1,9] (modelo lineal mixto, análisis principal); 20%; p=0,037. FAS (mediana): 4,2 vs 5,2; diferencia 1,0; 19%. Asma alérgica: Niños de 5–17 años El ensayo MAPIT (MT-11) incluyó a 533 niños y adolescentes (5–17 años) con asma alérgica inducida por ácaros del polvo doméstico. Los sujetos tenían antecedentes de exacerbaciones asmáticas recientes durante el tratamiento preventivo (CSI a dosis baja con LABA, o CSI a dosis media/alta con o sin LABA). Fueron aleatorizados a aproximadamente 24–30 meses de tratamiento diario con 12 SQ-HDM o placebo como terapia añadida a la medicación preventiva. La variable principal fue la tasa anualizada de exacerbaciones asmáticas clínicamente relevantes, calculada como el número de exacerbaciones por año y por sujeto durante el periodo de evaluación de eficacia. El cociente de tasas ajustado (12 SQ-HDM dividido entre placebo) favoreció a 12 SQ-HDM, aunque sin diferencia estadísticamente significativa entre grupos (cociente de tasas = 0,89; IC 95% [0,60; 1,31]; p=0,54). Entre los sujetos del ensayo MAPIT (MT-11), la tasa de exacerbaciones durante el ensayo fue, en general, baja en ambos grupos y descendió aproximadamente un 67% durante la pandemia de COVID-19 respecto al nivel previo, lo que pudo contribuir a la imposibilidad de detectar diferencias estadísticamente significativas (para información sobre el uso en niños, véase la sección 4.2). La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con ACARIZAX en niños menores de 5 años con alergia respiratoria inducida por ácaros del polvo doméstico (tratamiento de la rinitis alérgica, tratamiento del asma). Población de edad avanzada ACARIZAX no está destinado a pacientes mayores de 65 años (véase la sección 4.2). Los datos de seguridad y tolerabilidad en pacientes mayores de 65 años son limitados. Tratamiento a largo plazo Las guías terapéuticas internacionales recomiendan un ciclo de 3 años de inmunoterapia con alérgenos para conseguir modificación de la enfermedad. Se dispone de datos de eficacia hasta 18 meses de tratamiento con ACARIZAX procedentes del estudio MITRA. No se ha establecido la eficacia a largo plazo.