Actos

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en diabetes, combinaciones de antidiabéticos orales, Código ATC: A10BD05. Competact combina dos sustancias activas antihiperglucemiantes con mecanismos de acción complementarios para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2: pioglitazona, perteneciente a la clase de las tiazolidindionas, y metformina hidrocloruro, perteneciente a la clase de las biguanidas. Las tiazolidindionas actúan principalmente reduciendo la resistencia a la insulina y las biguanidas actúan principalmente disminuyendo la producción hepática endógena de glucosa. Combinación de pioglitazona y metformina El comprimido de combinación a dosis fija de pioglitazona 15 mg/metformina 850 mg BID (N=201), pioglitazona 15 mg BID (N=189) y metformina 850 mg BID (N=210) se evaluaron en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con una HbA1c media basal del 9,5% en un estudio aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos. Los medicamentos antidiabéticos previos se suspendieron durante las 12 semanas anteriores a las mediciones basales. Tras 24 semanas de tratamiento, la variable principal de cambio medio en la HbA1c respecto al valor basal fue del -1,83% en el grupo de combinación frente al -0,96% en el grupo de pioglitazona (p<0,0001) y al -0,99% en el grupo de metformina (p<0,0001). El perfil de seguridad observado en este estudio reflejó las reacciones adversas conocidas de los productos individuales y no sugirió ningún nuevo problema de seguridad. Pioglitazona Los efectos de la pioglitazona pueden estar mediados por una reducción de la resistencia a la insulina. La pioglitazona parece actuar mediante la activación de receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas), lo que conduce a un aumento de la sensibilidad a la insulina en hígado, tejido adiposo y células musculares esqueléticas en animales. Se ha demostrado que el tratamiento con pioglitazona reduce la producción hepática de glucosa y aumenta la captación periférica de glucosa en caso de resistencia a la insulina. El control glucémico en ayunas y posprandial mejora en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La mejora del control glucémico se asocia con una reducción de las concentraciones plasmáticas de insulina, tanto en ayunas como posprandiales. Un ensayo clínico de pioglitazona frente a gliclazida en monoterapia se prolongó hasta dos años para evaluar el tiempo hasta el fracaso terapéutico (definido como la aparición de HbA1c ≥ 8,0% tras los primeros seis meses de tratamiento). El análisis de Kaplan-Meier mostró un tiempo más corto hasta el fracaso terapéutico en los pacientes tratados con gliclazida en comparación con pioglitazona. A los dos años, el control glucémico (definido como HbA1c < 8,0%) se mantuvo en el 69% de los pacientes tratados con pioglitazona, frente al 50% de los pacientes con gliclazida. En un estudio de dos años de tratamiento combinado en el que se comparó pioglitazona con gliclazida añadidas a metformina, el control glucémico medido como cambio medio respecto al valor basal en la HbA1c fue similar entre los grupos de tratamiento tras un año. La tasa de deterioro de la HbA1c durante el segundo año fue menor con pioglitazona que con gliclazida. En un ensayo controlado con placebo, los pacientes con control glucémico inadecuado a pesar de un periodo de optimización con insulina de tres meses se aleatorizaron a pioglitazona o placebo durante 12 meses. Los pacientes que recibieron pioglitazona presentaron una reducción media de la HbA1c del 0,45% en comparación con los que continuaron solo con insulina, así como una reducción de la dosis de insulina en el grupo tratado con pioglitazona. El análisis HOMA muestra que la pioglitazona mejora la función de las células beta, además de aumentar la sensibilidad a la insulina. Estudios clínicos de dos años han demostrado el mantenimiento de este efecto. En ensayos clínicos de un año, la pioglitazona produjo de forma sistemática una reducción estadísticamente significativa del cociente albúmina/creatinina respecto al valor basal. El efecto de la pioglitazona (45 mg en monoterapia frente a placebo) se estudió en un pequeño ensayo de 18 semanas en diabéticos tipo 2. La pioglitazona se asoció a un aumento significativo de peso. La grasa visceral disminuyó significativamente, mientras que se observó un aumento de la masa grasa extraabdominal. Cambios similares en la distribución de la grasa corporal con pioglitazona se han acompañado de una mejora de la sensibilidad a la insulina. En la mayoría de los ensayos clínicos, se observaron reducciones de los triglicéridos plasmáticos totales y de los ácidos grasos libres, y aumentos de las concentraciones de colesterol HDL en comparación con placebo, con incrementos pequeños, pero no clínicamente significativos, de las concentraciones de colesterol LDL. En ensayos clínicos de hasta dos años de duración, la pioglitazona redujo los triglicéridos plasmáticos totales y los ácidos grasos libres, y aumentó las concentraciones de colesterol HDL, en comparación con placebo, metformina o gliclazida. La pioglitazona no provocó aumentos estadísticamente significativos de las concentraciones de colesterol LDL en comparación con placebo, mientras que se observaron reducciones con metformina y gliclazida. En un estudio de 20 semanas, además de reducir los triglicéridos en ayunas, la pioglitazona redujo la hipertrigliceridemia posprandial mediante un efecto sobre los triglicéridos tanto absorbidos como sintetizados a nivel hepático. Estos efectos fueron independientes de los efectos de la pioglitazona sobre la glucemia y fueron estadísticamente diferentes a los de la glibenclamida. En el estudio PROactive, un estudio de resultados cardiovasculares, 5.238 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad macrovascular mayor preexistente se aleatorizaron a pioglitazona o placebo añadido al tratamiento antidiabético y cardiovascular existente, durante un máximo de 3,5 años. La población del estudio tenía una edad media de 62 años; la duración media de la diabetes era de 9,5 años. Aproximadamente un tercio de los pacientes recibían insulina en combinación con metformina y/o una sulfonilurea. Para ser elegibles, los pacientes debían presentar uno o más de los siguientes antecedentes: infarto de miocardio, ictus, intervención coronaria percutánea o revascularización coronaria mediante bypass, síndrome coronario agudo, enfermedad coronaria o enfermedad arterial obstructiva periférica. Casi la mitad de los pacientes había sufrido un infarto de miocardio previo y aproximadamente el 20% había sufrido un ictus. Aproximadamente la mitad de la población del estudio cumplía al menos dos de los criterios de antecedentes cardiovasculares. Casi todos los sujetos (95%) recibían medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, IECA, antagonistas de la angiotensina II, antagonistas del calcio, nitratos, diuréticos, ácido acetilsalicílico, estatinas, fibratos). Aunque el estudio fracasó respecto a su variable principal, que era un compuesto de mortalidad por cualquier causa, infarto de miocardio no mortal, ictus, síndrome coronario agudo, amputación mayor de pierna, revascularización coronaria y revascularización de pierna, los resultados sugieren que no existen preocupaciones cardiovasculares a largo plazo respecto al uso de pioglitazona. No obstante, aumentó la incidencia de edema, aumento de peso e insuficiencia cardiaca. No se observó un aumento de la mortalidad por insuficiencia cardiaca. Metformina La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucemiantes, que reduce tanto la glucosa plasmática basal como la posprandial. No estimula la secreción de insulina y, por tanto, no produce hipoglucemia. La metformina puede actuar a través de tres mecanismos: - mediante la reducción de la producción hepática de glucosa por inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis - en el músculo, mediante un aumento moderado de la sensibilidad a la insulina, mejorando la captación y utilización periférica de la glucosa - mediante el retraso de la absorción intestinal de glucosa. La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno actuando sobre la glucógeno sintasa. La metformina aumenta la capacidad de transporte de tipos específicos de transportadores de glucosa de membrana (GLUT-1 y GLUT-4). En el ser humano, con independencia de su acción sobre la glucemia, la metformina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo lipídico. Esto se ha demostrado a dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados, a medio o largo plazo: la metformina reduce las concentraciones de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos. El estudio prospectivo aleatorizado (UKPDS) ha establecido el beneficio a largo plazo del control intensivo de la glucemia en la diabetes mellitus tipo 2. El análisis de los resultados en pacientes con sobrepeso tratados con metformina tras el fracaso de la dieta sola mostró: - una reducción significativa del riesgo absoluto de cualquier complicación relacionada con la diabetes en el grupo de metformina (29,8 episodios/1.000 pacientes-año) frente a la dieta sola (43,3 episodios/1.000 pacientes-año), p=0,0023, y frente a los grupos combinados de monoterapia con sulfonilurea e insulina (40,1 episodios/1.000 pacientes-año), p=0,0034 - una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad relacionada con la diabetes: metformina 7,5 episodios/1.000 pacientes-año, dieta sola 12,7 episodios/1.000 pacientes-año, p=0,017 - una reducción significativa del riesgo absoluto de mortalidad global: metformina 13,5 episodios/1.000 pacientes-año frente a dieta sola 20,6 episodios/1.000 pacientes-año (p=0,011), y frente a los grupos combinados de monoterapia con sulfonilurea e insulina 18,9 episodios/1.000 pacientes-año (p=0,021) - una reducción significativa del riesgo absoluto de infarto de miocardio: metformina 11 episodios/1.000 pacientes-año, dieta sola 18 episodios/1.000 pacientes-año (p=0,01). Población pediátrica La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Competact en todos los grupos de la población pediátrica en la diabetes mellitus tipo 2. Véase la sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico.