Actos

Groupe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, associations d'antidiabétiques oraux, Code ATC : A10BD05. Competact associe deux substances actives antihyperglycémiantes aux mécanismes d'action complémentaires afin d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2 : la pioglitazone, appartenant à la classe des thiazolidinediones, et le chlorhydrate de metformine, appartenant à la classe des biguanides. Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance, tandis que les biguanides agissent principalement en diminuant la production hépatique endogène de glucose. Association pioglitazone/metformine L'association à dose fixe en comprimés de pioglitazone 15 mg/metformine 850 mg deux fois par jour (N=201), de pioglitazone 15 mg deux fois par jour (N=189) et de metformine 850 mg deux fois par jour (N=210) a été évaluée chez des patients atteints de diabète de type 2 présentant une HbA1c moyenne initiale de 9,5 %, dans une étude randomisée en double aveugle, en groupes parallèles. Les antidiabétiques antérieurs avaient été interrompus pendant les 12 semaines précédant les mesures initiales. Après 24 semaines de traitement, le critère principal d'évaluation, à savoir la variation moyenne de l'HbA1c par rapport à l'inclusion, était de –1,83 % dans le groupe association versus –0,96 % dans le groupe pioglitazone (p<0,0001) et –0,99 % dans le groupe metformine (p<0,0001). Le profil de tolérance observé dans cette étude reflétait les effets indésirables connus de chacun des produits pris isolément et n'a fait apparaître aucun nouveau signal de tolérance. Pioglitazone Les effets de la pioglitazone pourraient être médiés par une réduction de l'insulinorésistance. La pioglitazone semble agir via l'activation de récepteurs nucléaires spécifiques (peroxisome proliferator activated receptor gamma), conduisant à une augmentation de la sensibilité à l'insuline des cellules hépatiques, adipeuses et musculaires squelettiques chez l'animal. Il a été démontré que le traitement par pioglitazone réduit la production hépatique de glucose et augmente l'utilisation périphérique du glucose en cas d'insulinorésistance. Le contrôle glycémique à jeun et postprandial est amélioré chez les patients atteints de diabète de type 2. Cette amélioration s'accompagne d'une diminution des concentrations plasmatiques d'insuline à jeun et postprandiales. Un essai clinique comparant la pioglitazone au gliclazide en monothérapie a été prolongé jusqu'à deux ans afin d'évaluer le délai jusqu'à l'échec thérapeutique (défini comme l'apparition d'une HbA1c ≥ 8,0 % après les six premiers mois de traitement). L'analyse de Kaplan-Meier a montré un délai plus court jusqu'à l'échec thérapeutique chez les patients traités par gliclazide par rapport à la pioglitazone. À deux ans, le contrôle glycémique (défini par une HbA1c < 8,0 %) était maintenu chez 69 % des patients traités par pioglitazone, contre 50 % des patients sous gliclazide. Dans une étude de deux ans portant sur l'association comparant la pioglitazone au gliclazide en ajout à la metformine, le contrôle glycémique mesuré par la variation moyenne de l'HbA1c par rapport à l'inclusion était similaire entre les groupes après un an. Le rythme de détérioration de l'HbA1c durant la deuxième année était moindre avec la pioglitazone qu'avec le gliclazide. Dans un essai contrôlé contre placebo, des patients dont le contrôle glycémique restait insuffisant malgré une période de trois mois d'optimisation insulinique ont été randomisés pour recevoir la pioglitazone ou un placebo pendant 12 mois. Les patients recevant la pioglitazone ont présenté une réduction moyenne de l'HbA1c de 0,45 % par rapport à ceux poursuivant l'insuline seule, ainsi qu'une réduction des doses d'insuline dans le groupe pioglitazone. L'analyse HOMA montre que la pioglitazone améliore la fonction des cellules bêta tout en augmentant la sensibilité à l'insuline. Des études cliniques de deux ans ont démontré le maintien de cet effet. Dans des essais cliniques d'un an, la pioglitazone a permis une réduction statistiquement significative et constante du rapport albumine/créatinine par rapport à l'inclusion. L'effet de la pioglitazone (45 mg en monothérapie versus placebo) a été étudié dans un essai de courte durée (18 semaines) chez des diabétiques de type 2. La pioglitazone a été associée à une prise de poids significative. La graisse viscérale a diminué de manière significative, tandis qu'une augmentation de la masse grasse extra-abdominale a été observée. Des modifications similaires de la répartition de la masse grasse sous pioglitazone se sont accompagnées d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline. Dans la plupart des essais cliniques, une diminution des triglycérides plasmatiques totaux et des acides gras libres ainsi qu'une augmentation des taux de HDL-cholestérol ont été observées par rapport au placebo, avec des augmentations faibles, mais non cliniquement significatives, du LDL-cholestérol. Dans des essais cliniques d'une durée allant jusqu'à deux ans, la pioglitazone a réduit les triglycérides plasmatiques totaux et les acides gras libres et a augmenté le HDL-cholestérol par rapport au placebo, à la metformine ou au gliclazide. La pioglitazone n'a pas entraîné d'augmentation statistiquement significative du LDL-cholestérol par rapport au placebo, alors que des réductions ont été observées avec la metformine et le gliclazide. Dans une étude de 20 semaines, en plus de réduire les triglycérides à jeun, la pioglitazone a réduit l'hypertriglycéridémie postprandiale par un effet portant à la fois sur les triglycérides absorbés et sur ceux synthétisés par le foie. Ces effets étaient indépendants des effets de la pioglitazone sur la glycémie et étaient statistiquement significativement différents de ceux du glibenclamide. Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire, 5 238 patients atteints de diabète de type 2 et présentant une maladie macrovasculaire majeure préexistante ont été randomisés pour recevoir la pioglitazone ou un placebo en complément de leur traitement antidiabétique et cardiovasculaire en cours, pendant une durée maximale de 3,5 ans. La population étudiée avait un âge moyen de 62 ans ; la durée moyenne du diabète était de 9,5 ans. Environ un tiers des patients recevaient de l'insuline en association avec de la metformine et/ou un sulfamide hypoglycémiant. Pour être éligibles, les patients devaient présenter au moins l'un des antécédents suivants : infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention coronarienne percutanée ou pontage aortocoronarien, syndrome coronarien aigu, maladie coronarienne ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs. Près de la moitié des patients avaient un antécédent d'infarctus du myocarde et environ 20 % avaient présenté un AVC. Près de la moitié de la population de l'étude présentait au moins deux des critères d'inclusion fondés sur les antécédents cardiovasculaires. Presque tous les sujets (95 %) recevaient des médicaments cardiovasculaires (bêta-bloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, antagonistes de l'angiotensine II, inhibiteurs calciques, dérivés nitrés, diurétiques, acide acétylsalicylique, statines, fibrates). Bien que l'étude n'ait pas atteint son critère principal d'évaluation, qui était un critère composite associant la mortalité toutes causes confondues, l'infarctus du myocarde non fatal, l'AVC, le syndrome coronarien aigu, l'amputation majeure d'un membre inférieur, la revascularisation coronaire et la revascularisation d'un membre inférieur, les résultats suggèrent l'absence de problème cardiovasculaire à long terme lié à l'utilisation de la pioglitazone. Toutefois, l'incidence des œdèmes, de la prise de poids et de l'insuffisance cardiaque a été augmentée. Aucune augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque n'a été observée. Metformine La metformine est un biguanide doté d'un effet antihyperglycémiant, abaissant la glycémie plasmatique tant à jeun qu'en postprandial. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et n'entraîne donc pas d'hypoglycémie. La metformine peut agir selon trois mécanismes : - en réduisant la production hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse ; - au niveau musculaire, en augmentant modérément la sensibilité à l'insuline, améliorant ainsi la captation et l'utilisation périphériques du glucose ; - en retardant l'absorption intestinale du glucose. La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthase. Elle augmente la capacité de transport de certains types spécifiques de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4). Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine exerce des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées de moyenne ou de longue durée : la metformine réduit le cholestérol total, le LDLc et les taux de triglycérides. L'étude prospective randomisée (UKPDS) a établi le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif dans le diabète de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par metformine après échec du régime seul a montré : - une réduction significative du risque absolu de toute complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements/1 000 patients-années) par rapport au régime seul (43,3 événements/1 000 patients-années), p=0,0023, et par rapport aux groupes monothérapie sulfamide hypoglycémiant et insuline regroupés (40,1 événements/1 000 patients-années), p=0,0034 ; - une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements/1 000 patients-années, régime seul 12,7 événements/1 000 patients-années, p=0,017 ; - une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements/1 000 patients-années versus régime seul 20,6 événements/1 000 patients-années (p=0,011) et versus les groupes monothérapie sulfamide hypoglycémiant et insuline regroupés 18,9 événements/1 000 patients-années (p=0,021) ; - une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine 11 événements/1 000 patients-années, régime seul 18 événements/1 000 patients-années (p=0,01). Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Competact dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le diabète de type 2. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique.