Actos

Фармакотерапевтична група: Засоби, що застосовуються при цукровому діабеті, комбінації пероральних цукрознижувальних засобів , Код АТС: A10BD05. Competact поєднує дві антигіперглікемічні діючі речовини з комплементарними механізмами дії для покращення глікемічного контролю у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу: піоглітазон — представник класу тіазолідиндіонів та метформіну гідрохлорид — представник класу бігуанідів. Тіазолідиндіони діють переважно шляхом зниження інсулінорезистентності, а бігуаніди — переважно шляхом зменшення ендогенної продукції глюкози печінкою. Комбінація піоглітазону та метформіну Фіксована комбінація піоглітазону 15 mg/метформіну 850 mg двічі на добу (N=201), піоглітазону 15 mg двічі на добу (N=189) та метформіну 850 mg двічі на добу (N=210) була оцінена у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із середнім вихідним рівнем HbA 1c 9,5% у рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з паралельними групами. Попередні протидіабетичні лікарські засоби були відмінені за 12 тижнів до вихідних вимірювань. Через 24 тижні лікування первинна кінцева точка середньої зміни від вихідного рівня HbA 1c становила -1,83% у групі комбінації порівняно з -0,96% у групі піоглітазону (p< 0,0001) та -0,99% у групі метформіну (p< 0,0001). Профіль безпеки, виявлений у цьому дослідженні, відображав відомі побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні окремих препаратів, і не вказував на нові проблеми безпеки. Піоглітазон Ефекти піоглітазону можуть бути опосередковані зниженням інсулінорезистентності. Піоглітазон діє шляхом активації специфічних ядерних рецепторів (рецептор, що активується проліфератором пероксисом, гамма-тип), що призводить до підвищення чутливості до інсуліну клітин печінки, жирової тканини та скелетних м'язів у тварин. Було показано, що лікування піоглітазоном зменшує продукцію глюкози печінкою та підвищує периферичну утилізацію глюкози при інсулінорезистентності. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу покращується глікемічний контроль натще та після прийому їжі. Покращення глікемічного контролю пов'язане зі зниженням концентрацій інсуліну в плазмі крові як натще, так і після прийому їжі. Клінічне дослідження піоглітазону vs гліклазиду як монотерапії було продовжено до двох років для оцінки часу до невдачі лікування (визначеної як виникнення HbA 1c ≥ 8,0% після перших шести місяців терапії). Аналіз за методом Каплана-Мейєра показав коротший час до невдачі лікування у пацієнтів, які отримували гліклазид, порівняно з піоглітазоном. Через два роки глікемічний контроль (визначений як HbA 1c < 8,0%) зберігався у 69% пацієнтів, які отримували піоглітазон, порівняно з 50% пацієнтів, які отримували гліклазид. У дворічному дослідженні комбінованої терапії, що порівнювало піоглітазон із гліклазидом при додаванні до метформіну, глікемічний контроль, виміряний як середня зміна від вихідного рівня HbA 1c , був подібним між групами лікування після одного року. Швидкість погіршення HbA 1c протягом другого року була нижчою при застосуванні піоглітазону, ніж при застосуванні гліклазиду. У плацебо-контрольованому дослідженні пацієнти з недостатнім глікемічним контролем, незважаючи на тримісячний період оптимізації дози інсуліну, були рандомізовані для отримання піоглітазону або плацебо протягом 12 місяців. Пацієнти, які отримували піоглітазон, мали середнє зниження HbA 1c на 0,45% порівняно з тими, хто продовжував лікування лише інсуліном, та зниження дози інсуліну у групі піоглітазону. Аналіз HOMA показує, що піоглітазон покращує функцію бета-клітин, а також підвищує чутливість до інсуліну. Дворічні клінічні дослідження продемонстрували збереження цього ефекту. У однорічних клінічних дослідженнях піоглітазон постійно показував статистично значуще зниження співвідношення альбумін/креатинін порівняно з вихідним рівнем. Ефект піоглітазону (монотерапія 45 mg vs плацебо) вивчався у невеликому 18-тижневому дослідженні у хворих на цукровий діабет 2 типу. Піоглітазон був пов'язаний зі значним збільшенням маси тіла. Кількість вісцерального жиру значно зменшилася, тоді як спостерігалося збільшення екстраабдомінальної жирової маси. Подібні зміни розподілу жиру в організмі при застосуванні піоглітазону супроводжувалися покращенням чутливості до інсуліну. У більшості клінічних досліджень спостерігалося зниження загальних тригліцеридів плазми та вільних жирних кислот, а також підвищення рівня холестерину ЛПВЩ порівняно з плацебо, з незначним, але клінічно незначущим підвищенням рівня холестерину ЛПНЩ. У клінічних дослідженнях тривалістю до двох років піоглітазон знижував рівень загальних тригліцеридів плазми та вільних жирних кислот і підвищував рівень холестерину ЛПВЩ порівняно з плацебо, метформіном або гліклазидом. Піоглітазон не спричиняв статистично значущого підвищення рівня холестерину ЛПНЩ порівняно з плацебо, тоді як зниження спостерігалося при застосуванні метформіну та гліклазиду. У 20-тижневому дослідженні, крім зниження тригліцеридів натще, піоглітазон зменшував постпрандіальну гіпертригліцеридемію завдяки впливу як на абсорбовані, так і на синтезовані печінкою тригліцериди. Ці ефекти не залежали від впливу піоглітазону на глікемію та статистично значуще відрізнялися від глібенкламіду. У дослідженні PROactive, дослідженні серцево-судинних наслідків, 5 238 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу та наявним макросудинним захворюванням були рандомізовані для отримання піоглітазону або плацебо на додаток до існуючої протидіабетичної та серцево-судинної терапії протягом до 3,5 років. Середній вік досліджуваної популяції становив 62 роки; середня тривалість діабету — 9,5 років. Приблизно третина пацієнтів отримувала інсулін у комбінації з метформіном та/або похідними сульфонілсечовини. Для включення пацієнти повинні були мати одне або більше з наступного: інфаркт міокарда, інсульт, черезшкірне коронарне втручання або аортокоронарне шунтування, гострий коронарний синдром, ішемічну хворобу серця або облітеруюче захворювання периферичних артерій. Майже половина пацієнтів перенесла інфаркт міокарда, і приблизно 20% перенесли інсульт. Приблизно половина досліджуваної популяції мала щонайменше два критерії включення з анамнезу серцево-судинних захворювань. Майже всі суб'єкти (95%) отримували серцево-судинні лікарські засоби (бета-блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, діуретики, ацетилсаліцилову кислоту, статини, фібрати). Хоча дослідження не досягло своєї первинної кінцевої точки, яка являла собою комбіновану точку загальної смертності, нефатального інфаркту міокарда, інсульту, гострого коронарного синдрому, великої ампутації ноги, коронарної реваскуляризації та реваскуляризації нижніх кінцівок, результати свідчать про відсутність довгострокових серцево-судинних ризиків, пов'язаних із застосуванням піоглітазону. Проте частота набряків, збільшення маси тіла та серцевої недостатності зросла. Збільшення смертності від серцевої недостатності не спостерігалося. Метформін Метформін — це бігуанід з антигіперглікемічним ефектом, який знижує як базальний, так і постпрандіальний рівень глюкози в плазмі крові. Він не стимулює секрецію інсуліну, а отже, не спричиняє гіпоглікемії. Метформін може діяти через три механізми: - шляхом зниження продукції глюкози печінкою за рахунок пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу - у м'язах — шляхом помірного підвищення чутливості до інсуліну, покращення периферичного захоплення та утилізації глюкози - шляхом затримки всмоктування глюкози в кишечнику. Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену шляхом впливу на глікогенсинтазу. Метформін підвищує транспортну здатність специфічних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 та GLUT-4). У людини, незалежно від впливу на глікемію, метформін має сприятливий вплив на ліпідний обмін. Це було показано при терапевтичних дозах у контрольованих середньо- та довгострокових клінічних дослідженнях: метформін знижує рівні загального холестерину, ЛПНЩ та тригліцеридів. Проспективне рандомізоване дослідження (UKPDS) встановило довгострокову користь інтенсивного контролю глюкози крові при цукровому діабеті 2 типу. Аналіз результатів для пацієнтів з надмірною масою тіла, які отримували метформін після невдачі лише дієтотерапії, показав: - значне зниження абсолютного ризику будь-якого ускладнення, пов'язаного з діабетом, у групі метформіну (29,8 подій/1 000 пацієнто-років) порівняно лише з дієтою (43,3 подій/1 000 пацієнто-років), p=0,0023, та порівняно з об'єднаними групами монотерапії похідними сульфонілсечовини та інсуліном (40,1 подій/1 000 пацієнто-років), p=0,0034 - значне зниження абсолютного ризику будь-якої смертності, пов'язаної з діабетом: метформін 7,5 подій/1 000 пацієнто-років, лише дієта 12,7 подій/1 000 пацієнто-років, p=0,017 - значне зниження абсолютного ризику загальної смертності: метформін 13,5 подій/1 000 пацієнто-років порівняно лише з дієтою 20,6 подій/1 000 пацієнто-років, (p=0,011), та порівняно з об'єднаними групами монотерапії похідними сульфонілсечовини та інсуліном 18,9 подій/1 000 пацієнто-років (p=0,021) - значне зниження абсолютного ризику інфаркту міокарда: метформін 11 подій/1 000 пацієнто-років, лише дієта 18 подій/1 000 пацієнто-років, (p=0,01). Педіатрична популяція Європейське агентство з лікарських засобів звільнило від зобов'язання подавати результати досліджень з Competact у всіх підгрупах педіатричної популяції при цукровому діабеті 2 типу. Інформацію щодо педіатричного застосування див. у розділі 4.2.