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ADVERTENCIAS Véanse las ADVERTENCIAS EN RECUADRO. Con el uso de Estradiol Crema Vaginal, 0,01 % puede producirse absorción sistémica. Deben tenerse en cuenta las advertencias, precauciones y reacciones adversas asociadas al tratamiento estrogénico por vía oral. 1. Trastornos cardiovasculares Se ha notificado un aumento del riesgo de ictus y de TVP con el tratamiento con estrógenos en monoterapia. Se ha notificado un aumento del riesgo de EP, TVP, ictus e IM con el tratamiento con estrógenos más progestágeno. Si alguno de estos episodios se produjera o se sospechara, el tratamiento con estrógenos, con o sin progestágeno, debe suspenderse inmediatamente. Los factores de riesgo de enfermedad vascular arterial (p. ej., hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, hipercolesterolemia y obesidad) y/o de tromboembolismo venoso (TEV) (p. ej., antecedentes personales o familiares de TEV, obesidad y lupus eritematoso sistémico) deben tratarse de forma apropiada. a. Ictus En el subestudio del WHI de estrógenos en monoterapia, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ictus en mujeres de 50 a 79 años que recibieron CE diario (0,625 mg) en monoterapia frente a las del mismo grupo de edad que recibieron placebo (45 frente a 33 por 10.000 mujeres-año). El incremento de riesgo se observó en el primer año y persistió [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. Si se produjera o se sospechara un ictus, el tratamiento estrogénico en monoterapia debe suspenderse inmediatamente. Los análisis de subgrupos en mujeres de 50 a 59 años no sugieren mayor riesgo de ictus en las que recibieron CE (0,625 mg) en monoterapia frente a placebo (18 frente a 21 por 10.000 mujeres-año)3. En el subestudio del WHI de estrógenos más progestágeno, se notificó un aumento estadísticamente significativo del riesgo de ictus en mujeres de 50 a 79 años que recibieron CE diario (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) frente a placebo (33 frente a 25 por 10.000 mujeres-año) [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. El incremento se manifestó tras el primer año y persistió3. Si se produjera o sospechara un ictus, el tratamiento con estrógeno más progestágeno debe suspenderse inmediatamente. b. Cardiopatía coronaria En el subestudio del WHI de estrógenos en monoterapia, no se notificó efecto global alguno sobre los episodios de cardiopatía coronaria (CC) (definidos como IM no mortal, IM silente y muerte por CC) en las mujeres que recibieron estrógenos en monoterapia frente a placebo4 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. Los análisis de subgrupos en mujeres de 50 a 59 años sugieren una reducción estadísticamente no significativa de episodios de CC (CE [0,625 mg] en monoterapia frente a placebo) en mujeres con menos de 10 años desde la menopausia (8 frente a 16 por 10.000 mujeres-año)3. En el subestudio del WHI de estrógenos más progestágeno se notificó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de episodios de CC en mujeres que recibieron CE diario (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) frente a placebo (41 frente a 34 por 10.000 mujeres-año)3. Se demostró un incremento del riesgo relativo en el año 1 y una tendencia decreciente en los años 2 a 5 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. En mujeres posmenopáusicas con cardiopatía documentada (n=2.763), edad media 66,7 años, en un ensayo clínico controlado de prevención secundaria de enfermedad cardiovascular (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS), el tratamiento con CE diario (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) no demostró beneficio cardiovascular. Durante un seguimiento medio de 4,1 años, dicho tratamiento no redujo la tasa global de episodios de CC en mujeres posmenopáusicas con cardiopatía coronaria establecida. Hubo más episodios de CC en el grupo CE más MPA que en el grupo placebo en el año 1, pero no en los años posteriores. Dos mil trescientas veintiuna (2.321) mujeres del ensayo HERS original aceptaron participar en una extensión abierta, HERS II. El seguimiento medio en HERS II fue de 2,7 años adicionales, totalizando 6,8 años. Las tasas de episodios de CC fueron comparables entre los grupos CE más MPA y placebo en HERS, HERS II y en conjunto. c. Tromboembolismo venoso En el subestudio del WHI de estrógenos en monoterapia, el riesgo de TEV (TVP y EP) se incrementó en mujeres que recibieron CE diario (0,625 mg) en monoterapia frente a placebo (30 frente a 22 por 10.000 mujeres-año), si bien solo el aumento de TVP alcanzó significación estadística (23 frente a 15 por 10.000 mujeres-año). El incremento del riesgo de TEV se manifestó durante los primeros 2 años5 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. Si se produjera o se sospechara un TEV, el tratamiento estrogénico en monoterapia debe suspenderse inmediatamente. En el subestudio del WHI de estrógenos más progestágeno, se notificó una tasa de TEV estadísticamente significativa, 2 veces superior, en mujeres que recibieron CE diario (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) frente a placebo (35 frente a 17 por 10.000 mujeres-año). También se demostraron aumentos estadísticamente significativos del riesgo de TVP (26 frente a 13 por 10.000 mujeres-año) y EP (18 frente a 8 por 10.000 mujeres-año). El incremento se observó durante el primer año y persistió6 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. Si se produjera o sospechara un TEV, el tratamiento con estrógeno más progestágeno debe suspenderse inmediatamente. Si fuera factible, los estrógenos deben suspenderse al menos 4 a 6 semanas antes de cirugías asociadas a un aumento del riesgo de tromboembolismo, o durante periodos de inmovilización prolongada. 2. Neoplasias malignas a. Cáncer de endometrio Se ha notificado un aumento del riesgo de cáncer de endometrio con el uso de tratamiento estrogénico sin oposición en mujeres con útero. El riesgo notificado entre usuarias de estrógenos sin oposición es de 2 a 12 veces superior al de no usuarias y parece depender de la duración del tratamiento y de la dosis de estrógeno. La mayoría de los estudios no muestran un aumento significativo del riesgo asociado al uso de estrógenos durante menos de un año. El mayor riesgo parece asociarse al uso prolongado, con aumentos de 15 a 24 veces para periodos de cinco a diez años o más, y este riesgo persiste durante al menos 8 a 15 años tras suspender el tratamiento estrogénico. Es importante la vigilancia clínica de todas las mujeres en tratamiento con estrógenos en monoterapia o con estrógenos más progestágeno. Deben adoptarse medidas diagnósticas adecuadas, incluido el muestreo endometrial dirigido o aleatorizado cuando esté indicado, para descartar malignidad en mujeres posmenopáusicas con hemorragia genital anormal persistente o recurrente no diagnosticada. No hay evidencia de que el uso de estrógenos naturales suponga un perfil de riesgo endometrial distinto del de los estrógenos sintéticos a dosis equivalentes. Se ha demostrado que añadir un progestágeno al tratamiento estrogénico reduce el riesgo de hiperplasia endometrial, posible precursora del cáncer de endometrio. b. Cáncer de mama El ensayo clínico aleatorizado más relevante sobre cáncer de mama en usuarias de estrógenos en monoterapia es el subestudio del WHI con CE diario (0,625 mg) en monoterapia. Tras un seguimiento medio de 7,1 años, dicho tratamiento no se asoció a un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo (riesgo relativo [RR] 0,80)7 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. El ensayo más relevante sobre cáncer de mama en usuarias de estrógenos más progestágeno es el subestudio del WHI con CE diario (0,625 mg) más MPA (2,5 mg). Tras un seguimiento medio de 5,6 años, este subestudio notificó un aumento del riesgo de cáncer de mama invasivo en las mujeres tratadas. En este subestudio, el 26 % de las mujeres había usado previamente estrógenos en monoterapia o estrógenos más progestágeno. El RR de cáncer de mama invasivo fue de 1,24 y el riesgo absoluto de 41 frente a 33 casos por 10.000 mujeres-año, para CE más MPA frente a placebo. Entre las mujeres con uso previo de hormonoterapia, el RR fue de 1,86 y el riesgo absoluto de 46 frente a 25 casos por 10.000 mujeres-año. Entre las que no habían usado hormonoterapia previamente, el RR fue de 1,09 y el riesgo absoluto de 40 frente a 36 casos por 10.000 mujeres-año, para CE más MPA frente a placebo. En el mismo subestudio, los cánceres de mama invasivos fueron de mayor tamaño, con mayor probabilidad de afectación ganglionar y se diagnosticaron en un estadio más avanzado en el grupo CE (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) frente a placebo. La enfermedad metastásica fue infrecuente, sin diferencia aparente entre los grupos. Otros factores pronósticos como subtipo histológico, grado y estado de receptores hormonales no difirieron entre los grupos8 [véase ESTUDIOS CLÍNICOS]. De forma concordante con el ensayo del WHI, los estudios observacionales también han notificado un aumento del riesgo de cáncer de mama con el tratamiento con estrógenos más progestágeno, y un incremento menor con estrógenos en monoterapia, tras varios años de uso. Un gran metanálisis de estudios prospectivos de cohortes notificó incrementos de riesgo dependientes de la duración del uso, que podrían durar hasta más de 10 años tras suspender ambos tipos de tratamiento. La extensión de los ensayos del WHI también demostró un aumento del riesgo de cáncer de mama asociado al tratamiento con estrógenos más progestágeno. Los estudios observacionales también sugieren que el riesgo de cáncer de mama fue mayor, y se hizo evidente antes, con estrógenos más progestágeno que con estrógenos en monoterapia. No obstante, estos estudios no han hallado en general variación significativa del riesgo entre distintas combinaciones, dosis o vías de administración de estrógeno más progestágeno. Se ha notificado que el uso de estrógenos en monoterapia o estrógenos más progestágeno aumenta la frecuencia de mamografías anormales que requieren evaluación adicional. Todas las mujeres deben someterse a exploraciones mamarias anuales por un profesional sanitario y realizar autoexploraciones mamarias mensuales. Además, las mamografías deben programarse según edad, factores de riesgo y resultados mamográficos previos. c. Cáncer de ovario El subestudio del WHI de estrógenos más progestágeno notificó un aumento estadísticamente no significativo del riesgo de cáncer de ovario. Tras un seguimiento medio de 5,6 años, el RR de cáncer de ovario para CE más MPA frente a placebo fue de 1,58 (IC 95 %, 0,77-3,24). El riesgo absoluto para CE más MPA fue de 4 frente a 3 casos por 10.000 mujeres-año9. Un metanálisis de 17 estudios epidemiológicos prospectivos y 35 retrospectivos halló que las mujeres que usaron hormonoterapia para síntomas menopáusicos presentaban un mayor riesgo de cáncer de ovario. El análisis primario, mediante comparaciones de casos y controles, incluyó 12.110 casos de cáncer de los 17 estudios prospectivos. El RR asociado al uso actual de hormonoterapia fue de 1,41 (IC 95 % 1,32 a 1,50); no hubo diferencia en las estimaciones por duración de la exposición (menos de 5 años [mediana de 3 años] frente a más de 5 años [mediana de 10 años] de uso antes del diagnóstico de cáncer). El RR asociado al uso actual y reciente combinado (suspensión en los 5 años previos al diagnóstico) fue de 1,37 (IC 95 % 1,27-1,48), y el aumento del riesgo fue significativo tanto para estrógenos en monoterapia como para preparados de estrógenos más progestágeno. Se desconoce, sin embargo, la duración exacta de la hormonoterapia asociada a un mayor riesgo de cáncer de ovario. 3. Demencia probable En el subestudio auxiliar WHIMS de estrógenos en monoterapia del WHI, una población de 2.947 mujeres histerectomizadas de 65 a 79 años fue aleatorizada a CE diario (0,625 mg) en monoterapia o placebo. Tras un seguimiento medio de 5,2 años, 28 mujeres del grupo de estrógenos en monoterapia y 19 del grupo placebo fueron diagnosticadas de demencia probable. El RR de demencia probable para CE en monoterapia frente a placebo fue de 1,49 (IC 95 %, 0,83-2,66). El riesgo absoluto fue de 37 frente a 25 casos por 10.000 mujeres-año10 [véanse ESTUDIOS CLÍNICOS y PRECAUCIONES, Uso geriátrico]. En el subestudio auxiliar WHIMS de estrógenos más progestágeno, una población de 4.532 mujeres posmenopáusicas de 65 a 79 años fue aleatorizada a CE diario (0,625 mg) más MPA (2,5 mg) o placebo. Tras un seguimiento medio de 4 años, 40 mujeres del grupo CE más MPA y 21 del grupo placebo fueron diagnosticadas de demencia probable. El RR de demencia probable para CE más MPA frente a placebo fue de 2,05 (IC 95 %, 1,21-3,48). El riesgo absoluto fue de 45 frente a 22 casos por 10.000 mujeres-año10 [véanse ESTUDIOS CLÍNICOS y PRECAUCIONES, Uso geriátrico]. Cuando los datos de las dos poblaciones de los estudios auxiliares WHIMS se agruparon según lo planificado en el protocolo, el RR global notificado para demencia probable fue de 1,76 (IC 95 %, 1,19-2,60). Dado que ambos estudios auxiliares se realizaron en mujeres de 65 a 79 años, se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres posmenopáusicas más jóvenes10 [véase PRECAUCIONES, Uso geriátrico]. 4. Enfermedad de la vesícula biliar Se ha notificado un aumento de 2 a 4 veces del riesgo de enfermedad de la vesícula biliar que requiere cirugía en mujeres posmenopáusicas tratadas con estrógenos. 5. Hipercalcemia La administración de estrógenos puede conducir a hipercalcemia grave en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. Si aparece hipercalcemia, debe suspenderse el medicamento y adoptarse medidas adecuadas para reducir la calcemia. 6. Alteraciones visuales Se ha notificado trombosis vascular retiniana en pacientes tratados con estrógenos. Suspenda la medicación pendiente de exploración si se produce una pérdida súbita parcial o total de la visión, o aparición súbita de proptosis, diplopía o migraña. Si la exploración revela papiledema o lesiones vasculares retinianas, los estrógenos deben suspenderse de forma permanente. 7. Reacción anafiláctica y angioedema Se han notificado casos de anafilaxia, que se manifiestan en minutos a horas tras tomar estrógenos por vía oral y requieren atención médica urgente, en el contexto poscomercialización. Se ha descrito afectación cutánea (urticaria, prurito, edema de labios-lengua-cara) y de la vía respiratoria (compromiso respiratorio) o gastrointestinal (dolor abdominal, vómitos). Se han notificado casos poscomercialización de angioedema con afectación de lengua, laringe, cara, manos y pies que requirieron intervención médica en pacientes que tomaban estrógenos por vía oral. Si el angioedema afecta a la lengua, glotis o laringe, puede producirse obstrucción de la vía aérea. Las pacientes que desarrollen una reacción anafiláctica con o sin angioedema tras el tratamiento con estrógenos orales no deben volver a recibirlos. 8. Angioedema hereditario Los estrógenos exógenos pueden exacerbar los síntomas de angioedema en mujeres con angioedema hereditario.